RADIOTERAPIA. Personalizzazione dei trattamenti L’ assistenza oncologica nelle piccole isole. I trattamenti integrati. Isola di ponza- Aula museale 24-25 maggio 2013 RADIOTERAPIA. Personalizzazione dei trattamenti Dr Giancarlo Arcangeli

L’ Appropriatezza……………… …….la necessità di trattamenti qualitativamente adeguati sia nell’ambito della prescrizione, che in quello dell' impostazione e dell' esecuzione……..

Ottimizzazione del Trattamento Approccio Multidisciplinare RT (volumi, frazionamento, dose, tempo, tecnologia) RT/ChemioTerapia RT/Farmaci Biologici TUMORE fattori prognostici convenzionali (stadio, grado, ...) parametri biologici (proliferazione, ipossia, …) PAZIENTE performance status comorbidità

Ottimizzazione trattamento TRATTAMENTO Approccio Multidisciplinare

L’approccio multidisciplinare Ridurre al minimo le scelte inadeguate per il singolo paziente attraverso collegialità delle decisioni cliniche che portino ad un iter diagnostico terapeutico ottimale.

Ottimizzazione Trattamento 2.RT (volumi,tecnica, frazionamento, dose, tecnologia)

PET e definizione dei volumi RT ( From the “black and white” to the colored pictures )

BTV – Biological Target Volume L’Imaging Multimodale è una guida per definire non solo DOVE ma anche COME il trattamento radiante debba essere somministrato From M. Alber, M Schwraz, Seminario Pezcoller 2006

La 3D-CRT è stata la porta d’ingresso della IMRT, che ne rappresenta un’evoluzione.

Con la 3D-CRT si è per la prima volta ricostruito in tre dimensioni sia il target che gli organi a rischio. La tecnica ha consentito la produzione degli istogrammi dose volume (DVH) da cui desumere: l’adeguata copertura del target. il rispetto delle restrizioni di dose- volume per gli organi a rischio.

La tecnica 3D-CRT ha di conseguenza reso possibili programmi di “dose escalation”. Molte neoplasie infatti non sono controllate per insufficienza della dose erogata.

Le nuove tecnologie Vmat RapidArc Tomoterapia

Ottimizzazione del trattamento la radioterapia Immagini: CT/PET/MRI RT adattativa Precisione Accuratezza Efficienza IMRT and VMAT Radiochirurgia and SBRT

Tumor heterogeneity in rectal cancer Risposta Completa RispostaParziale When we treat pts with RC in clinical trial with similar characteristic we can face different kind of tumor response. Heterogeneity in tumor behaviour can be identified by the preoperative treatments. No Risposta

Valentini V et al. JCO 2011

Valentini V et al. JCO 2011

van Stiphout RG et al. R & O 2011

R Disegno studio convenzionale Braccio A trattamento convenzionale Braccio B Trattamento sperimentale

Disegno studioAdattativo Braccio A RT + 1 farmaco R Surgery descalation RT intesification 2 drugs S CT intesification Low risk Medium risk High risk Braccio B Parte come A

Ottimizazione Trattamento Radiochemioterapia

Scopo della radio-chemioterapia Inattivare le cellule tumorali all’interno dell’ area irradiata Inattivare le cellule tumorali al di fuori del campo di trattamento Sensibilizzare le cellule tumorali all’ irradiazione

Rappresentazione grafica delle differenti modalita` di trattamento utilizzate per eliminare il carico tumorale.

Chemioterapici che potenziano l’effetto delle radiazioni

Ottimizzazione Trattamento Radioterapia e farmaci biologici

FATTORE DI CRESCITA EPIDERMIDE Il fattore di crescita dell'epidermide agisce legandosi con alta affinità al recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR) sulla membrana cellulare e stimolando l'attività tirosin chinasica intrinseca del recettore. L'attività della tirosin chinasi avvia subito dopo una cascata di trasduzione del segnale che ha come risultato tutta una serie di cambiamenti biochimici nella cellula: un aumento nei livelli di calcio intracellulari, un incremento nella glicolisi e nella sintesi proteica. Questo, unito ad un aumento dell'espressione di alcuni geni, tra cui il gene che codifica per EGFR, conduce infine alla replicazione del DNA e quindi alla proliferazione cellulare.[6] Poiché l'iperespressione di EGF è un momento fondamentale per l'innesco e lo sviluppo di alcune neoplasie, la sua inibizione può in qualche modo interrompere la carcinogenesi.[4] A questo scopo, sono state sviluppate alcune terapie basate su farmaci biotecnologici e anticorpi monoclonali; alcuni di questi ultimi sono diretti verso il recettore del fattore di crescita dell'epidermide, portando alla sua inattivazione e conseguente inibizione della proliferazione cellulare.[10][11][12][13] Nyati et al, Nature 2006;6:876-885

