Il punto su: LE BENZODIAZEPINE Carlo Faravelli

Interazioni farmacologiche Effetti non voluti Storia Meccanismo di azione Farmacocinetica Indicazioni Interazioni farmacologiche Effetti non voluti Abuso, dipendenza, astinenza Nutt DJ, Ballenger JC: Anxiety disorders, Blackwell Science, Oxford, 11-22, 2003

Sedativi degli anni 50: barbiturici, cloralio idrato, meprobamato. Più sedativi che tranquillanti, pericolosi in overdose (primo mezzo di suicidio farmacologico) Ricerca di composti più sicuri. Leo Sternbach

1954 Sternbach sintetizza circa 40 benzodiazepine Tutte inefficaci Nel 1957 fu deciso di fare ordine nel laboratorio e di gettare i flaconi inutili Lowell Randall Randall, che aveva appena messo a punto un nuovo modello di valutazione dell’ansiolisi nel ratto volle testare quelle sostanze.

Benzodiazepine Effetti Ansiolitico Ipnoinducente Antiepilettico Miorilassante dD Devi imparare a affrontare i tuoi problemi come gli adulti Vuoi dire che posso prendere tranquillanti ?

Effetti avversi e tossicità sostanzialmente basse

GRANDE SUCCESSO

Commercializzazioni diverse Meccanismo di azione ? BDZ per ansia BDZ per l’insonnia (Mogadon, Felison, Flunox, Roipnol, Halcion) BDZ per ansia con depressione (Lexotan) BDZ per panico (Xanax) BDZ per epilessia (Rivotril) Commercializzazioni diverse

DIFFERENZE TRA BDZ

GABA GABA + BDZ

Le BDZ si differenziano per potenza, ma non per tipo di azione

Benzodiazepine endogene ?

LIGANDI DEL RECETTORE GABA A

I NEUROSTEROIDI Derivati dal colesterolo, che viene convertito in pregnenolone e poi in tutti gli altri steroidi endogeni, prodotti nel cervello dopo la sintesi locale o mediante conversione di steroidi surrenali o gonadici perifericamente derivati ​. Attraverso legame con recettori citoplasmatici e nucleari regolano le trascrizione di specifici geni  influiscono sulla neuroplasticità Attraverso legame con recettori di membrana influiscono sull’azione modulatoria della sinapsi. Nelle donne i livelli di AP e TH-DOC cerebrali seguono le variazioni del Progesterone (pre-mestruo, gravidanza, post-partum, menopausa) Gli steroidi 3α-idrossi-derivati del pregnano con anello A ridotto allopregnanolone (AP)e tetraidrodeossicorticosterone (TH-DOC) sono tra i più potenti, selettivi ed efficaci modulatori allosterici GABAA

FARMACOCINETICA

ASSORBIMENTO BDZ altamente lipofile: passano rapidamente la barriera emato-encefalica (efficaci in pochi minuti dopo somministrazione IV) Ben assorbite per os, ma…. assorbimento variabile (pasti, migliore con gocce) primo passaggio epatico rilevante via sublinguale più rapida e costante La somministrazione I.M. da luogo ad assorbimento molto variabile, con eccezione del lorapezam, e non produce vantaggi rispetto alla soministarzione p.o. Legame con le proteine plasmatiche molto alto (70% alprazolam – 95% diazepam)  sensibili ad essere spiazzate

FARMACOCINETICA

VALIUM MADAR NORMISON SERPAX LIBRIUM PRAZENE EN TAVOR

INDICAZIONI DELLE BDZ 2015

Stato di male epilettico INDICAZIONI ED USO Stato di male epilettico Delirium tremens Indicazioni particolari Coma farmacologico, preanestesia

INDICAZIONI (dalle schede tecniche) Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con sindrome ansiosa Trattamento a breve termine dell’insonnia (nitrazepan, flurazepam, flunitrazepam, triazolam) Attacchi di panico con o senza agorafobia (alprazolam) ?. Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e sottopone il soggetto a grave disagio

Le BDZ sono farmaci da usare SPORADICAMENTE, AL BISOGNO Le BDZ riducono rapidamente e con ragionevole sicurezza l’ansia in qualsiasi contesto; Le BDZ NON modificano il decorso delle malattie, a differenza degli antidepressivi I disturbi d’ansia sono CRONICI e il trattamento farmacologico prevede antidepressivi Le BDZ sono farmaci da usare SPORADICAMENTE, AL BISOGNO Le BDZ devono essere inserite in un PROGETTO TERAPEUTICO

INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI Le BDZ normalmente accompagnano altri trattamenti INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI SSRI: TCA: Antipsicotici : Clozapina: potenzialmente pericoloso Acido valproico: spiazza legame plasmatico Levodopa: può essere antagonizzata da bdz Antiacidi: ritardano l’assorbimento Procinetici: aumentano la sedazione Cimetidina, Omeprazolo )  peggiorano il metabolismo ossidativo delle BDZ Alcuni antibiotici e antifungini (eritromicina, ketoconazolo, itraconazolo)  peggiorano il metabolismo ossidativo delle BDZ b-bloccanti: aumento dell’effetto sedativo Digossina: le BDZ ne possono aumentare la concentrazione Ca-antagonisti (Diltiazem, verapamil): aumentano livelli delle BDZ Fumo di sigaretta: riduce l’effetto delle BDZ Nessun problema con BDZ che vengono direttamente coniugate (tavor) problemi molto ridotti ALCOOL: serio potenziamento reciproco in acuto; cross-tolerance in cronico

EFFETTI COLLATERALI La sig.a Thompson dice che quel medicinale non ha alcun effetto avverso, per cui non le può certamente fare bene

Effetti collaterali: sedazione del SNC (testa leggera, difficoltà di concentrazione, atassia, disartria, difficoltà di equilibrio, vertigini, amnesia retrograda, visione confusa, …) Dose dipendente e variabile da individuo a individuo Riduzione della performance psicomotoria

Benzodiazepine e guida Le BDZ sono associate a maggior rischio di incidenti Nei volontari sani le BDZ riducono la capacità di guidare Gli ansiosi hanno più incidenti Con piccole dosi di BDZ gli ansiosi migliorano la capacità di guidare

DIPENDENZA, ABUSO, ASTINENZA Nella popolazione che non abusa di sostanze l’abuso di BDZ è molto raro. La maggior parte dei pazienti prende le BDZ alle dose prescritte Probabilità di dipendenza < 1% Recurrence Torna l’ansia precedente Ritorno di ansia al cessare della terapia: Rebound I sintomi tornano in misura più accentuatal Withdrawal Insonnia, agitazione, sudorazione, tachicardia, tremore, irrequietezza, nausea, ipersensibilità agli stimoli; Raramente: epilessia, sitomi psicotici

CONCLUSIONI Dopo l’entusiasmo e lo straordinario successo delle BDZ, il loro ruolo si è ridotto considerevolmente; Restano presidi utili e sicuri; Abitudine, assuefazione, dipendenza sono fenomeni presenti, forse eccessivamente demonizzati; Lo studio del meccanismi d’azione delle BDZ ha portato considerevole progresso nelle neuroscienze.