Asma bronchiale Definizione L’asma è una malattia infiammatoria cronica multifattoriale delle vie aeree caratterizzata da: Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico) Iperreattività bronchiale Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree.

Epidemiologia dell’asma L’asma è una delle patologie più diffuse al mondo L’asma è diffusa in tutti i Paesi ma varia in modo considerevole da nazione a nazione e può mostrare variazioni anche all’interno della stessa nazione La variazione geografica è confermata anche dalla distribuzione dell’atopia e della reattività bronchiale La variazione geografica è simile per bambini e adulti In Italia la prevalenza di asma è più bassa rispetto a quella di molte altre nazioni, soprattutto dei Paesi anglosassoni, sia nella popolazione infantile sia negli adulti 2

Epidemiologia dell’asma negli immigranti La prevalenza dell’asma negli immigranti in Italia dai Paesi in via di sviluppo: È maggiore rispetto ai nativi italiani Si associa a comparsa di sensibilizzazione allergica ad allergeni locali, che si manifesta entro pochi anni dall’arrivo in Italia L’asma negli immigranti è spesso più grave, anche per il minor accesso ai servizi sanitari e le peggiori condizioni socio-economiche Gli immigranti dovrebbero essere considerati come una categoria ad elevato rischio di asma, e di asma non controllato 3

+ = ? AMBIENTE GENOTIPO FENOTIPO Asma = Malattia genetica complessa IgE specifiche + prove cutanee Iperreattività bronchiale Sintomi IgE totali Inquinanti atmosferici Esercizio fisico Infezioni Allergeni Eosinofili Funzione respiratoria Obesità e fattori alimentari 4

Meccanismi alla base della definizione di Asma Fattori di rischio (per lo sviluppo di asma) INFIAMMAZIONE Iperreattività delle vie aeree Broncostruzione Sintomi Fattori di rischio (per le riacutizzazioni)

Cause di iperreattività bronchiale Genetiche Predisposizione genetica Ambientali Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Infiammazione cellulare Infiammatorie Iperreattività transitoria Allergeni, Virus, Sensibilizzanti professionali Variazioni strutturali Strutturali Iperreattività permanente Induttori (Allergeni, virus) Stimoli (Esercizio, aria fredda) Sintomi ed ostruzione delle vie aeree Modificata da Chest 2003 6

Infiammazione Muscolo liscio Interazioni infiammazione-muscolo liscio bronchiale Infiammazione Muscolo liscio TONO Contrazione Rilasciamento STRUTTURA Proliferazione Ipertrofia Trasformazione SECREZIONE Mediatori Citochine Chemochine Fattori di crescita 7

ASMA BRONCHIALE EZIOLOGIA SINDROME MULTIFATTORIALE, DERIVANTE DAL CONCORSO DI NUMEROSI E VARIABILI FATTORI ENDOGENI ED ESOGENI. Gli stimoli principali che possono provocare un accesso asmatico: Infezioni respiratorie soprattutto in età prescolare Asma infettivo, bronchite asmatica Allergia (al polline, agli acari della polvere, agli epiteli di animali, alle muffe) in età scolare e adolescenziale Asma allergico 3. Sforzo fisico intenso (ginnastica, stress, sport) a tutte le età Asma da sforzo

ASMA BRONCHIALE ALLERGICO (ABA) Malattia infiammatoria IgE-mediata caratterizzata da: sintomi prodromici: vellichio in gola, tosse stizzosa seguiti da crisi dispnoiche espiratorie associati in una variabile percentuale di pazienti a: congiuntivite o rino-congiuntivite Si distinguono due forme principali: ABA STAGIONALE, dovuta sensibilizzazione ai pollini ABA PERENNE, provocata da inalanti presenti tutto l'anno, come acari, forfore animali, alimenti.

DIAGNOSI CLINICA ABA RELATIVAMENTE FACILE PER L'ASMA ALLERGICO A CARATTERE STAGIONALE (Pollinosi) PIU' COMPLESSA PER LE FORME A CARATTERE PERENNE FATTORI SCATENANTI: Sintomi bronchiali insorgenti improvvisamente in rapporto con mutazioni climatiche (giornate soleggiate, calde e moderatamente ventose) o con diretta esposizione a fattori scatenanti (polvere ambientale, fumo, vapori) oppure in seguito ad emozioni improvvise (riso eccessivo, pianto) o ad eventi stressanti.

ASMA BRONCHIALE I bambini sono più a rischio di contrarre l’asma degli adulti Il polmone nell’età infantile presenta aspetti fisiologici che possono esporre i bambini a rischi maggiori: in particolare, il più piccolo calibro del diametro delle vie aeree, che può essere più facilmente ostruito dall’essudato infiammatorio. una cassa toracica con una “compliance” ridotta per una riduzione nell’elasticità delle vie aeree. Il volume espiratorio forzato in un secondo (FEV-1) varia con l’età. La funzione polmonare aumenta nella prima infanzia, fino a raggiungere un livello massimo all’inizio dell’età adulta. Il FEV-1 raggiunge il punto massimo a vent’anni e rimane stabile fino all’età di trenta-quarant’anni, quando comincia gradualmente a diminuire.