Combinazione di RT con farmaci molecolari: una strada promettente I meccanismi radiobiologici di risposta alle radiazioni da parte dei tumori e dei tessuti sani sono ormai ben noti. Molti target molecolari sono differentemente espressi tra tumore e tessuti normali. Offrono la possibilità di modulare la risposta alle radiazioni sia nel tumore che nei tessuti normali favorendo il guadagno terapeutico.

Combinazione di RT con farmaci molecolari: una strada promettente La radioterapia è estremamente efficace nell’eradicare le cellule clonogeniche;le recidive spesso derivano da una o poche di queste cellule sopravviventi. Pertanto anche se i farmaci biologici sono capaci di inattivare solo un limitato numero di cellule clonogeniche ciò può essere sufficente ad aumentare il controllo locale se utilizzati con la radioterapia Lo stesso può dirsi quando questi farmaci aumentano la radiosensibilità dei tessti tumorali

Bonner et al. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354(6):567-78.

Ottimizzazione Trattamento PAZIENTE Fattori prognostici convenzionali: stadio, grado.

FATTORI DECISIONALI PER L’IRRADIAZIONE LINFONODALE SOPRACLAVEARE Gruppo di Studio per la Patologia Mammaria FATTORI DECISIONALI PER L’IRRADIAZIONE LINFONODALE SOPRACLAVEARE ZOOM JOURNAL CLUB 2012 Roma 25 Gennaio 2013

RT profilattica sopraclaveare 1-3 N+:fattori di rischio. G3 Eta<35 N+ con ECE Invasione linfovascolare Nodal ratio>0,25 Er ,Pgr ,Her2=NEG Almeno tre fattori!

Ottimizzazione Trattamento TUMORE Parametri biologici : proliferazione, ipossia, …

Ca del pancreas Pool registri tumore italiani anni ’90 5.829 casi Sopravvivenza relativa Pool registri tumore italiani anni ’90 5.829 casi

Ipossia del ca del pancreas Koong e coll. (IJROBP 2000, 48:919) misura intraoperatoria pO2 tessuto tumorale: tessuto pancreatico normale: 9.3-92.7 mm Hg tessuto pancreatico tumorale: 0-5.3 mm Hg

Radioterapia nel ca del pancreas razionale dell’associazione con CT Potenziamento dell’effetto citocida Superamento ipossia Minore criticità del possibile “missing” della estensione microscopica periferica Effetto sistemico elevata incidenza di localizzazioni peritoneali e metastasi a distanza (epatiche 50% dei casi)

Ottimizzazione Trattamento Paziente Performance status Comorbidita`

Stage IIIB (T4, N2-3): sempre radiochemioterapia concomitante!

PRINCIPLES OF RADIATION THERAPY RT palliativa non e` mai considerata!!

ASCO recommendations for patient selection

Patient characteristics Disease characteristics Treatment of stage III unresectable NSCLC SELECTION CRITERIA : RADICAL OR PALLIATIVE APPROACH? Performance status FEV1 Weight loss ( ≥ 10% during the last 6 months ) Co-morbidity Pleural/pericardial effusion Tumor diameter (≥ 7 cm) Dose/volume histogram (CTV too big!) Patient characteristics Disease characteristics

Conclusioni Migliaia di pazienti arruolati negli studi randomizzati hanno fornito dati per l’elaborazione di linee guida partendo dal presupposto che tutti ,pazienti e tumori fossero uguali e quindi da trattare allo stesso modo in base allo stadio di malattia.

Conclusioni In realta`valutazioni funzionali in corso di terapia, modelli predittivi elaborati su grandi data base e fattori prognostici classici permettono di adattare il trattamento a quel singolo paziente per quel singolo tumore.

Knowledge Based Oncology INDIVIDUALIZED Tailoring treatments by prognostic/predictive features Clinical decision ADAPTIVE MODELLING Tailoring treatments by continouous monitoring Prediction by multidimensional large databases

Grazie per l’attenzione !