LA FOTOPROTEZIONE In alcune Patologie e nella prevenzione Oncodermatologica Pietro Santoianni

protezione ULTRA 50+ per UVB e anche per UVA sempre necessaria?

Le alterazioni indotte dalla irradiazione solare sono complesse : riguardano non solo la proliferazione degli epidermociti ma anche numerosi altri aspetti funzionali di epidermide e derma

UV assorbita da NADH-NADPH, riboflavine citocromi DNA NADH-NADPH, riboflavine citocromi triptofano e altri aminoacidi proteine enzimatiche acido urocanico,etc.

UV epidermide attivazione recettori enzimi fattori di trascrizione,etc

UVB 290-320 nm azione diretta sul DNA effetti indiretti mutazioni

UVA 320-400 nm danno indiretto DNA e mutazioni

UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell    Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 23 [Epub ahead of print] Agar NS, et al. : The basal layer in human squamous tumors harbors more UVA than UVB fingerprint mutations: A role for UVA in human skin carcinogenesis. UVA fingerprint mutations were detectable in human skin squamous cell carcinomas and solar keratosis, mostly in the basal germinative layer, which contrasted with a predominantly suprabasal localization of UVB fingerprint mutations We hypothesized that a substantial portion of the mutagenic alterations produced in the basal layer of human skin by sunlight are induced by wavelengths in the UVA range  

radiazione solare UVA penetra più profondamente 20-50% della radiazione solare UVA che arriva sulla cute raggiunge i melanociti e il basale

nella prolungata e intensa esposizione alla radiazione UV / effetti alterazioni da UVA maggiori di quelle da UVB nella prolungata e intensa esposizione alla radiazione

inibisce la presentazione dell’antigene da parte delle UVA inibisce la presentazione dell’antigene da parte delle cellule di Langerhans

oltre il 90% della energia che raggiunge la Terra è UVA solo il 5-10% è UVB

Capacità naturale di fotoprotezione della cute spessore del corneo contenuto di melanine

Capacità fotoprotettiva Geni oncosoppressori e molecole di protezione Antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi Immunomodulazione

Capacità fotoprotettiva 1 - geni oncosoppressori

Sistemi di controllo riparativo gene p53 riparazione del danno del DNA CDKN2 oncosoppressore

sistemi di controllo riparativo - CD95 (Fas) proteina di membrana controllo del danno indotto dalla luce solare  innesca apoptosi  meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta

UV - ligando CD05 - TRIAL - recettori TRIAL, etc molecole modifica espressione - ligando CD05 - TRIAL - recettori TRIAL, etc molecole che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazione *Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

Capacità fotoprotettiva della cute 2 - Antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi

Capacità fotoprotettiva della cute complessi meccanismi di interazione proteggono dai ROS e dagli altri radicali liberi prodotti dalla esposizione solare

CAPACITÀ FOTOPROTETTIVA SOD GSH perossidasi catalasi GSH - S-transferasi citocromo P450 glutatione ceruloplasmina,etc interagenti tra loro

capacità fotoprotettiva della cute “Heat Shock Proteins (HSP)” “stress induced proteins” attività enzimatica ed altre funzioni adattamento e protezione riduzione dell’impatto sulla cute di condizioni ambientali dannose *Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001

* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999 Capacità fotoprotettiva UV produzione indotta da UV emossigenasi - HSP 72 protezione cellulare dal danno UV-indotto * prevenzione di cancerogenesi e photoaging * * Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

capacità fotoprotettiva questi sistemi di protezione sono attivati dalla radiazione UV

modulazione Skin Associated Lymphoid Tissues UV modulazione Skin Associated Lymphoid Tissues cascata alterazioni immunologiche Modulazione risposta immunitaria

UV 3 - Modulazione della risposta immunitaria  IL-1, IL-6  IL-8 liberazione di mediatori  IL-1, IL-6  IL-8  IL-3,GM-CSF / TGF, FGF, NGF etc.  PGE2, PGD2, PGF2alfa acido urocanico neuropeptide alfa MSH IFN, IL-7 inibizione del rilascio di alcune citochine

liberazione di mediatori UV liberazione di mediatori citochine chemochine fattori di crescita prostaglandine fattori immunosoppressivi neuropeptide alfa MSH,etc inibizione del rilascio di alcune citochine

UV Metaboliti Acido Arachidonico - inibizione della immunosorveglianza - inibizione dell'apoptosi - conversione di pro carcinogeno in carcinogeno, etc. Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002

* Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997 UV / fattori di rischio UV acido trans - urocanico UCA importante componente del corneo assorbe UV fotoisomerizzazione cis-UCA * Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

cis-UCA immunomodulazione coinvolto nella inibizione della immunità tumorale * Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