Asma bronchiale Diagnosi Anamnesi ed insieme dei sintomi Esame obiettivo Prove di funzionalità respiratoria Spirometria Test di reversibilità Test di provocazione bronchiale aspecifico Prove allergologiche Rx torace Allergometriche > allergologiche o allergiche

Diagnosi di asma Indagini per identificare i fattori di rischio Valutazione anamnestica allergologica approfondita. Valutazione della presenza di rinite o rinosinusite. Valutazione della presenza di reflusso gastro-esofageo. Valutazione sulla presenza di intolleranza ad aspirina e conservanti alimentari. Allergometriche > allergologiche o allergiche

E’ Asma? Episodi ricorrenti di respiro sibilante Tosse notturna Tosse o respiro sibilante in seguito a sforzo Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti aerei Le malattie da raffreddamento “vanno al petto” o richiedono più di 10 giorni per la guarigione

ASMA BRONCHIALE Esame obiettivo Nelle fasi intercritiche l'esame obiettivo del sistema respiratorio può risultare normale. Nelle fasi di riacutizzazione il paziente si mostra tachipnoico, sofferente e spesso in posizione semiortopnoica. Nei casi più gravi è presente cianosi e sudorazione profusa. All'ispezione del torace questo appare iperinflato, in atteggiamento inspiratorio. Alla palpazione del torace è possibile rilevare una modesta riduzione del FVT. Alla percussione si può evidenziare una iperfonesi diffusa compatibile con l'iperinflazione che il paziente presenta. All'auscultazione è possibile rilevare la presenza di ronchi gementi o sibilanti prevalentemente espiratori Il respiro sibilante può anche essere assente nelle riacutizzazioni gravi di asma, quando il paziente riduce la ventilazione, in questi casi l'obiettività clinica è sostituita da altri segni come la cianosi, il rallendamento ideomotorio, la difficoltà alla parola, la tachicardia, l'iperinflazione polmonare, l'uso dei muscoli accessori, la retrazione dei muscoli intercostali.

Diagnosi di asma: Prove di funzionalità respiratoria I test di funzionalità respiratoria sono in grado di descrivere in maniera non invasiva il calibro delle vie aeree; sono pertanto indicate sia nella diagnosi che nei successivi controlli. La tecnica più usata è la spirometria. Si esegue chiedendo al soggetto di respirare mediante un boccaglio in uno strumento capace di misurare flussi e volumi respiratori. Il soggetto, dopo alcuni respiri tranquilli, eseguirà una inspirazione profonda seguita in rapida successione da una espirazione forzata e prolungata. Fornisce utili informazioni, se eseguita prima e dopo somministrazione di broncodilatatori, sul grado e sulla reversibilità della broncocostrizione. Test di reversibilità (incremento > 12% rispetto al basale). Fondamentale nel decorso della malattia per valutare la broncoreattività residua. Test con metacolina o da sforzo La metacolina è un agente colinergico che stimola i recettori muscarinici bronchiali provocando contrazione della muscolatura bronchiale liscia. Il test si esegue somministrando per aerosol quantità progressivamente crescenti di metacolina e determinando la sua quantità cumulativa che induce un calo del FEV1. Il test va eseguito quando il paziente si trova in fase di remissione sintomatologica.

DIAGNOSI SPIROMETRIA Litri 1 2 3 BPCO 4 NORMALE 5 1 2 3 4 5 6 secondi FEV1 FVC FEV1/FVC Normale 4.150 5.200 80% BPCO 2.350 3.900 60% Litri 1 2 3 BPCO 4 FVC NORMALE 5 FVC 1 2 3 4 5 6 secondi

Curve Spirometriche (VEMS) Tipiche Volume VEMS Soggetto Normale Soggetto asmatico (dopo broncodilatatore) Soggetto asmatico (prima del broncodilatatore) 1 2 3 4 5 Tempo (sec) Nota: Ciascuna curva di VEMS rappresenta il valore più alto tra tre misurazioni consecutive

Diagnosi di asma: prove di funzionalità respiratoria SPIROMETRIA OSTRUZIONEPRESENTE OSTRUZIONEASSENTE Allergometriche > allergologiche o allergiche TEST DI REVERSIBILITA’ TEST DI PROVOCAZIONE BRONCHIALE ASPECIFICO 19

Curve spirometriche (VEMS) tipiche

Curva flusso-volume espiratoria normale ed in un paziente ostruito . V Normale E’ possibile rappresentare la manovra di espirazione forzata con una curva flusso-volume: ad ogni momento si riportano il flusso istantaneo ed il volume espirato. Nel paziente con ostruzione bronchiale si rileva una riduzione dei flussi a tutti i volumi polmonari con riduzione del PEF e concavità verso l’alto della curva espiratoria (freccia) Deficit ostruttivo 6 4 2 V

