Classificazione del Diabete Mellito

Aristotele

ARISTOTELE: Le categorie sono essenziali per prendere decisioni pratiche e costituiscono la base del pensiero moderno

Definizione Diabete Mellito Disordine del metabolismo glicidico caratterizzato da un’assoluta e/o relativa assenza di insulina e insulino-resistenza a cui segue iperglicemia

Classificazione del diabete mellito Sono state fino ad oggi proposte 3 consecutive classificazioni del diabete mellito e delle entità nosografiche correlate: National Diabetes Data Group (NDDG, 1979) World Health Organization (WHO, 1985) American Diabetes Association (ADA, 1997)

NDDG (1979) Il primo tentativo per razionalizzare e definire dei precisi criteri per la diagnosi del diabete mellito è stato formulato dal NDDG National Diabetes Data Group: classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 28: 1039-1057, 1979.

NDDG (1979) NGT: glicemia basale <110 mg/dl DM: glicemia basale >140 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT ed almeno 1 valore >200 mg/dl a 30’, 60’ o 90’ IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120’ dell’OGTT

WHO (1985) Nel 1985, la WHO per semplificare l’applicazione dei criteri diagnostici propose una nuova classificazione World Health Organization. Diabetes Mellitus: report of a WHO Study Group. Geneva, World Health Organization, 1985 (Tech. Rep. Ser. no. 727).

WHO (1985) NGT: glicemia basale <110 mg/dl DM: glicemia basale >140 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120’ dell’OGTT

Figure 54-1 Prevalence of retinopathy by deciles of the distribution of fasting plasma glucose (FPG), 2-hour postglucose challenge plasma glucose (2hPG), and hemoglobin A1c (HbA1c) level in a population of Pima Indians (left panel), a population of Egyptians (center panel), and a representative sample of the U.S. population aged 40 to 74 years (right panel). (Reprinted with permission from Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 20(7):1183-1197, 1997.) Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM) © 2005 Elsevier

ADA (1997) Nel 1997, una commissione incaricata dall’American Diabetes Association ha condotto uno studio (NHANES III) di valutazione dell’incidenza di turbe del metabolismo glicidico in oltre 9000 soggetti obesi. Sono state evidenziate alterazioni retiniche riconducibili a danno iperglicemico con glicemie a digiuno £126 mg/dl Per tale motivo è stato abbassato il valore di glicemia basale diagnostico per diabete mellito

ADA (1997) NGT: glicemia basale <110 mg/dl DM: glicemia basale >126 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120’ dell’OGTT IFG: glicemia basale compresa tra 110 e 126 mg/dl e glicemia a 120’ dell’OGTT <140 mg/dl

ADA (1997) Abbassamento della soglia glicemica a digiuno per la diagnosi (126 invece che 140 mg/dl) Introduzione della nuova categoria dell’Impaired Fasting Glucose, peraltro già proposta come nuova entità nosografica nel Paris Prospective Study (Diabetes, 1991) Mantenuta la soglia di 200 mg/dl a 120’dell’OGTT Suggerita l’ipotesi dell’uso della sola glicemia basale per la diagnosi di diabete mellito.

HbA1c+FPG E’ stato proposto recentemente (Early Diabetes Intervention Program: EDIP Study) di introdurre la misura di HbA1c non come test alternativo a FPG, ma di associarlo per migliorare la scarsa sensibilità diagnostica del solo FPG in soggetti con DM tipo 2 asintoamatici. Infatti, è stato evidenziato che soltanto il 19% dei soggetti esaminati presentava FPG>valore critico diagnostico (7.0 mmol/l); circa il 50% con IFG risultavano affetti da DM tipo 2 con OGTT. Associando FPG+HbA1c (>6.1% o la media +2 SD) si otteneva una migliore sensibilità rispetto alla soglia di FPG: 61% versus 45% EDIP Study. Diabetes Care 24 (3): 465-471, 2001.

