LA NEUTROPENIA FEBBRILE Anna Marina Liberati Istituto di Medicina Interna e Scienze Oncologiche Policlinico Monteluce Perugia

ORIGINE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO MALATTIA DI BASE TERAPIA ANTIBIOTICA CHEMIOTERAPIA Aria Cibo COLONIZZAZIONE Contatti Acqua Difese dell’ospite Virulenza Microbica Alterazione barriere INFEZIONE

LE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO ALTA MORBIDITA’ E MORTALITA’ CAUSA DI GRAVE COMPROMISSIONE DELLA QUALITA’ DELLA VITA COSTI ELEVATI CONNESSI

FATTORI PREDISPONENTI ALLE INFEZIONI NEL PAZIENTE NEOPLASTICO GRANULOCITOPENIA; ALTERAZIONE DEL SISTEMA LINFOIDE: IMMUNITA’ CELLULARE; IMMUNITA’ UMORALE; FUNZIONE SPLENICA. ALTERAZIONE DELLE BARRIERE MECCANICHE ALTRE CAUSE DIPENDENTI DALLA NEOPLASIA LESIONI OSTRUTTIVE; ALTERAZIONI DEL S.N.C. COLONIZZAZIONE BATTERICA NOSOCOMIALE

PREDOMINANT PATHOGENS IN COMPROMISED PATIENTS: ASSOCIATION WITH SELECTED DEFECTS IN HOST DEFENCE (Rubin M et al. in Hematology: basic principles. Churchill Livingstone)

LE CARATTERISTICHE DELL’OSPITE VARIABILI DA TENERE PRESENTI: Alto rischio vs. Basso rischio VARIABILI DA TENERE PRESENTI: Neutropenia (durata, andamento, entità); Malattia di base (LA, TMO, vs. Linf.,T. solidi); Comorbidità.

FATTORI DETERMINANTI LA “FASCIA DI RISCHIO” Neutropenia < 500/mmc < 7 giorni durata <500/mmc > 7 giorni durata Controllata Tum.solidi, linfomi Non Controllata Leucosi acute, TMO Neoplasia Assenti Fatt. di Comorbidità Presenti BASSO RISCHIO ALTO RISCHIO

ALTO Rischio BASSO Rischio Acute Leukemia and HSCT Gimema 2005 Solid Tumor and Lymphoma Cullen 2005 Febrile Episodes 308/363 (80%) 62/784 (8%) New England Journal of Medicine, 2005

L’EPIDEMIOLOGIA BATTERICA GRAM-POSITIVI vs. GRAM-NEGATIVI

Studi GIMEMA Infection program (1989-1999) AGENTI EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIE EPISODI FEBBRILI ESAMINATI 79 % Leucosi Acute 100% Neutropenia ad alto rischio TOTALE BATTERIEMIE 595 (100%) GRAM-POSITIVI 396 (67%) GRAM-NEGATIVI 143 (24%) FUO 56 (9%)

BATTERIEMIE STUDI GIMEMA I, II, IV, VI Anni

Andamento nel tempo delle batteriemie monomicrobiche negli studi dell’IATCG-EORTC

Schemi di chemioterapia più aggressivi Ospedalizzazioni protratte POSSIBILI CAUSE LEGATE ALL’INCREMETO DI INFEZIONI DA GRAM-POSITIVI NEI PAZIENTI NEUTROPENICI Schemi di chemioterapia più aggressivi Ospedalizzazioni protratte Grave neutropenia Mucosite Maggiore uso di dispositivi/manovre invasive CVC Uso estensivo di antibiotici Profilassi (chinoloni, cotrimoxazolo) Terapia (antibiotici ad ampio spettro p.e. Cefalosporine III° generazione) Infezioni virali (herpes simplex) Alterazione dell’integrità dele barriere mucose

Acute Leukemia and HSCT patients Characteristic of bacterial isolates 47% 33% 4% Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

DUE PRINCIPALI TIPI DI APPROCCIO PREVENZIONE (PROFILASSI) TRATTAMENTO (TERAPIA)

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA

nelle caratteristiche della popolazione da trattare (ospite) LE STRATEGIE DI INTERVENTO SULLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO HANNO SUBITO NEL TEMPO MODIFICAZIONI IMPORTANTI IN RAGIONE DI CAMBIAMENTI INTERVENUTI: nelle caratteristiche della popolazione da trattare (ospite) nella epidemiologia batterica nella disponibilità di nuovi farmaci

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA : RAGIONI ACCETTABILI DIFFICOLTA’ DIAGNOSTICA : clinica oligo-paucisintomatica; esami strumentali non disponibili in tempi brevi o non fattibili; esami microbiologici non disponibili in tempi brevi o non fattibili. ATTESA GIUDICATA INACCETTABILE : per i tempi troppo lunghi richiesti dagli accertamenti strumentali-laboratoristici; per la gravita’ delle condizioni del paziente; per le caratteristiche del paziente (alto rischio).