Valutazione della reversibilità dell’ostruzione Test di reversibilità Dopo 20’ dalla somministrazione di 200-400 mcg di beta 2 agonista o 80 mcg di anticolinergico si rivaluta il FEV1 con una manovra di espirazione forzata. Si possono verificare 3 possibilità: il FEV1 aumenta di > 12% e 200 ml rispetto al basale tornando a valori normali ( > 80% del predetto): DEFICIT VENTILATORIO DI TIPO OSTRUTTIVO COMPLETAMENTE REVERSIBILE (tipica dell’Asma bronchiale) il FEV1 è aumentato del 12% o di 200 ml rispetto al valore basale ma resta < 80% del teorico e VEMS/CVF < 70: DEFICIT VENTILATORIO DI TIPO OSTRUTTIVO PARZIALMENTE REVERSIBILE (tipico della BPCO parzialmente reversibile) il FEV1 aumenta < 12% o di 200 ml rispetto al valore basale: DEFICIT VENTILATORIO NON REVERSIBILE (tipico della BPCO non reversibile) Valutazione della reversibilità dell’ostruzione . V 1 2 3 basale 6 4 2 V

Dose (µg di metacolina) IPERREATTIVITÀ BRONCHIALE Curve dose-risposta alla metacolina 40 120 240 400 800 1600 3200 Dose (µg di metacolina) 10 20 30 50 60 70 ΔFEV1% PD15FEV1= 31 µg PD20FEV1= 49 µg PD30FEV1= 92 µg Nel pannello di sinistra è raffigurata la curva dose-risposta del test alla metacolina in un soggetto normale e, nel pannello di destra, quella di un soggetto con asma. (test positivo = caduta FV1 > 20% 23

Asma bronchiale Test allergometrici L’esecuzione di test allergici è opportuna nei soggetti con frequenti sintomi asmatici Le allergie possono essere indagate con diverse tecniche: la tecnica dei Prick test: consiste nell’applicare sulla cute (generalmente del braccio) alcune gocce contenenti le sostanze a cui il soggetto è sospettato essere allergico; con una lieve pressione di un ago, una minima parte della sostanza penetrerà attraverso la cute; nel caso in cui il soggetto sia allergico si determinerà una reazione locale (eritema e ponfo); Dosaggio delle IgE circolanti totali (PRIST) e specifiche (RAST) responsabili delle reazioni allergiche.

ASMA BRONCHIALE Rx Torace Non sempre è indicata l’esecuzione di radiografie. Si esegue in generale qualora si sospetti la presenza di broncopolmonite o di complicanze: ►pneumomediastino ►pneumotorace.

Algoritmo per la diagnosi di asma bronchiale Sintomi: tosse, sibili, dispnea, intolleranza allo sforzo Spirometria Sindrome ostruttiva? Test di reversibilità Ostruzione reversibile? Test di broncostimolazione Iperreattività bronchiale? Sospetto clinico di Asma sì no Trattamento ex adiuvantibus 4-6 settimane Diagnosi alternative all’Asma Diagnosi di Asma no, dopo almeno 2 tentativi

Classificazione di Gravità Le linee guida dell’asma fissano un sistema di classificazione a quattro livelli, a seconda della gravità dell’asma. CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’ Caratteristiche cliniche in assenza di terapia Sintomi Sintomi notturni FEV1 o PEF STEP 4 Grave Persistente STEP 3 Moderato Persistente STEP 2 Lieve Persistente STEP 1 Intermittente Continui Attività fisica limitata Quotidiani Attacchi che limitano L’attività > 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno < 1 volta/settimana Asintomatico e con normale PEF tra gli attacchi Frequenti 1 volta Alla settimana > 2 volte al mese £ 2 volte al mese £ 60% predetto Variabilità > 30% 60 - 80% predetto Variabilità > 30% ³ 80% predetto Variabilità 20 - 30% Variabilita < 20% La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità

. Programma in sei parti per il trattamento dell’asma Il trattamento più efficace consiste nel prevenire l’infiammazione delle vie aeree eliminando i fattori causali L’asma può essere controllata efficacemente nella maggior parte dei pazienti, anche se non può essere guarita I fattori principali che contribuiscono alla mortalità e morbilità per asma sono la sottodiagnosi e il trattamento inadeguato

Fisiopatologia dell’asma Modificata da Nat Rev Drug Discov 2004;10:831-44 Mastocita Allergene Neutrofilo Epitelio delle vie aeree Fibrosi subepiteliale Attivazionre dei nervi sensori Riflesso colinergico Broncocostrizione Ipertrofia/iperplasia Sottomucosa Muscolo liscio delle vie aeree Vasodilatazione Angiogenesi Edema Iperplasia Ipersecrezione di muco Desquamazione epiteliale Fibroblasto Eosinofilo Macrofago/ Cellula dendritica Tappo mucoso Attivazione nervosa 29