Classificazione -Forma autoimmune Diabete di tipo 1 Diabete di tipo 2 -Forma idiopatica Diabete di tipo 2 Obeso Non obeso Altri specifici tipi di diabete Diabete gestazionale (GDM)

Classificazione Altri specifici tipi di diabete Difetti genetici di funzione della b-cellula Difetti genetici di azione insulinica Patologie del pancreas esocrino Endocrinopatie Farmaci e agenti chimici Diabete legato a malnutrizione Infezioni Forme autoimmunitarie meno comuni Altre sindromi genetiche associate al diabete

Classificazione Intolleranza ai Carboidrati (IGT) Impared fasting glucose (IFG) Classi di rischio statistico Pregressa alterata tolleranza ai carboidrati (Prev-AGT) Potenziale alterata tolleranza ai carboidrati (Pot-AGT)

DEFINIZIONE Disordine metabolico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base autoimmune, delle cellule  del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti

Incidenza del diabete di tipo 1 in giovani di età <15 anni in varie popolazioni

Incidenza del diabete di tipo 1 in rapporto all’età alla diagnosi 0 14 20 32

BETA CELLULA

SUSCETTIBILITA’ GENETICA AGGREGAZIONE FAMILIARE Familiare con DM tipo 1 rischio (%) Gemello omozigote 35 Padre 6 Madre 2 Popolazione generale 0,4 CONCORDANZA GEMELLI MONOCORIALI = 35%

SUSCETTIBILITA’ GENETICA SISTEMA HLA (Crom 6)

SUSCETTIBILITA’ GENETICA SISTEMA HLA -DR HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO

FATTORI DIETETICI DM TIPO 1 E BSA

FATTORI DIETETICI MIMETISMO MOLECOLARE ICA69 peptide ABBos dell’albumina sierica bovina Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1 di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)

FATTORI AMBIENTALI VIRUS Pathogenesis of viral-induced diabetes (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 85-88, 1998) COXACKIEVIRUS B Viruses and other perinatal exposures as initiating events for beta-cell distruction (Ann Med, Oct, 29:5, 413-417, 1997) VIRUS ROSOLIA

FATTORI AMBIENTALI VIRUS Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 78-84, 1998) ENTEROVIRUS (?)

FATTORI AMBIENTALI VIRUS Mimetismo molecolare ANTIGENE PANCREATICO ANTIGENE ESTRANEO insulina proteina p73 di retrovirus endogeno di topo GAD proteina PC2 di Coxsackievirus 38K citomegalovirus 52K virus rosolia

Dati a favore di patogenesi autoimmune: Aspetto istopatologico delle lesioni Presenza di autoanticorpi contro la cellula beta Frequente associazione con malattie autoimmuni

Storia naturale Suscettibilità genetica Fattori ambientali Insulite asintomatica DM 1

Chetoacidosi diabetica Altre Iperglicemie Diabete mellito Come iperosmolare non chetotico IGT Iperglicemia da stress Altri stati chetotici Ipoglicemia con chetosi Chetosi alcoolica Chetosi del digiuno Altre acidosi metaboliche Acidosi lattica Acodisi ipercloremica Intossicazione salicilica Acidosi uremica Acidosi da farmaci iperglicemia acidosi DKA chetosi

Chetoacidosi diabetica una acidosi metabolica acuta, possibilmente mortale che complica il diabete tipo 1 e talora il diabete tipo 2 con stress intercorrente (infezione o intervento chirurgico) Caratterizzata da un aumentata concentrazione plasmatica di glucagone e da due conseguenze metaboliche: 1) gluconeogenesi massimale con ridotta utilizzazione periferica di glucosio 2) attivazione della chetogenesi

gluconeogenesi il glucagone riduce la concentrazione di F2,6- bifosfato (attivatore della glicolisi e inibitore della gluconeogenesi) Iperglicemia diuresi osmotica disidratazione

chetogenesi determinata dallo squilibrato rapporto insulina/ glucagone: 1) aumentata lipolisi con aumentata produzione di NEFA, dovuta alla perdita della azione inibitoria dell’ insulina sulla lipasi ormon-sensibile 2) attivazione del sistema di trasporto nei mitocondri dei NEFA (altrimenti ri-esterificati a TG) da parte del glucagone Acetone, Acetoacetato, bOH

Digiuno prolungato GLUCOSIO Insulino- indipendente Insulino- CORPI CHETONICI GLUCOSIO Chetogenesi GLUCOSIO>55 MG/DL CHETONI  INSULINA  GLUCAGONE  Insulino- indipendente gluconeogenesi Insulino- dipendente Gln Ala Lattato NEFA

CHETOACIDOSI DIABETICA CORPI CHETONICI GLUCOSIO GLUCOSIO>250 MG/DL CHETONI    INSULINA    GLUCAGONE   CORTISOLO   GH  CATECOLAMINE   Chetogenesi Insulino- indipendente gluconeogenesi Insulino- dipendente Glicosuria Chetonuria GLN Ala Lattato NEFA