UCA Acido trans-urocanico Fotoimmunomodulazione UCA Acido trans-urocanico assorbe UV - non fotoprotezione Cis-urocanico riduce funzionalità delle Langerhans prod. PGE 2 inibizione ipersensibilità ritardata

forma acido cis-urocanico (cis-UCA) fotoimmunomodulazione UV forma acido cis-urocanico (cis-UCA) nella cute fotoesposta ritorna alla norma in pochi giorni * Finlay-Jones JJ et al. Australas J Dermatol 1997

formazione più alta nei bambini UV cis-UCA formazione più alta nei bambini Iniziazione Promozione Progressione

UV derma alterazioni fibre elastiche e collagene,etc. fibroblasti segnali a fibroblasti (crescita , differenziazione, senescenza, degenerazione,etc.) alterazioni fibre elastiche e collagene,etc.

Molte alterazioni UV-indotte sono riparate   Molte alterazioni UV-indotte sono riparate da sistemi messi in moto dalla irradiazione stessa

alla irradiazione permette di utilizzare esposizioni UV in terapia EFFETTO TERAPEUTICO Complessità delle risposte alla irradiazione permette di utilizzare esposizioni UV in terapia (psoriasi, vitiligine,etc)

radiazione solare Alcune radiazioni dello spettro solare risultano utili in alcune condizioni cutanee nella abituale condizione di esposizione solare

radiazione solare FOTOPROTEZIONE SELETTIVA E MODULATA a seconda delle condizioni patologiche

Protezione molto alta / ultra FOTOPROTEZIONE SELETTIVA E MODULATA Protezione molto alta / ultra UVB UVA photoaging prevenzione cancerogenesi

Protezione molto alta /ultra UVB UVA FOTOPROTEZIONE SELETTIVA E MODULATA Protezione molto alta /ultra UVB UVA bambini adulti esposizioni estreme per lunghezza e durata

Protezione molto alta/ultra melasma lentigo rosacea cute sensibile cicatrici

FOTOPROTEZIONE SELETTIVA Dermatite atopica La protezione solare non dovrebbe escludere la radiazione UV utilizzata in terapia Per evitare eccessivo eritema: protezione per UVB Successivamente alle prime esposizioni : nessuna protezione

Dermatite atopica Nessuna esposizione solare se : prurito intenso fotosensibilità cute molto infiammata (veicolo appropriato per la cute atopica!) -

Vitiligine fotoprotezione? dosi suberitemigene di UV aumento della naturale protezione (barriera) ed effetto terapeutico

Vitiligine protezione media o bassa UVB protezione alta UVB e UVA nella prolungata esposizione solare ( evitare effetto eritemigeno!)

Acne recidive molto frequenti in autunno UV influenza negativamente l’acne recidive molto frequenti in autunno

Acne UVB livelli di sebo fino a 4 volte nei primi giorni di esposizione solare ritorno al livello normale in 4 - 5 giorni J Dermatol Sci 2003- Effects of UV irradiation on the sebaceous gland and sebum secretion in hamsters – Akitomo Y, et al Eur J Dermatol 2002 - Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients

UVB incremento della comedogenesi dopo irradiazione UV Eur J Dermatol 2002   Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients

UVB UVA IL-1 contrasta azione “infiammatoria” dell’UVB IL-1 in cheratinociti in coltura*   * Effect of ultraviolet A on IL-1 production by ultraviolet B in cultured human keratinocytes. Chung JH, Youn JI. J Dermatol Sci 1995 UVA IL-1 contrasta azione “infiammatoria” dell’UVB

effetto antinfiammatorio su comedoni UVA   * Kondo S, Jimbow K. Dose-dependent induction of IL-12 but not IL-10 from human keratinocytes after exposure to ultraviolet light A. J Cell Physiol 1998 induzione di citochine IL-10 e IL-12 * IL-10 effetto antinfiammatorio su comedoni **Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients - Suh DH, Kwon TE, Youn JI. - Eur J Dermatol 2002

luce blu rossa (660 nm) VIS luce (415 nm) - anche antibatterica - attività antinfiammatoria - anche antibatterica luce blu (415 nm) luce rossa (660 nm) * A Phototherapy with blue (415 nm) and red (660 nm) light in the treatment of acne vulgaris - Papageorgiou P, Katsambas A, Chu -Br J Dermatol 2000  **The effective treatment of acne vulgaris by a high-intensity, narrow band 405-420 nm light source. Elman M, Slatkine M, Harth Y. - J Cosmet Laser Ther 2003

radiazioni solari utili Acne UVA effetto antinfiammatorio cosmetico e pigmentogeno VIS - attività antinfiammatoria antibatterica ? radiazioni solari utili

- primi giorni di esposizione solare: protezione UVB Acne PRIMA FASE - primi giorni di esposizione solare: protezione UVB

Acne SECONDA FASE successive 2-3 settimane: nessuna protezione solare effetti positivi di UVA Acne SECONDA FASE

protezione media o alta UVB Acne TERZA FASE - prolungata esposizione solare protezione media o alta UVB limitare - iperproliferazione cheratinociti (dopo iniziale depressione) - comedogenesi protezione UVA ? bassa o nessuna protezione dallo stress ossidativo da prolungata esposizione

per l’acne poter disporre sola protezione verso UVB ?

