Rappresentazione schematica dei meccanismi alla base della secrezione di acido cloridrico da parte della cellula parietale gastrica.

MECCANISMI PROTETTIVI DELLA MUCOSA GASTRICA

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA pH 7.3 pH 0.8

Struttura chimica degli antagonisti dei recettori istaminici H2

H2 ANTAGONISTI Volume succo gastrico Contenuto H+ e pepsina Gastrina Riducono per lo più la secrezione basale notturna FARMACOCINETICA Buon assorbimento per os Effetto 1° passaggio Eliminazione renale Scarsa penetrazione barriera emato-encefalica t1/2: 1-4 h

H2 ANTAGONISTI EFFETTI COLLATERALI Disturbi dell’alvo Cefalea Nausea Affaticamento Confusione mentale Reazioni cutanee La cimetidina è un antiandrogeno USI TERAPEUTICI Ulcera peptica (4 - 8 settimane) GERD Prevenzione recidive

Sospensione graduale (effetto rebound) Tolerance (per ipergastrinemia)

Struttura chimica dei farmaci inibitori della pompa protonica

MECCANISMO D’AZIONE DEI PPI Sono profarmaci. Attivati a pH acido.

Meccanismi molecolari per mezzo dei quali i farmaci inibitori di pompa protonica (IPP) bloccano l’attività dell’H+/K+-ATPasi a livello delle cellule parietali.

Meccanismi cellulari per mezzo dei quali i farmaci inibitori di pompa protonica (IPP) bloccano l’attività dell’H+/K+-ATPasi a livello delle cellule parietali.

FARMACOCINETICA DEI PPI Instabili a basso pH: compresse rivestite; granuli incapsulati in gelatina (dissoluzione solo a pH alcalino) difficoltà di somministrazione parenterale Emivita breve, durata d’azione lunga

EFFETTI COLLATERALI DEI PPI Inibizione isoforme citocromo P450 Effetti G.I.: generalmente ben tollerati nausea cefalea crampi addominali costipazione flatulenza diarrea Ipergastrinemia: iperplasia cellule ECL, carcinoidi gastrici (ratti) effetto rebound

ANTIACIDI SCOPO: mantenere il pH gastrico ≥ 4 - 5 continuativamente EFFETTI Soppressione attività peptica Secrezione acido - pepsina Pressione esofagea inferiore Motilità gastrica Effetti variabili sulla motilità intestinale INDICAZIONI Ulcera peptica GERD Prevenzione aspirazione contenuto gastrico

CARATTERISTICHE CHE DIFFERENZIANO TRA LORO I DIVERSI ANTIACIDI Capacità neutralizzante Solubilità Rapidità di reazione con H+ Anione Catione Contenuto in Na+ Tossicità Interazioni con farmaci

ANTIACIDI: PRINCIPI DI SOMMINISTRAZIONE TITOLAZIONE IN VITRO: capacità neutralizzante TITOLAZIONE IN VIVO: in genere sulla base dei sintomi FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE: 1h e 3 h dopo i pasti, prima di coricarsi In casi gravi: ogni 30-60 minuti Meglio le emulsioni ASSORBIMENTO: Variabile a seconda del composto Quasi tutti innalzano il pH urinario di 1 unità Bicarbonato di Na: assorbimento elevato Al in nefropatico: osteoporosi, encefalopatia, miopatia

MISOPROSTOLO Analogo sintetico della PGE1 Legame a recettore EP3 cAMP Maggior potenza Maggiore durata d’azione Maggiore biodisponibilità per os Legame a recettore EP3 cAMP Inibizione secrezione acida Stimolazione secrezione mucina e HCO3- Farmacocinetica Effetto di primo passaggio Assorbimento ridotto da cibo ed antiacidi Breve emivita Effetti Collaterali Diarrea (dose-dipendente. Dopo circa 2 settimane) Esacerbazioni mal. infiammatorie croniche intestinali Abortigeno Uso terapeutico principale: Prevenzione delle lesioni mucose da FANS

SUCRALFATO Octasolfato di saccarosio più Al(OH)3 A pH acido: polimerizzazione Formazione di gel viscoso Adesione alla mucosa (spt. ulcerata) Inibizione della pepsina Stimolazione produzione PG Effetti Collaterali Costipazione Sovraccarico di Al Interferenza con la biodisponibilità di altri farmaci Assunzione almeno 1 h prima dei pasti Ruolo nella profilassi delle ulcere da stress Utile nelle ulcerazioni che non rispondono alla soppressione acida (ulcere da radiazione, gastropatia da reflusso biliare)

ANTICOLINERGICI Pirenzepina, telenzepina: antagonisti M1. Soppressione 50% produzione acida (componente neurale) CARBENOXOLONE Derivato della liquirizia. Congenere degli steroidi. Alterazione quantità e qualità di mucina. Effetti aldosterone-simili COMPOSTI DEL BISMUTO Aumento produzione mucina e HCO3- Azione antibatterica: (inibizione ureasi, effetto sulla parete cellulare, accumulo nello spazio periplasmico)

Figure 1 Approach to antisecretory therapy. GI Motility online (May 2006) | doi:10.1038/gimo54

ERADICAZIONE DI H. PILORI In vitro H. pilori è sensibile ad una varietà di antibiotici L’eradicazione non è un obiettivo semplice da raggiungere per: Fenomeni di resistenza batterica Inattivazione dell’antibiotico a pH acido Scarsa distribuzione del farmaco nei compartimenti tissutali gastrici SONO RICHIESTI TRATTAMENTI ASSOCIATIVI: ALMENO DUE FARMACI ANTIBATTERICI ED UN FARMACO ANTIULCERA