ASMA Allergeni BPCO Fumo di sigaretta Infiammazione bronchiale Linfociti T CD4+ Eosinofili Infiammazione bronchiale Linfociti T CD8+ Macrofagi, neutrofili RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO ESPIRATORIO COMPLETAMENTE REVERSIBILE COMPLETAMENTE IRREVERSIBILE

TERAPIA DELL'ASMA BRONCHIALE La terapia dell’ asma bronchiale è distinta in tre aspetti: la terapia farmacologica il controllo dei fattori ambientali l’immunoterapia

Fisiopatologia dell’asma Modificata da Nat Rev Drug Discov 2004;10:831-44 Mastocita Allergene Neutrofilo Epitelio delle vie aeree Fibrosi subepiteliale Attivazionre dei nervi sensori Riflesso colinergico Broncocostrizione Ipertrofia/iperplasia Sottomucosa Muscolo liscio delle vie aeree Vasodilatazione Angiogenesi Edema Iperplasia Ipersecrezione di muco Desquamazione epiteliale Fibroblasto Eosinofilo Macrofago/ Cellula dendritica Tappo mucoso Attivazione nervosa 32

TERAPIA DELL'ASMA BRONCHIALE Controllo dei fattori ambientali  I bronchi del soggetto asmatico sono particolarmente reattivi per cui è opportuno che l’ambiente in cui vive sia, per quanto possibile, privo di vari fattori che possono risultare irritanti, in modo più o meno specifico. Distinguiamo:  Fattori irritanti aspecifici: Fattori irritanti specifici domestici: fumo ► acari gas di cucina ► muffe deodoranti ► gli epiteli di cane e gatto ◘ L’acaro o dermatofagoide è un microorganismo che si accumula nell’ambiente domestico, in particolare nella polvere e nel letto. Le misure più indicate per ridurne l’esposizione sono la eliminazione di tendaggi e tappeti dalla cameretta del bambino e aver cura che il rivestimento del cuscino e materasso sia di materiale sintetico. ● Le muffe sono microrganismi con elevato potere allergizzante; raggiungono concentrazioni particolarmente elevate in ambienti umidi o negli ambienti chiusi per diversi giorni. ■ Gli epiteli di cane e di gatto possono essere alcune volte causa di episodi asmatici ripetuti; solo in questi casi conclamati si consiglia di allontanare l’animale dall’ambiente domestico. Va tenuto presente che il beneficio clinico si può registrare solo alcune settimane o mesi dopo l’allontanamento a causa della protratta persistenza dei peli nella casa.

TERAPIA DELL'ASMA BRONCHIALE Immunoterapia (ITS) Quando eseguire la immunoterapia desensibilizzante? L’obiettivo della immunoterapia desensibilizzante (ITS) è quello di eliminare o attenuare la sensibilizzazione allergica verso una specifica sostanza attraverso la periodica somministrazione della stessa. La somministrazione può essere effettuata per bocca o per via iniettiva, sottocutanea ma non è priva di reazione avverse. Non esistono evidenze scientifiche attuali tali da consigliarne un largo uso, specie in età pediatrica. Il ricorso alla immunoterapia è pertanto attualmente considerabile solo nei casi di allergie verso una sola sostanza oppure quando si osservi una stretta correlazione fra esposizione ad un allergene e comparsa dei sintomi respiratori.

Terapia farmacologica Farmaci per il controllo dell’asma Glucocorticosteroidi inalatori ICS + ß2-agonisti a lunga durata d’azione Antagonisti recettoriali dei leucotrieni In sottogruppi Anti-IgE (omalizumab) Glucocorticosteroidi orali Metilxantine a lento rilascio Cromoni Farmaci per il sollievo dei sintomi ß2-agonisti inalatori a rapida azione Glucocorticosteroidi sistemici Anticolinergici ad azione rapida L’uso dei soli beta2-agonisti long acting in monoterapia è fortemente sconsigliato, per il rischio di gravi riacutizzazioni 35

Controllo dell’asma Sintomi cronici minimi o, idealmente, assenti Programma in sei parti per il trattamento dell’ama Controllo dell’asma Sintomi cronici minimi o, idealmente, assenti Riacutizzazioni minime (poco frequenti) Nessuna visita d’emergenza Uso minimo o, idealmente, nullo di 2-agonisti “al bisogno” Nessuna limitazione alle attività, incluse le attività fisiche Variazione circadiana del PEF inferiore al 20% PEF (quasi) normale Effetti collaterali dei farmaci minimi o assenti

LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA Il controllo dell’asma § La funzione polmonare è valutabile solo in individui con età superiore a 5 anni $ Per definizione, 1 riacutizzazione in una qualsiasi delle settimane di monitoraggio rende l’intera settimana non controllata * Qualsiasi riacutizzazione dovrebbe essere prontamente seguita da una revisione del trattamento di mantenimento per assicurarsi che esso sia adeguato 1 in qualsiasi settimana $ 1 o più per anno * Nessuna Riacutizzazioni <80% del predetto o del personal best (se noto) Normale Funzione polmonare (PEF o FEV1) § >2/settimana Nessuna (<2/settimana) Necessità di farmaco al bisogno Qualche Nessuno Sintomi notturni / risvegli Limitazione delle attività 3 o più aspetti presenti nell’asma parzialmente controllato Nessuno (<2/settimana) Sintomi giornalieri NON CONTROLLATO PARZIALMENTE CONTROLLATO CONTROLLATO CARATTERISTICHE LIVELLI DI CONTROLLO DELL’ASMA GINA ‘06 37

Terapia farmacologica Ad oggi, i glucocorticosteroidi inalatori sono i più efficaci farmaci per il controllo dell’asma e sono raccomandati per l’asma persistente ad ogni livello di gravità I corticosteroidi inalatori: Riducono la mortalità per asma Prevengono le riacutizzazioni Controllano i sintomi e l’uso addizionale di farmaco d’emergenza Migliorano la funzione polmonare Riducono l’infiammazione bronchiale, anche se non ci sono evidenze che modifichino la storia naturale dell’asma 38

Terapia farmacologica DOSI QUOTIDIANE (in mcg) COMPARATIVE DI CORTICOSTEROIDI PER VIA INALATORIA FARMACO ADULTI $ 100 – 250 500 – 1000 200 – 400 100 – 200 200 – 500 Dose bassa >250 – 500 >1000 – 2000 >400 – 800 >200 – 400 >500 – 1000 Dose intermedia >500 – 1000 >2000 >800 – 1600 >400 – 800 >1000 – 2000 Dose Alta Beclometasone dipropionato CFC Beclometasone Dipropionato HFA Budesonide Flunisolide Fluticasone $ confronto basato sui dati di efficacia 39

APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELL’ASMA NELL’ADULTO Controllo ambientale, Immunoterapia specifica, Trattamento delle comorbilità Programma personalizzato di educazione β2-agonisti a rapida azione al bisogno *** aggiungere 1 o più: Anti-leucotrieni Anti-IgE (omalizumab) ** Teofilline-LR CS orali CSI a bassa dose + anti-leucotrieni * CSI a dose medio-alta Anti-leucotrieni * Cromoni Altre opzioni (in ordine decrescente di efficacia) Opzione principale CSI a alta dose + LABA CSI a media dose + LABA CSI a bassa dose + LABA CSI a bassa dose β2-agonisti a breve azione al bisogno STEP 5 STEP 4 STEP 3 STEP 2 STEP 1 CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio * i pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml *** la combinazione Budesonide/Formoterolo al bisogno può essere usata nell’ambito della strategia SMART 40

Farmaci quotidiani per il controllo Farmaci antiasmatici raccomandati Step 1: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni Step 1 Nessuno Fenoterolo durata:4-6 h Salbutamolo Terbutalina Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2– agonisti a breve durata d’azione q.o., in uso occasionale 41

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 2: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Step 2 Glucocorticosteroidi inalatori (< 500 μg BDP o equivalenti), anche in singola dose giornaliera Antileucotrieni Cromoni (disodiocro- moglicato, nedocromil-sodico) Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale. Antileucotrieni: Zafirlukast, montelukast, pranlukast 42

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 3: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni (in ordine di efficacia globale) Step 3 Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 500 μg BDP o equivalenti) più betaβ2- agonisti inalatori a lunga durata d’azione Glucocorticosteroidi inalatori (200– 500 μg BDP o equivalenti) più antileucotrieni, o Glucocorticosteroidi inalatori a dosi medio-alte (> 1000 μg BDP o equivalenti) Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2– agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale. La combinazione budesonide/formoterolo può essere usata sia regolarmente che al bisogno, nell’ambito della strategia SMART 43

Farmaci antiasmatici raccomandati Step 4: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Aggiungere (in ordine di efficacia globale) Step 4 Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 μg BDP o equivalenti) più β2- agonisti inalatori a lunga durata d’azione Antileucotrieni, o Teofillina a lento rilascio, Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2– agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale. La combinazione budesonide/formoterolo può essere usata sia regolarmente che al bisogno, nell’ambito della strategia SMART 44

Farmaci quotidiani per il controllo Farmaci antiasmatici raccomandati Step 5: Adulti Farmaci quotidiani per il controllo Altre opzioni Step 5 Glucocorticosteroidi inalatori ( > 1000 μg BDP o equivalenti) più β2-agonisti a lunga durata d’azione più uno o più dei seguenti, se necessario: - Antileucotrieni - Anti IgE (omalizumab) - Teofillina a lento rilascio - Glucocorticosteroidi orali (solo dopo aver ottimizzato tutto il resto) Valutare possibili fattori aggravanti o che possono rendere la malattia non controllata (aderenza al trattamento, fattori psico-sociali, esposizione ad allergeni, RGE, rino-sinusite, sensibilità ad ASA, etc) Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o., in uso occasionale. 45