Presentazione clinica Anoressia, nausea/vomito, polidipsia, poliuria seguiti da stupore e/o coma; Polipnea di Kussmaul, con alito “fruttato”; Segni di disidratazione Normale o bassa temperatura (se febbre sospetta infezione Dolore e resistenza addominale (dd addome acuto)

Diagnosi Presenza glucosio e KB nelle urine Criteri diagnostici: - iperglicemia (>250 mg/dl) - Chetosi (chetonemia o chetonuria) - Acidosi (pH < 7.3, HCO3< 15mEq/L) Segni aggiuntivi: polipnea e disidratazione

Valori di laboratorio alla presentazione di chetoacidosi in mM ( meta-analisi) Glicemia : 26-41 Na : 132 K : 4.8-6.0 HCO3 : 6.0-10 BUN : 9.0-15 Osm : 310-331 bOH : 13.7

L’ acidosi deriva da una aumentata produzione di valenze acide: acetoacetato, BHB insieme a lattato, NEFA e PO4; La sodiemia è bassa per l’effetto diluzionale secondario del passaggio di liquidi dallo spazio intra a quello extra-cellulare; Concentrazioni di Na< 110 mg/dl suggeriscono: a)Vomito e eccessivo introito idrico b)Interferenza da iperTG

Calcoli utili di chimica clinica Gap anionico = Na+ - (Cl- + HCO3) (V.N. 7-9) Na corretto: aggiungere 1.6 mEq Na per ogni 100 mg glucosio > 100 mg/dl Osmolalità plasmatica: 2 Na +glucosio + BUN 18 2.8

Diagnosi differenziale Nel DM1 la diagnosi è scontata In soggetti con diabete sconosciuto occorre differenziare altre cause di acidosi con gap anionico aumentato: - Acidosi lattica - Uremia - Chetoacidosi alcoolica - Avvelenamenti

Chetoacidosi diabetica vs.alcolica AKA avviene in alcolisti cronici dopo bevute smodate Sempre a digiuno (prolungato) 90% glicemia < 150 mg/dl Rapidamente reversibile con glucosio e.v. 75% dolore addominale e pancreatite “vera”

la potassiemia iniziale potrebbe essere normale o alta, ma il Potassio totale corporeo è sempre carente !!!! Segni di insufficienza renale sono sono secondari alla deplezione di volume Nel 30% dei casi è presente iper-amilasemia e iper-lipasemia.

Considerazioni sulla terapia (1) Il glucosio plasmatico scende più rapidamente dei chetoni: non sospendere l’ infusione insulinica troppo presto I chetoni non sono molto utili per monitorare la risposta alla terapia: meglio il pH e i bicarbonati (gluc<200 mg/dl, HCO3>18 mEq/l, pH> 7.3)

Considerazioni sulla terapia (2) Tutti i Pazienti devono essere seguiti con un diagramma che riporti: segni vitali, ora e quantità di insulina e liquidi somministrati, chimica clinica etc. I Pazienti non sono medici e devono essere istruiti su come prevenire episodi di chetoacidosi

Complicanze della chetoacidosi Dilatazione acuta gastrica e gastrite emorragica Edema cerebrale Iper- ipo- potassiemia (arresto cardiaco, aritmie) Infezioni ipoglicemia

Raccomandazioni (MBE) Iniziare la terapia insulinica secondo lo schema A Insulina regolare deve essere somministrata e.v. B I bicarbonati possono essere utili se pH<6.9; non necessari per pH>7.0 C Non è stata dimostrata nessuna utilità della somministrazione di fosfati, che potrebbero essere utili talora (PO4< 1.0 mg/dl) in cardiopatici, anemici o con depressione respiratoria A Per prevenire l’ edema cerebrale graduale correzione della iperglicemia e della iperosmolalità C Infondere liquidi secondo lo schema A Infondere K secondo lo schema A

Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite) Fase prolungata di insulite asintomatica con progressiva distruzione -cellulare Sintomatologia manifesta

Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite) Fase prolungata di insulite asintomatica con progressiva distruzione -cellulare Sintomatologia manifesta

IMMUNITA’ CELLULARE

Infiltrazione linfomonocitaria periinsulare (perinsulite) Fase prolungata di insulite asintomatica con progressiva distruzione -cellulare Sintomatologia manifesta