ERADICAZIONE DELL’H. PYLORI TRIPLICE TERAPIA Inibitore della pompa protonica Claritromicina Metronidazolo o amoxicillina 2 volte al giorno x 14 giorni TERAPIA QUADRUPLA Inibitore della pompa protonica (2 volte al giorno) Metronidazolo (tre volte al giorno) Bismuto subsalicilato tetraciclina 4 volte al giorno Problemi: compliance resistenza

DISTURBI DELLA MOTILITA’ Acalasia Gastroparesi Dismotilità su base neuropatica o miopatica (GERD) Dispepsia Congeniti, idiopatici, secondari (es. diabete mellito o scleroderma)

MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI PROCINETICI Aumento pressione sfintere esofageo Riduzione tono pilorico Miglioramento tono e peristalsi gastrici Aumento della peristalsi duodenale

PROCINETICI DI PRIMA GENERAZIONE DOMPERIDONE Antagonista D2 (butirrofenone) Farmacocinetica Buon assorbimento Assorbimento ridotto se pH gastrico è aumentato Effetto di 1° passaggio: bassa biodisponibilità per os Scarso passaggio barriera e.e. Effetti collaterali Iperprolattinemia Rari gli effetti extrapiramidali Scarsi effetti sul tratto gastrointestinale inferiore Buona azione antinausea ed antivomito

PROCINETICI DI PRIMA GENERAZIONE LEVOSULPIRIDE Antagonista D2 (anche a livello centrale) Agonista 5HT4 Farmacocinetica Assorbimento ridotto a stomaco pieno Scarso metabolismo Effetti collaterali Iperprolattinemia Rari gli effetti extrapiramidali Controindicata in: gravidanza M. Parkinson insufficienza renale mania cardiopatie Ha proprietà antipsicotiche ed antidepressive

PROCINETICI DI PRIMA GENERAZIONE METOCLOPRAMIDE Antagonista D2 e D1 Agonista 5HT4 Antagonista 5HT3 Farmacocinetica Effetto di primo passaggio Breve emivita (2-5 h) Scarso metabolismo Usi (GERD) Gastroparesi anti.-nausea e vomito in dismotilità Effetti collaterali Iperprolattinemia Effetti extrapiramidali (Discinesie tardive) Sonnolenza Diarrea Anomalie conduzione cardiaca (per e.v.)

PROCINETICI DI SECONDA GENERAZIONE Sono agonisti 5HT4 Non sono bloccanti D2 Hanno attività variabili di antagonismo 5HT3 CISAPRIDE Non più in commercio (allungamento tratto Q-T) RENZAPRIDE Buona farmacocinetica Effetti anche su motilità gastrointestinale inferiore Effetti collaterali: Emicrania Sonnolenza Vertigini Diarrea transitoria, dolori addominali ZACOPRIDE

PROCINETICI DI TERZA GENERAZIONE Sono agonisti parziali 5HT4 Non sono bloccanti D2 Non sono antagonisti 5HT3 Estendono l’effetto procinetico ai tratti inferiori del tubo digerente PRUCALOPRIDE Agonista selettivo 5HT4 Accelerazione transito oro-cecale Impiego principale nella costipazione funzionale Effetti collaterali: Diarrea, flatulenza, nausea Cefalea leggera TEGASEROD Profilo simile alla prucalopride Efficacia provatasolo nei soggetti di sesso femminile con IBS

PROCINETICI MOTILIDI ERITROMICINA Agonista dei recettori per la motilina Aumento del tono esofageo inferiore Accelerazione svuotamento gastrico Aumento del tono gastrico: alterazione dell’accomodazione Effetto condiviso con altri macrolidi (oleandomicina, claritromicina, azitromicina) Rapido sviluppo di tolleranza Azione antimicrobica indesiderata ALEMCINAL, MITEMCINAL Analoghi dell’eritromicina senza attività antibatterica

TERAPIA MEDICA DELL’ACALASIA NITRODERIVATI Ca2+-ANTAGONISTI Efficacia modesta, effetti temporanei Iniezioni intrasfinteriche di tossina botulinica

MIDOLLO ALLUNGATO: STRUTTURE COINVOLTE NEL CONTROLLO DEL MECCANISMO DEL VOMITO CTZ: Chemoreceptor Trigger Zone TS: Tratto solitario VC: Centro del Vomito RC: Retching Center IC: Centro del Respiro

CTZ (Area postrema) Funzione chemorecettoriale Coinvolgimento in: Meccanismi nausea/vomito Regolazione P.A. Sonno/veglia Assunzione di cibo Avversione condizionata al cibo Attivazione mediata da: Recettori dopaminergici Chemorecettori 5-HT istamina gastrina, neurotensine, Leu-enk Recettori oppioidi

Principali sistemi anatomo-funzionali coinvolti nel riflesso del vomito

FARMACI ANTIEMETICI FENOTIAZINE Cloropromazina Proclorperazina Trietilperazina Prometazina ALTRI D-ANTAGONISTI Alloperidolo Droperidolo Metoclopramide Domperidone ANTI-ISTAMINICI Idrossizina Ciclizina Difenidramina CANNABINOIDI THC Nabilone Dronabinolo ANTI-5HT3 Ondansetron Granisetron Tropisetron Dolasetron ALTRI FARMACI Lorazepam Diazepam Corticosteroidi ad alte dosi