Classificazione di Gravità Le linee guida dell’asma fissano un sistema di classificazione a quattro livelli, a seconda della gravità dell’asma. CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’ Caratteristiche cliniche in assenza di terapia Sintomi Sintomi notturni FEV1 o PEF STEP 4 Grave Persistente STEP 3 Moderato Persistente STEP 2 Lieve Persistente STEP 1 Intermittente Continui Attività fisica limitata Quotidiani Attacchi che limitano L’attività > 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno < 1 volta/settimana Asintomatico e con normale PEF tra gli attacchi Frequenti 1 volta Alla settimana > 2 volte al mese £ 2 volte al mese £ 60% predetto Variabilità > 30% 60 - 80% predetto Variabilità > 30% ³ 80% predetto Variabilità 20 - 30% Variabilita < 20% La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità

CLASSIFICAZIONE GRAVITA’ DELL’ASMA Livello di gravità 1 : Intermittente** Farmaci di fondo Altre opzioni in ordine di efficacia Sintomi meno di una volta a settimana Riacutizzazioni di breve durata Sintomi notturni non più di due volte al mese • VEMS ≥ 80% del predetto o PEF ≥ 80% del miglior risultato personale • Variabilità del PEF o VEMS < 20% Non necessari   ** i pz con asma intermittente ma con gravi riacutizzazioni devono essere trattati come pz con asma persistente di media gravità

Livelli di gravità 2 Lieve persistente Farmaci di fondo Altre opzioni in ordine di efficacia Sintomi più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno Riacutizzazioni che possono limitare le attività e il riposo notturno Sintomi notturni più di due volte al mese • VEMS ≥ 80% del predetto o PEF ≥ 80% del miglior risultato personale • Variabilità del PEF o VEMS 20-30%   Glucocorticoidi per via inalatoria a basse dosi ( 500µg di BDP o equivalenti anche in singola dose giornaliera 1)  antileucotrieni 2)       cromoni Antileucotrieni: Zafirlukast, montelukast, pranlukast

Persistente di media gravità Livello di gravità 3: Persistente di media gravità Farmaci di fondo Altre opzioni in ordine di efficacia Sintomi giornalieri Riacutizzazioni che possono limitare le attività e il riposo notturno Sintomi notturni più di una volta alla settimana Utilizzo giornaliero di β2-agonisti inalatori a breve durata d’azione • VEMS 60-80% del predetto o PEF 60-80% del miglior risultato personale • Variabilità del PEF o VEMS > 30%   Glucocorticoidi per via inalatoria (da 200 a 1000 mcg di BDP, da 400 a 1000 mcg di budesonide, da 250 a 500 mcg di fluticasone, o equivalenti, suddivisi in almeno 2 dosi giornaliere) + β2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d’azione 2 volte al giorno 1) Glucocorticoidi per via inalatoria ( 200-500 µg o equivalenti) + antileucotrienici.   2) Glucocorticoidi per via inalatoria (200-500 µg o equivalenti) + Teofillina a lento rilascio. 3)       3) Glucocorticoidi per via inalatoria ad alte dosi (>1000 mg di BDP o equivalenti

LIVELLO 4: Grave persistente Sintomi giornalieri Riacutizzazioni frequenti Frequenti sintomi di asma notturno Limitazione delle attività fisiche • VEMS ≤ 60% del predetto o PEF ≤ 60% del miglior risultato personale • Variabilità del PEF o VEMS > 30% Glucocorticoidi per via inalatoria a dose elevata (>1000 mg di BDP o equivalenti + β2-agonisti per via inalatoria a lunga durata d’azione + 1 o più dei seguenti farmaci se necessario: Antileucotrienici Teofillina a lento rilascio Glucocorticoidi per via orale (solo dopo aver ottimizzato tutto il resto)  

LE RIACUTIZZAZIONI ASMATICHE 51

Definizione Le riacutizzazioni di asma consistono in un marcato, spesso progressivo deterioramento dei sintomi di asma e dell’ostruzione bronchiale, che compaiono nello spazio di ore o giorni, e che possono durare fino a settimane, e che in genere richiedono un cambiamento della attuale terapia. Dovrebbero essere distinte dai periodi di scarso controllo dell’asma 52

Fattori in grado di indurre riacutizzazioni asmatiche Infezioni delle vie respiratorie Virus (rinovirus,virus respiratorio sinciziale, metapneumovirus) Germi atipici (Micoplasma pn., Clamidia pn.) Allergeni Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc..) ed esterni (urbani, industriali, ecc..) Esercizio fisico Fattori meteorologici Farmaci Alimenti 53

Trattamento in Pronto Soccorso Asma Acuto Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo, PEF o VEMS Trattamento iniziale Broncodilatatori; O2 se necessario Risposta incompleta/cattiva Aggiungere glucocorticoidi per via sistemica Buona risposta Dimissione Cattiva risposta Ricovero Buona risposta Osservazione per almeno 1 ora Se stabile, dimissione Insufficienza respiratoria Ricovero in Unità di Terapia Intensiva