DIABETE MELLITO TIPO 1 Patogenesi autoimmune Insorgenza Giovanile Esordio acuto C-peptide indosabile

LADA (Late Autoimmunity Diabetes Adult) NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes) Patogenesi autoimmune Insorgenza nell’adulto Esordio lento C-peptide basso o indosabile

CONCLUSIONI Patogenesi cellulo-mediata Anticorpi epifenomeno utili come prevenzione e predizione

EZIOPATOGENESI DM TIPO 2: Disordine metabolico causato da resistenza insulnica e da inadeguata secrezione insulinica, che induce iperglicemia

Prevalenza del diabete di tipo 2 tra 45 e 54 anni in varie popolazioni

Prevalenza del diabete di tipo 2 in americani bianchi tra 20 e 70 anni (1976-1980)

DIABETE TIPO 2 GENI FATTORI AMBIENTALI INSULINO-RESISTENZA RIDOTTA SECREZIONE INSULINA DIABETE TIPO 2

Attribuzione del rischio: Età BMI Familiarità

Sovrappeso, inattività (ereditata/acquisita)  Produzione di glucosio Il DMT2 è caratterizzato da carenza di insulina e da insulino resistenza Fattori ereditati/acquisiti Sovrappeso, inattività (ereditata/acquisita) Carenza di insulina Insulino resistenza  FFA  Uptake di glucosio  Produzione di glucosio nel fegato Gluco- lipotossicità Il diabete mellito di tipo 2 (DMT2) è causato da un progressivo declino della funzione delle  cellule pancreatiche, contemporaneamente all'incremento della insulino resistenza, per cui la ß cellula non può compensare. L'insulino resistenza consiste in una alterata capacità dell'insulina di inibire la produzione epatica di glucosio e stimolare l'uptake di glucosio da parte dei muscoli scheletrici, che induce iperglicemia. L'insulino resistenza induce anche concentrazioni elevate di acidi grassi liberi circolanti (FFA) poichè l'insulina non è in grado di sopprimere la lipolisi nel tessuto adiposo. Gli FFA stimolano la gluconeogenesi, la sintesi dei trigliceridi e la produzione epatica di glucosio, e riducono ulteriormente l'utilizzazione di glucosio del muscolo scheletrico. L'eccesso di glucosio ed FFA in circolo agisce a livello di cellule e tessuti, incluse le  -cellule pancreatiche, inibendo sia la secrezione che l'azione dell'insulina. Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003: 22.1–22.19. Iperglicemia Diabete di tipo 2 FFA=acidi grassi liberi. Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.

L’eccessiva produzione epatica di glucosio è la causa principale della iperglicemia a digiuno Glicemia a digiuno (mmol/l) Normali (n=73) 5 10 15 DMT2(n=77) 4.0 Range di normalità 3.5 Produzione epatica di glucosio (mg/kg.min) 3.0 2.5 r=0.847 p<0.001 2.0 Questa diapositiva mostra la relazione tra la eccessiva produzione epatica di glucosio e la glicemia a digiuno. In 44 pazienti affetti da DMT2 con glicemia a digiuno (FPG) >140mg/dl esisteva un aumento progressivo della produzione epatica di glucosio che correlava strettamente con le concentrazioni di glucosio a digiuno (<0.001). DeFronzo R. Diabetes 1988;37:667–87. 1.5 100 200 300 Glicemia a digiuno (mg/dl) Adattata da DeFronzo R. Diabetes 1988;37:66787.

SECREZIONE INSULINA: BASALE POSTPRANDIALE (precoce, tardiva)

Figure 49-5 The relationship between the timing of the introduction of an intravenous glucose infusion (t = 0 min) and plasma insulin concentrations. A rapid first phase of insulin secretion is followed by second phase secretion (From Pratley RE, Weyer C: The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type II diabetes mellitus. Diabetologia 44:931, 2001.) Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM) © 2005 Elsevier

Figure 56-5 First-phase insulin release in response to the intravenous administration of glucose in normal and type 2 diabetic (non-insulin-dependent diabetes [NIDD]) subjects. Mean fasting plasma glucose concentrations were 83 ± 3 mg/dL in normal subjects and 160 ± 10 mg/dL in type 2 diabetic subjects. (Reproduced with permission of the American Diabetes Association, Inc., from Ward WWK, Beard JC, Halter JB, et al: Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Care 7:491-502, 1984.) Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM) © 2005 Elsevier

Il declino della funzione della -cellula determina la natura progressiva del DMT2 100 Momento della diagnosi ? 80 (% del normale con HOMA) Funzione della -cellula 60 Funzione pancreatica = 50% del normale 40 20 I dati del follow-up a sei anni dal United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) hanno dimostrato il declino nel tempo della funzione della -cellula in soggetti con il DMT2. Al momento della diagnosi, la funzione della beta cellula è già ridotta al 50% e continua a declinare nonostante la terapia. Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21―5. UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249―58. ―10 ―8 ―6 ―4 ―2 2 4 6 Tempo (anni) HOMA=homeostasis model assessment. UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249―58. Adattata da Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21―5.

