Università degli Studi di Pisa Dipartimento di Psichiatria, Neurobiologia, Farmacologia e Biotecnologie Ruolo del Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) nella Depressione Maggiore Dr. Armando Piccinni Dr. Antonello Veltri

“I punti oscuri nella descrizione della mente scompariranno se ci porremo nella condizione di sostituire il linguaggio della psicologia con quello della fisiologia o della chimica.” (Freud, 1895)

DEPRESSIONE MAGGIORE Prevalenza lifetime : Depressione Unipolare 4,6-17% (♀ : ♂ = 2:1) Disturbo Bipolare 0,5% (tipo I) (♀ : ♂ = 1:1) 1,1-5,3% (tipo II) (♀ : ♂ = 2:1)

IPOTESI MONOAMINERGICA IPOTESI NEUROTROFICA IPOTESI MONOAMINERGICA (a): Normalità; (b): Depressione (Castrèn, 2005) (a): Normalità; (b): Depressione; (c): Trattamento antidepressivo (Castrèn, 2004)

Brain Derived Neurotrophic Factor – BDNF (1) Polipeptide costituito da 2 catene di 119 aminoacidi con massa molecolare totale di 29684 Da; gene mappato in 13p Appartiene alla famiglia delle neurotrofine (NTs), insieme a NGF (Nerve Growth Factor), NT-3, NT-4/5 Dosabile nel circolo ematico: i livelli sierici sono circa 10 volte superiori a quelli plasmatici. Tale dato sembra legato al rilascio del BDNF dai depositi piastrinici durante il processo di attivazione Le piastrine internalizzano il BDNF dal plasma con meccanismo non noto (Fujimura e coll., 2002). Sorgenti putative sono: endotelio, cellule muscolari lisce, macrofagi e linfociti attivati Si ritiene che la quota plasmatica di BDNF rifletta in parte la secrezione centrale. Uno studio di Karege e coll. (2002) ha evidenziato una correlazione tra le variazioni centrali e periferiche di BDNF durante la crescita dei roditori

Brain Derived Neurotrophic Factor – BDNF (2) Produzione attività-dipendente (controllo dell’espressione genica ad opera del fattore di trascrizione CREB-cAMP Response Element Binding protein) Attraverso il legame al recettore TrkB attiva una cascata trasduzionale che attraverso CREB induce l’espressione di geni anti-apoptotici (Bcl-2)

Conferme sperimentali dell’ipotesi neurotrofica Studi su animali di laboratorio: infusione intracerebrale di BDNF in modelli comportamentali animali di depressione (Siuciack e coll., 1997; Shirayama e coll., 2002; Hoshaw e coll, 2005) somministrazione di molecole antidepressive, elettroconvulsione (Tardito e coll., 2006; Nibuya e coll., 1995) Studi sull’uomo: studi post-mortem (Chen e coll., 2001; Dwivedi e coll., 2003; Karege e coll., 2005) studi su pazienti depressi: livelli sierici (Karege e coll., 2002) e plasmatici (Karege e coll., 2005; Lee e coll., 2006) di BDNF effetto di antidepressivi e di TEC sui livelli periferici di BDNF in pazienti depressi (Shimizu e coll., 2003; Aydemir e coll., 2004; Piccinni e coll., 2008, 2009; Bocchio-Chiavetto e coll., 2006; Marano e coll., 2007; Okamoto e coll., 2008)

Pazienti Controlli

PROSPETTIVE Il valore plasmatico del BDNF può essere considerato un biomarker potenzialmente utile nello studio eziopatogenetico e nella valutazione clinica della patologia depressiva Le conferme sperimentali dell’ipotesi neurotrofica dei disturbi dell’umore, di cui il nostro studio è un esempio, aprono strade per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche al fine di ottenere remissioni complete e prevenire le ricadute I pazienti refrattari ai trattamenti convenzionali (10% di tutti i pazienti depressi) potrebbero trarre notevoli benefici da nuovi farmaci con targets intracellulari, capaci di superare eventuali anomalie della cascata trasduzionale che dalle monoamine porta alla sintesi di neurotrofine