UV La esposizione graduale ad UV induce: ispessimento del corneo “hardening” pigmentazione

. prevenzione con irradiazione“hardening” FOTOPROTEZIONE SELETTIVA Orticaria solare VIS (da blu a verde) / UVA e/o UVB . prevenzione con irradiazione“hardening” PUVA e UVB

Lucite estiva benigna - PMLE UVA / UVA e UVB / UVB “hardening” :PUVA o irr.UVB protezione con solari verso UVB UVA UVB e UVA

FOTOPROTEZIONE POST-TERAPEUTICA DI TUMORI CUTANEI

Fotoprotezione post-terapeutica Uguale fotoprotezione nei pazienti trattati per basalioma cheratosi attinica spinalioma melanoma ? Le cellule coinvolte in questa trasformazione sono sostanzialmente le cellule basali le cellule squamose e i melanociti

TUMORI CUTANEI : multistep carcinogenesi Iniziazione (reversibile) prima modificazione genica Promozione (reversibile) cambiamenti proliferativi Progressione (irreversibile) trasformazione neoplastica

circa l’80% dell’esposizione totale UV viene accumulata fino ai 20 anni * Iniziazione Promozione Progressione *Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

irradiazione intermittente intensa continuativa BCC CMM SCC

1- Mutazioni del gene p53 cute normale 14% cute danneggiata dal sole 38,5% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

- carcinoma squamocellulare 69% mutazioni del gene p53 elevata incidenza - cheratosi attinica 54% - carcinoma squamocellulare 69% Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

progressione cheratosi carcinoma - p16 (INK4a) tumor soppressor progressione cheratosi carcinoma - espressione di MMP-1 mRNA (metalloproteinasi) evento precoce Mortier L et al. Cancer Lett 2002 -Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999

5% cheratosi attiniche carcinoma periodo di latenza : 10-20 anni Parisi AV et al. Photoderm Photoimmunol Photomed 2001

modulazione Skin Associated Lymphoid Tissues UV modulazione Skin Associated Lymphoid Tissues cascata alterazioni immunologiche depressione risposta immunitaria locale e sistemica

2 - Sorveglianza immunitaria UV 2 - Sorveglianza immunitaria Tumori cutanei (promozione) G.Monfrecola

Variabili individuali eta’, fototipo fotodanno preesistente Fotoprotezione dei soggetti trattati per epitelioma o melanoma Variabili individuali eta’, fototipo fotodanno preesistente Variabili comportamentali frequenza fotoesposizione Tipo di neoplasia ruolo della irradiazione solare

Variabili individuali Le caratteristiche fenotipiche (colore, fototipo, etc) relazione con rischio fotodanno

diidrossifenilalanina (DOPA) tirosina diidrossifenilalanina (DOPA) dopachinone fenilalanina-idrossilasi tirosinasi cisteinildopa feomelanine eumelanine G.Monfrecola

eumelanine / feomelanine Pigmentazione / Fattori di rischio rapporto eumelanine / feomelanine sensibilità ad UV = feomelanine * Vincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

CONTROLLO MELANOGENESI codifica per la proteina del recettore MCR1 dell’MSH Gene ID Feb-2007

CONTROLLO MELANOGENESI Mutazioni del gene perdita della funzione associate con aumento della produzione di feomelanine Queste generano radicali liberi in seguito a irradiazione contribuiscono ad un incremento del danno cutaneo indotto da UV Gene ID Feb-2007

sensibilità alla radiazione solare recettore MCR1 fattore principale determinante la sensibilità alla radiazione solare Gene ID Feb-2007

CONTROLLO MELANOGENESI L’ormone MSH legandosi al suo recettore MCR1 stimola la produzione di eumelanina

- attraverso l'attivazione di MC1R - aumenta la sintesi della La esposizione solare - attraverso l'attivazione di MC1R - aumenta la sintesi della eumelanina che è fotoprotettiva Gene ID Feb-2007

FASEB J. 2006 Sep;20(11):1927-9. Rouzaud F, et al isotipo MC1R 317 aumenta l'espressione di fattori della sintesi della melanina isotipo MC1R 350 inibisce questa espressione e agisce come regolatore negativo della pigmentazione cutanea Regulation of constitutive and UVR-induced skin pigmentation by melanocortin 1 receptor isoforms. FASEB J. 2006 Sep;20(11):1927-9. Rouzaud F, et al

formazione di cis-UCA è più alta Melanoma  soggetti scarsamente pigmentanti soggetti che pigmentano bene Melanoma  formazione di cis-UCA è più alta nei soggetti a cute chiara fototipo I e II *

