APPARATO SECRETORE BILIARE CITOPLASMA PERICANALICOLARE (CP) MEMBRANA CANALICOLARE (MC) CANALICOLO BILIARE (CB) Spazio di Disse MC N Epatocita CP CP CB Epatocita N MC

ANATOMIA FUNZIONALE DELL’ALBERO BILIARE APPARATO SECRETORE BILIARE Elementi del polo canalicolare degli epatociti deputati alla formazione della bile Organelli del citoplasma pericanalicolare - microfilamenti di actina - microtubuli - vescicole dell’apparato di Golgi Membrana canalicolare - porzione specializzata della membrana plasmatica dell’epatocita

ANATOMIA FUNZIONALE DELL’ALBERO BILIARE MEMBRANA CANALICOLARE Proteine di trasporto capaci di veicolare nel canalicolo biliare i soluti destinati alla secrezione biliare Superficie di scambio aumentata dalla presenza di microvilli che occupano il lume del canalicolo biliare Membrane canalicolari di epatociti contigui sono saldate tra di loro dalle giunzoni serrate (tight junctions) e delimitano il canalicolo biliare

ANATOMIA FUNZIONALE DELL’ALBERO BILIARE MEMBRANA CANALICOLARE Spazio di Disse Microfilamenti Microtubuli Epatocita N Golgi CB Epatocita N CB = canalicolo biliare Giunzione serrata

ANATOMIA FUNZIONALE DELL’ALBERO BILIARE CANALICOLO BILIARE Contrazione ritmica determinata da contrazione coordinata dei filamenti pericanalicolari di actina Progressione della bile, vischiosa, verso i duttuli biliari, anche in assenza di pressione idrostatica

ANATOMIA FUNZIONALE DELL’ALBERO BILIARE CANALICOLI BILIARI DUTTULI BILIARI Rivestiti da cellule epiteliali specializzate (colangiociti) DOTTI INTERLOBARI Spazi portali + ramo arteria epatica e vena porta DOTTI INTERSETTALI DOTTI EPATICI PRINCIPALI

ANATOMIA FUNZIONALE DELL’ALBERO BILIARE COLECISTI : FUNZIONI Concentrazione della bile riassorbimento di acqua Contrazione in fase post-prandiale stimolo di colecistochinina rilasciamento dello sfintere di Oddi Serbatoio della bile nel periodo interdigestivo (40-50 ml)

FUNZIONI DELLA BILE Favorire la digestione e l’assorbimento intestinale di: - Lipidi - Vitamine liposolubili - Calcio Eliminare dall’organismo sostanze il cui accumulo sarebbe dannoso: - Bilirubina - Colesterolo - Farmaci

COMPOSIZIONE DELLA BILE Acqua Elettroliti Proteine Colesterolo Fosfolipidi ( Lecitina ) Sali biliari Lipidi I lipidi rappresentano la maggior parte della componente solida della bile

SALI BILIARI Derivano dal metabolismo epatico del colesterolo: - Lipoproteine a bassa densità (LDL) - Lipoproteine ad alta densità (HDL) - Neo-colesterologenesi epatica La colesterologenesi epatica è inibita dai sali biliari che ritornano al fegato per via portale (circolo entero-epatico) mediante feed-back negativo che agisce sull’enzima: OH-metil-glutaril-coenzima A-reduttasi.

SALI BILIARI Solubilizzazione del colesterolo e fosfolipidi nella bile mediante micelle - detergenti biologici - Polo idrofobo Polo idrofilo CHO - L CHO = Colesterolo L = Lecitina

Solubilizzazione del colesterolo e fosfolipidi nella bile mediante micelle - detergenti biologici - Polo idrofilo CHO - L CHO - L Polo idrofobo CHO - L CHO - L CHO = Colesterolo L = Lecitina

Primari: sintesi diretta dall’epatocita SALI BILIARI Primari: sintesi diretta dall’epatocita - acido colico (CA) - acido chenodesossicolico (CDCA) Secondari: trasformazione da parte di batteri del lume intestinale dei sali biliari primari - desossicolico (DCA) - litocolico (LCA) I sali biliari sono escreti sotto forma - non coniugata (neosintesi) - coniugata con Glicina e Taurina (circolo entero-epatico)

SECREZIONE DELLA BILE Processo osmotico, governato dal trasporto attivo di soluti che si comportano da osmoliti I sali biliari sono i più importanti soluti osmoticamente attivi secreti nella bile, trasportati attivamente contro gradiente di concentrazione

Vie biliari intra-epatiche SECREZIONE DELLA BILE Captazione sinusoidale Nuova produzione di sali biliari Epatocita Trasporto / secrezione di sali biliari e altri soluti sul versante canalicolare dell’epatocita Trasporto attivo intra-canalicolare della bile Vie biliari intra-epatiche Secrezione di soluti a livello dell’epitelio biliare duttulare e duttale