Fattori genetici Fattori ambientali: INSULINO-RESISTENZA Fattori genetici Fattori ambientali: - adiposità viscerale - sedentarietà - iperglicemia

Figure 56-7 Model of cellular insulin action Figure 56-7 Model of cellular insulin action. IR, insulin receptor; IRS-I, insulin receptor substrate-1; IRS-II, insulin receptor substrate-2. (Source: Kruszynska YT, Olefsky JM: Cellular and molecular mechanisms of non-insulin dependent diabetes mellitus. J Invest Med 44:413-428, 1996.) Downloaded from: Endocrinology (on 24 October 2005 02:50 PM) © 2005 Elsevier

Altre conseguenze dell’ insulino resistenza  Produzione di TG nel fegato Arterie Piastrine Dislipidemia diabetica Aumentata rigidità, ipertensione, disfunzione endoteliale Alterazioni procoagulanti In aggiunta alle anomalie dell'omeostasi del glucosio, l'insulino resistenza è caratterizzata anche dai difetti della regolazione insulinica del metabolismo lipidico, della funzione vascolare e delle emostasi e coagulazione. Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.1–22.19. Malattia ateromatosa delle arterie TG=trigliceridi. Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.

Diabete Obesità

Diabete Mellito tipo 2 Inadeguata secrezione insulinica Soggetto Insulinoresistenza

WHR tertiles BMI tertiles Risk of developing diabetes mellitus 1967-1980 (% ) by initial BMI and WHR ratio for men aged 54 at entry BMI tertiles WHR tertiles Olshon et al , 1985

Adiposità viscerale e IR: FFA ADIPOSITA’ VISCERALE Randle, 1963 FFA circolanti Ossidazione muscolare FFA AcetilCoA Citrato Inibizione piruvato-deidr. Inibizione fosfofruttochinasi Utilizzazione glucosio

Adiposità viscerale e IR: FFA ADIPOSITA’ VISCERALE Boden, 1997 FFA circolanti Ossidazione epatica FFA AcetilCoA NADH e ATP Attivazione piruvico-carbossilasi Gluconeogenesi

Obesità e IR: Leptina OBESITA’ INSULINO-RESISTENZA Leptina In studi di popolazione, la leptinemia correla con l’indice HOMA di insulino-resistenza, anche dopo aggiustamento per BMI (adj. R= 0.30 in M, 0.23 in F; p<0.05). De Courten et al., Diabet Med 1997, 14:200.

TNF- e IR TNF-  INSULINO-RESISTENZA Sfingomielinasi Hotamisgil, 1995 Sfingomielinasi Ser-Fosforilazione IRS-1 P-Ser- IRS-1 Inibizione tirosin-chinasi recettore insulinico INSULINO-RESISTENZA

Interleuchina-6 IL-6 Attivazione asse HPA Obesità IR Rischio CV

Iperinsulinemia Iperinsulinemia Glicemia e FFA Down-regulation recettori insulinici Appetito Insulinoresistenza Obesità L’iperinsulinismo senza insulino-resistenza potrebbe indurre aumento di peso e riduzione della sensibilità all’insulina.

Correlazione tra distribuzione del grasso corporeo (WHR) e frazioni lipoproteiche HDL 2 Small Dense-LDL 400 300 200 100 400 300 200 100 R=0,52 p<0,0001 R=0,52 p<0,0001 0,8 0,9 1,0 1,1 0,8 0,9 1,0 1,1 WHR WHR Terry et al., 1988

Obesità e cardiopatia ischemica Prevalenza di cardiopatia ischemica per classi di obesità. Must et al., 1999

Burstein et al., Int J Obes 1995, 19:558. Perdita di peso e IR By-pass gastrico; -54 kg a 12 mesi Burstein et al., Int J Obes 1995, 19:558.