Corticosteroidi sistemici o per via inalatoria ad alte dosi Il trattamento delle riacutizzazioni lievi Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo (eloquio, FC, FR), PEF Asma severo o a rischio di morte Trattamento iniziale 2 agonisti a breve durata d’azione (da 2 a 4 puffs ogni 3-4 ore) Corticosteroidi sistemici o per via inalatoria ad alte dosi Risposta incompleta o scarsa Risposta buona Terapia domiciliare (controllo a breve) Invio in Ospedale 55

Il trattamento delle riacutizzazioni lievi Le riacutizzazioni lievi-moderate possono essere trattate con successo ambulatoriamente. I cardini del trattamento sono: Broncodilatatori a rapida azione per MDI (salbutamolo 100 mcg, da 2 a 4 puff ogni 3-4 ore); in alternativa, per nebulizzazione, associati ad anticolinergici a rapida azione Corticosteroidi per os, brevi cicli di 3-5 giorni. Dal punto di vista dell’efficacia, non vi è necessità di riduzione graduale della dose. Devono considerare l’opportunità di una rivalutazione del controllo e quindi di una variazione della terapia di base 56

Il trattamento delle riacutizzazioni lievi Tre revisioni sistematiche hanno evidenziato che l’uso dei CSI ad alte dosi ripetute (fino a 4 mg di budesonide) riduce significativamente i tempi di recupero, la necessità di ricovero e migliora la funzione respiratoria, rispetto al trattamento con steroidi per os. L’uso dei CSI ad alta dose può essere una valida alternativa all’uso di CS per via generale nelle riacutizzazioni lievi-moderate (A) 57

Il trattamento delle riacutizzazioni gravi Somministrazione ripetuta di ß2-agonisti a rapida insorgenza d’azione con dosaggio in relazione alla gravità, eventualmente associati ad anticolinergici a rapida azione Nei casi più gravi, terapia con corticosteroidi per via sistemica ed ossigenoterapia La somministrazione endovenosa di salbutamolo e/o di teofillina non è raccomandata, in quanto non ha effetti migliori dei ß2-agonisti inalatori Nei casi gravi, può essere utile aggiungere solfato di magnesio per via venosa Necessario frequente monitoraggio, con valutazione della funzione respiratoria e della saturazione arteriosa e/o dell’emogasanalisi 58

Il trattamento delle riacutizzazioni gravi 2 à Se stabile, dimissione con consiglio di controllo specialistico entro 20gg Trattamento iniziale Broncodilatatori ; cortisonici sistemici, O se necessario Risposta incompleta/cattiva Consulenza specialistica pneumologica Buona risposta Dimissione Cattiva risposta Ricovero Ricovero in Pneumologia UTIR o Unit di Terapia Intensiva Valutazione funzionale per almeno 1 ora Osservazione Valutazione iniziale Anamnesi, esame obiettivo, EGA, PEF o VEMS Insufficienza respiratoria 59

Asma lieve Salbutamolo spray 200 microgram o aerosol 0.1 mg/kg 3 volte al dì e al bisogno Risposta buona: continua salbutamolo

Asma moderato Salbutamolo spray 200-400 microgram o 0.1 mg/kg 3 volte al dì e al bisogno Risposta buona: incompleta Prednisone per os 1-2mg/kg peso (max 50 mg/die)

Asma grave Salbutamolo spray 200-400 microgram o ogni 20 min + Prednisone per os 1-2mg/kg peso (max 50 mg/die) Risposta buona: incompleta

Riacutizzazioni asmatiche e virus respiratori Le infezioni virali sono causa frequente di riacutizzazioni asmatiche I soggetti asmatici sono più suscettibili all’infezione da rinovirus È dimostrato un sinergismo tra infezioni virali ed esposizione ad allergeni nell’indurre le riacutizzazioni e nel determinare la gravità delle riacutizzazioni Frase 2: Lancet ’02 Frase 3: BMJ ’02 (sinergismo), Lancet ’03 (infezioni virali che determinano la gravità di riacutizzazioni) 63

La prevenzione delle riacutizzazioni La prevenzione delle riacutizzazioni deve prevedere una strategia di intervento articolata in più punti: Terapia di mantenimento mirata al mantenimento del controllo Step-up tempestivo della “perdita di controllo” Terapia al bisogno con la combinazione budesonide/formoterolo dei pazienti già in terapia combinata (strategia SMART) Terapia di mantenimento “aggiustata” sugli indicatori di infiammazione bronchiale Educazione dei pazienti Vaccinazione anti-influenzale Identificazione dei pazienti maggiormente a rischio di riacutizzazioni 65