SECREZIONE DELLA BILE Captazione sinusoidale dei sali biliari Trasporto / secrezione di sali biliari e altri soluti sul versante canalicolare dell’epatocita Trasporto attivo intra-canalicolare della bile Flusso passivo della bile nei dotti membrana baso-laterale dell’epatocita - via trans-cellulare (dall’epatocita) - via para-cellulare (dallo spazio di Disse) contrazione dei filamenti di actina secrezione di soluti dall’epitelio biliare

Captazione sinusoidale e secrezione intra-canalicolare dei sali biliari Membrana baso-laterale dell’epatocita (sinusoidi) - 3 tipi trasportatori Na-dipendenti (pompa del Na) - 1 trasportatore Na-indipendente Membrana canalicolare - 4 trasportatori ATP-dipendenti Capacità di captazione sinusoidale dei sali biliari >> della capacità di trasporto intra-canalicolare

Captazione sinusoidale e secrezione intra-canalicolare dei sali biliari Trasporto canalicolare dei sali biliari fattore limitante del processo di formazione della bile Tra trasportatori baso-laterali e canalicolari si generano gradienti osmotici che regolano il volume di bile a livello del canalicolo biliare Secrezione osmotica canalicolare: - 60% sali biliari-dipendente - 40% sali biliari-indipendente (glutatione, bicarbonati) Bile canalicolare prodotta nella 24 h = 450 ml

Membrana baso-laterale Membrana canalicolare SECREZIONE DELLA BILE Via para-cellulare Microfilamenti N Membrana baso-laterale N Golgi C B Via trans-cellulare Membrana canalicolare Giunzione serrata

FISIOLOGIA DEL FLUSSO BILIARE Sufficiente volume di bile prodotta nell’unità di tempo Corretta progressione della bile nelle vie biliari FLUSSO BILIARE (600 ml/die)

FISIOLOGIA DEL FLUSSO BILIARE VOLUME DI BILE PRODOTTO (600 ml/24h) 450 ml: prodotti dagli epatociti a livello dei canalicoli biliari frazione canalicolare sale biliare-dipendente frazione canalicolare sale biliare-indipendente 150 ml: prodotti da biliociti a livello dei duttuli e dotti biliari (frazione duttulare) dipendente dalla secrezione di bicarbonati

APPARATO SECRETORE BILIARE Corretta progressione della bile nelle vie biliari Contrazioni coordinate degli epatociti dei canalicoli biliari Continenza delle giunzioni serrate dei canalicoli biliari Pervietà delle vie biliari intra- ed extra-epatiche

CIRCOLO ENTERO-EPATICO DEI SALI BILIARI Neosintesi Coniugazione con glicina / taurina Duodeno Vena porta 90% Circolo sistemico Urine Ileo distale 10% Colon

Primari: sintesi diretta dall’epatocita SALI BILIARI Primari: sintesi diretta dall’epatocita - acido colico (CA) - acido chenodesossicolico (CDCA) Secondari: trasformazione da parte di batteri del lume intestinale dei sali biliari primari - desossicolico (DCA) - litocolico (LCA) I sali biliari sono escreti sotto forma - non coniugata (neosintesi) - coniugata con Glicina e Taurina (circolo entero-epatico)

CIRCOLO ENTERO-EPATICO DEI SALI BILIARI La dinamica della circolazione entero-epatica è garantita da: - contrattilità dei canalicoli biliari - motilità della colecisti e dello sfintere di Oddi - peristalsi intestinale - efficienza dei sistemi di trasporto a livello dell’epitelio dell’ileo distale - capacità di captazione, coniugazione e trasporto degli epatociti

CIRCOLO ENTERO-EPATICO DEI SALI BILIARI L’assorbimento intestinale dei sali biliari è influenzato dal tipo di coniugazione e dal pH endoluminale Glico-coniugati e non coniugati: assorbimento per diffusione passiva (digiuno e ileo prossimale) Tauro-coniugati: assorbimento attivo (ileal bile acid transporter - iBAT) nell’ileo terminale

CIRCOLO ENTERO-EPATICO DEI SALI BILIARI Coniugazione con glicina / taurina Duodeno Vena porta Colon Feci Sali biliari secondari DCA / LCA Ileo distale

CIRCOLO ENTERO-EPATICO DEI SALI BILIARI Il 10% dei sali biliari raggiunge il colon destro. Flora batterica Deconiugazione Deidrossilazione DCA riassorbito nel colon dx 10-15% circolo entero-epatico LCA eliminato con feci 1% del circolo entero-epatico Sali biliari secondari Desossicolico (DCA) Litocolico (LCA)

CIRCOLO ENTERO-EPATICO DEI SALI BILIARI Pool circolante dei sali biliari: 2-4 gr Sintesi e perdita giornaliera con feci/urine dei sali biliari: 500 mg Per ogni pasto il pool dei sali biliari ricircola 3-4 volte In 24 ore: 10-15 ricircoli del pool del sali biliari