Fotoprotezione post-terapeutica Variabili comportamentali frequenza di esposizione modalità e tempi di esposizione sede anatomica viso tronco estremità inferiori,etc

Fotoprotezione post-terapeutica Tipo di neoplasia e irradiazione solare

Recidive e/o nuove neoplasie caratteristiche biologiche correlate caratteristiche biologiche e genetiche dose e modalità di irradiazione

Modalità di esposizione solare Nei soggetti capaci di una buona abbronzatura l’aumento dell’esposizione solare (anche durante l’ infanzia) costituirebbe elemento di protezione * *White E, et al. Am J Epidemiol 1994

fattore di protezione * Modalità di esposizione solare Esposizione occupazionale continuativa non fattore di rischio anzi fattore di protezione * * Osterlind A et al. Int J Cancer 1988

Quale protezione?

intermittente e intensa Basalioma Melanoma fattori di rischio - esposizione intermittente e intensa -scottature solari

Protezione solare Basalioma Melanoma protezione in tutte le età molto alta continuativa in rapporto alla attività attuale del soggetto

Protezione solare Cheratosi solare Carcinoma squamoso continuativa molto alta UVB e UVA continuativa

Protezione solare necessaria non indispensabile molto alta/ ultra prevenire la promozione cancerosa iniziata nell’infanzia e/o nell’età adulta Nel paz. 70 +: non indispensabile

UV / Strategie di Prevenzione SCHERMO DELLA RADIAZIONE agenti fisici e chimici

Fotoprotezione Topica schermi fisici riducono marcatamente la formazione di cis-UCA** *Pasanen P et al.Photodermatol Photoimmunol Photomed 1990 *Kammeyer A et al.PhotochemPhotobiol 1997 **de Fine Olivarius et al. Acta Derm Venerol 1999

UV / Strategie di Prevenzione POTENZIAMENTO FOTOPROTEZIONE NATURALE: incremento dei sistemi di difesa (antiossidanti, etc)

STUDI DI FOTOPROTEZIONE TOPICA TOPICI ANTIOSSIDANTI ascorbato catalasi -tocof. acetato taurina SOD -carotene  -glucano derivati cisteina STUDI DI FOTOPROTEZIONE TOPICA

Fotoprotezione Topica Vit E UV + alfa tocoferolo 1% riduzione del 50 % dimeri timina* * Mc Vean M, Liebler DC. Carcinogenesis 1997 ** Gensler , Magdaleno et al.Nutr Cancer 1991 - prevenzione del fotodanno DNA - riduzione immunosoppressione UV**

Fotoprotezione Topica Vit E tocoferolo acetato 10% - riduce l’eritema da UV * Nino M. et al. Ann It Dermatol 2002 prima e dopo irradiazione UVB (uomo)*

fotoprotezione topica Vit E - alfa tocoferolo applicazione topica ( uomo) - diminuzione della formazione di “sunburn cells” - riduzione di cellule apoptotiche * Maalouf S et al. Mol Carcinog 2002 * De Rios et al. J Invest Dermatol 1978 ** Cesarini et al. Photochem Photobiol 1988

Fotoprotezione Topica ASCORBATO rigenera radicali tocoferolo riserva attività antiossidante

della capacità antiossidante totale Incremento capacità fotoprotettiva interdipendenza dei vari antiossidanti il sistema antiossidante endogeno può essere incrementato cambiando un singolo parametro del pool con incremento della capacità antiossidante totale

Incremento capacità fotoprotettiva Es: applicazione alfa tocoferolo: aumento di SOD ascorbato GSH Jurkiewicz BA et al. J Invest Dermatol 1995

fotoprotezione topica GSH etilestere - effetto fotoprotettivo - controllo dell’immunodepressione UV indotta Sistema GSH – Se - Tocoferolo * Steenvoorden et al. Radiat Res 1998

- sviluppo di induttori* per aumentare l’espressione di UV / strategie di prevenzione controllo dei meccanismi molecolari che inducono il fotodanno - sviluppo di induttori* per aumentare l’espressione di - Heat Shock Proteins - Citochine - applic.enzimi di riparazione DNA ** (Photolyase incapsulata in liposomi) * Trautinger F. J Photochem Photobiol B 2001 ** Stege H. J Photochem Photobiol B 2001

Fotoprotezione sistemica La supplementazione orale con sistemi antiossidanti è oggi basata su alcuni convincenti studi Le dimostrazioni tuttavia presentano notevoli difficoltà -per la complessità delle variabili e dei fattori in causa -perché sono pochi gli endpoint determinabili (MED, elastosi, sunburn cells, pigmentazione, etc.)