Identificazione dei pazienti a rischio di gravi riacutizzazioni asmatiche Pazienti a rischio di morte per asma o con asma ”quasi-fatale”: Pregresso episodio di rischio di morte (ventilazione meccanica, acidosi respiratoria, ricovero in terapia intensiva). Ricovero ospedaliero o visita in pronto soccorso per asma nel corso dell’anno precedente Terapia con tre o più farmaci antiasmatici Utilizzo eccessivo di ß2 agonisti Difficoltà a mantenere il controllo dell’asma 66

Identificazione dei pazienti a rischio di gravi riacutizzazioni asmatiche Caratteristiche comportamentali e psicosociali dei pazienti a rischio di riacutizzazioni quasi-fatali: Scarsa aderenza alla terapia Patologie psichiatriche Abuso di alcoolici o droghe Obesità Gravi problematiche sociali o familiari 67

APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELL’ASMA NELL’ADULTO Controllo ambientale, Immunoterapia specifica, Trattamento delle comorbilità Programma personalizzato di educazione β2-agonisti a rapida azione al bisogno *** aggiungere 1 o più: Anti-leucotrieni Anti-IgE (omalizumab) ** Teofilline-LR CS orali CSI a bassa dose + anti-leucotrieni * CSI a dose medio-alta Anti-leucotrieni * Cromoni Altre opzioni (in ordine decrescente di efficacia) Opzione principale CSI a alta dose + LABA CSI a media dose + LABA CSI a bassa dose + LABA CSI a bassa dose β2-agonisti a breve azione al bisogno STEP 5 STEP 4 STEP 3 STEP 2 STEP 1 CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio * i pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni ** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 700 U/ml *** la combinazione Budesonide/Formoterolo al bisogno può essere usata nell’ambito della strategia SMART 68

TERAPIA DELL'ASMA BRONCHIALE A) TERAPIA SINTOMATICA B) TERAPIA SPECIFICA  Allontanamento allergeni  Immunoterapia specifica (ITS)  Stabilizzanti di membrana Azione preventiva  Beta 2 stimolanti Broncodilatatori  Teofillinici  Cortisonici Anti-infiammatori

PREVENTIVA STADIO SINTOMATICA e LONG-TERM TERZO C.S. INALATORI o per OS BETA-2 INALATORI GRAVE ß-2 LONG-ACTING SHORT-ACTING PERSISTENTE INALATORI o per OS SECONDO C.S. INALATORI BETA-2 INALATORI MODERATO CROMONI SHORT-ACTING PERSISTENTE ß-2 LONG-ACTING Inalatori Antileucotrienici ITS ??? PRIMO C.S. INALATORI BETA-2 INALATORI LIEVE CROMONI SHORT-ACTING PERSISTENTE ß-2 LONG-ACTING Inalatori Antileucotrienici ITS QUANDO INDICATA CROMONI BETA-2 INALATORI INTERMITTENTE ITS QUANDO INDICATA SHORT-ACTING

TERAPIA DELL'ASMA BRONCHIALE Come conviene somministrare i farmaci? Terapia farmacologica (1) Farmaci sintomatici Sono impiegati per curare il bambino nel momento della difficoltà respiratoria. Essi comprendono: I farmaci beta-adrenergici o broncodilatatori, e più raramente i teofillinici e anticolinergici, sono impiegati per dilatare i bronchi, normalizzando il diametro delle vie aeree. Gli steroidi somministrati per bocca o in fiale (im o ev), agiscono riducendo lo stato infiammatorio. Farmaci preventivi somministrati costantemente per un determinato periodo di tempo, consentono nella maggioranza dei casi di eliminare o ridurre la presenza dei sintomi. Essi comprendono: I farmaci steroidi per inalazione Antinfiammatori non steroidei (cromoglicato, antileucotrienici, antistaminici) sono indicati solo in pazienti asmatici con notevole ricorrenza dei sintomi. Come conviene somministrare i farmaci?

Terapia farmacologica (2) Negli ultimi decenni la via di somministrazione dei farmaci per l’asma da quella orale è stata sostituita da quella inalatoria. In tale modo, gli stessi farmaci che vengono somministrati per bocca possono raggiungere direttamente le vie aeree tramite la tecnica inalatoria che consente di ottenere una azione più mirata e minori effetti secondari.  Gli strumenti per l’inalazione dei farmaci sono rappresentati dagli: Apparecchi nebulizzatori Spray dosati  ► Nebulizzazione: questa tecnica è basata sulla possibilità di trasformare le soluzioni farmacologiche in piccole particelle aeree; queste sono in grado, se respirate, di raggiungere le vie bronchiali del bambino.  ► Gli spray dosati: rispetto alla classica terapia aerosolica consentono di inalare il farmaco con maggiore rapidità e pari efficacia. Gli spray sono detti dosati perché è nota la concentrazione di farmaco che viene erogata per ogni spruzzo. Per un uso corretto, gli spray devono essere erogati a distanza della bocca del bambino tramite un apparecchio distanziatore che consente che una maggiore quantità di farmaco giunga nei bronchi riducendo sia la quota che si deposita nella bocca sia il conseguente assorbimento nel circolo sistemico.