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: CARATTERISTICHE 1. Ampio spettro, diretto contro tutti i potenziali patogeni batterici (conoscere l’epidemiologia locale e dell’ospite) 2. Elevati livelli di batteriocidia 3. Efficacia nei neutropenici 4. Scarsa tossicità 5. Basso potenziale di emergenza di resistenze 6. Livelli plasmatici monitorabili 7 Basso costo

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: POSSIBILI OPZIONI TERAPIA Orale: Amoxicillina/Ac. Clavulanico+Ciprofloxacin MONOTERAPIA e.v. : Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime, Piperacillina-Tazobactam +/- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina) TERAPIA COMBINATA e.v.: Beta-lattamico antipseudomonas/Carbapenemico + Aminoglicoside +/- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina)

FATTORI DETERMINANTI LA “FASCIA DI RISCHIO” Neutropenia < 500/mmc < 7 giorni durata <500/mmc > 7 giorni durata Controllata Tum.solidi, linfomi Non Controllata Leucosi acute, TMO Neoplasia Assenti Fatt. di Comorbidità Presenti BASSO RISCHIO ALTO RISCHIO

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: POSSIBILI OPZIONI PER IL PAZIENTE NEUTROPENICO “BASSO RISCHIO” MONOTERAPIA e.v./orale - terapia e.v. ambulatoriale - terapia sequenziale : e.v. orale - terapia orale iniziale

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA: POSSIBILI OPZIONI PER IL PAZIENTE NEUTROPENICO “ALTO RISCHIO” TERAPIA COMBINATA e.v.: Beta-lattamico antipseudomonas/ carbapenemico + Aminoglicoside MONOTERAPIA e.v. : Ceftazidime, Imipenem, Meropenem, Cefepime, Piperacillina-Tazobactam +/- GLICOPEPTIDE (Vancomicina, Teicoplanina)

Piperacillin/Tazob.

E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE NELLO SCHEMA DI TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?

Piperacillin/Tazob.

L’uso dei glicopeptidi nel paziente neutropenico Studi clinici randomizzati (17) Metaanalisi Paul et al JAC 2005; 55:436-444 Vardakas Lancet Infect Dis 2005; 5:431-439 “linee guida”

L’uso dei glicopeptidi nel paziente neutropenico: STUDI CLINICI RANDOMIZZATI STUDIO/Anno Numero Pazienti Antibiotico Glicopeptide Karp 1986 60 Ticar.genta VANCO Del Favero 1987 47 Cefta-amika TEICO EORTC 1991 747 Novakova 1991 103 Cefta Ramphal 1992 127 Pico 1993 102 Micozzi 1990 46 Pipera-amika Shenep 1988 101 Ticar-amika Ticar/clav-amika + Glicop. Meunier 1990 75 Cefta + Glicop. Viscoli 1991 193 Marie 1991 136 Cefta-amika – Glicop. Riikonen 1991 89 Imipenem Bosseray 1992 87 Spencer 1990 59 Pip-Genta Aztreonam + Glicop. Kelsey 1992 71 Micozzi 1993 104 Pip-amika Pip/Tazo-amika + Glicop. Granowetter 1988 151 Carbeni-cefalo-genta

CONCLUSIONI A better outcome regarding treatment success, without modification of the initial regimen, was accomplished with the inclusion of a glycopeptide in the empirical therapy; this better outcome applied to the full set of studied patients (OR=1·63, 95% CI 1·17–2·28), as well as in three important subsets of patients—those with microbiologically documented infections (2·03, 1·39–2·97), patients with bacteraemia (1·80, 1·23–2·63), and patients with severe neutropenia, defined as a white blood cell count below 100 cells/µL (2·24, 1·15–4·39). 1) 2a) However, mortality was not different in the compared groups (0·67, 0·42–1·05). Overall treatment success was not different if a glycopeptide was added to the antimicrobial regimen in the case of continuation of fever 72 hours or more after the start of treatment (1·02, 0·68–1·52). Also, the inclusion of a glycopeptide in the empirical regimen did not lead to a difference regarding time to defervesence. 2b) Adverse effects (4·98, 2·91–8·55), including nephrotoxicity (2·10, 1·12–3·95), were more common in the group receiving a glycopeptide as part of the empirical treatment. In conclusion, our meta-analysis suggests that there are good reasons why glycopeptides should not be routinely used as part of the initial empirical treatment of febrile neutropenic patients. 3)

QUANDO E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE NELLO SCHEMA DI TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA DI PRIMA LINEA ?

Piperacillin/Tazob.

INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMEN (CDC, 1995) Clinically suspected serious catheter related infections (e.g. bacteremia, cellulitis) Known colonization with penicillin-resistant S. aureus Positive results of blood culture for gram-positive bacteria before final identification and susceptibility testing Hypotension or other evidence of cardiovascular impairment

Development of hypotension or shock INCLUSION OF A GLYCOPEPTIDE IN THE INITIAL EMPIRICAL THERAPY REGIMEN (IDSA, 2002) Development of hypotension or shock Known colonisation with MRSA or Penic. Resistant Pneumococcus Positive results for G+ before identification Clinically supected serious Catheter related infection (e.g cellulitis, bacteremia) (Institutions with high rate of infections due to MRSA or Penic. Resistant Strept.)

RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI FATTORI CHE INFLUENZANO LA INTRODUZIONE PRECOCE DI UN GLICOPEPTIDE NEI PAZIENTI NEUTROPENICI: RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI PRO Situazione epidemiologica (resistenze) Sospetta/accertata infezione del catetere venoso centrale Colonizzazione da parte di germi penicillinocefalosporin resistenti Minor numero di infezioni successive (superinfezioni, reinfezioni) Migliori risposta nel caso di pazienti con neutropenia prolungata CONTRO Relativamente bassa letalità delle infezioni da gram-positivi Risposta clinica positiva (miglioramento del quadro clinico, bassa mortalità) se i glicopeptidi introdotti dopo la documentazione microbiologica Maggiore tossicità Maggiori costi

E’ UTILE ASSOCIARE UN GLICOPEPTIDE IN CASO DI FEBBRE PERSISTENTE NON RESPONSIVA AD UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO DI PRIMA LINEA?

Development of hypotension or shock ADDITION OF A GLYCOPEPTIDE IN PERSISTENTLY FEBRILE NEUTROPENIC PATIENTS (IDSA, 2002) Development of hypotension or shock Documented infections due to Gram + resistant to broad-spectrum antibiotics Clinically documented infections potentially due to Gram + resistant bacteria (e.g Catheter related infection or cellulitis)

CONCLUSIONI - 1

CONCLUSIONI - 2

Quali sono i vantaggi ed il razionale dell’associazione beta-lattamico + aminoglicoside ?

Uso degli antibiotici nei pazienti neutropenici oncoematologici: Razionale della associazione beta-lattamico + aminoglicoside Copertura antibiotica ampio spettro; concentrazioni battericide; effetto sinergico; prevenzione delle resistenze.

Clinical Infectious Diseases 2001; 33:1295-301

Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L Betalactam monotherapy versus betalactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3 46 RCT; 7642 patients; 583 bacteremic episodes; 58 with Ps. aeruginosa

Results Primary outcome measure: all cause mortality No significant difference between monotherapy and combination (also in six subgroups): RR 0.85 Secondary outcome measure: treatment failure no difference in 9 trials comparing the same betalactam RR 1.12 advantage to monotherapy in 37 trials comparing different betalactams (mainly for patients with documented infection or with hemat. malignancy) RR 0.86 advantage to combination treatment in patients with severe neutropenia RR 1.49 All cause mortality- death at follow-up for the infectious episode; up to 30 days. Treatment failure: composite end-point with one or more of following: death, modification, persistance, worsening or reccurence of clinicla signs/symptoms of infection. Average mortality rate was 6.2 % with decline correlating with the year of study. 6 planned subgroups are: underlying hem. Malignancies, episodes of severe neutropenia, episodes of documented infections, episodes of bacteremia, episides of documented gram-negative infections, episodes of Pseudomonas spp. infections. The trend observed for all subgroups was similar – RR not significantly favouring monotherapy Advantage for combo group in severe neutropenic patients – only 2 studies included in comparison Superinfections bacterial: no difference fungal: more frequent in combination group (not significantly different) Adverse events significantly more frequent in combination group RR 0.42 for nephrotoxicity (risk higher also in trials using OD regimens- RR 0.20) discontinuation of study drugs more often in combination group Paul M, et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3.

Monotherapy or aminoglycoside-containing combinations for empirical treatment of febrile neutropenic patients: a meta-analysis Furno P, Bucaneve G, Del Favero A The Lancet Infectious Diseases, Vol 2, April 2002 29 RCT, 4795 febrile episodes, subset of 1029 bacteremic episodes Monotherapy is as effective as combination of betalactam plus aminoglycoside

E’ obbligatoriamente necessario usare un aminoglicoside nel trattamento di prima linea del paziente neutropenico febbrile ? Nessun vantaggio della terapia di combinazione (beta-lattamico + AG) AG aumenta la tossicità ed il costo della terapia

Quale è la migliore modalità di somministrazione degli aminoglicosidi nei pazienti neutropenici (monosomministrazione o dosi multiple) ? Meta-analysis (Hatala et al., CID, 1997, May; 24, (5), p. 810-5 Comparison of Once Daily dosing with standard multiple dosing regimen Singola somministrazione giornaliera è efficace nei pazienti neutropenici

Quando utilizzare un beta-lattamico anti-pseudomonas ?

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (v. 1.2004) Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se : Documentazione di una infezione da Pseudomonas spp Rischio elevato di infezioni da Ps. aeruginosa (infezione precedente, ectima gangrenoso, sospetto di infezione invasiva) Paziente clinicamente instabile (p.e. ipotensione) con febbre persistente

Infectious Disease Society of America (Hughes et al., 2002 ) Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se : Quadro infettivo in progressivo peggioramento. Documentazione di una infezione da Gram-negativo resistente

AGIHO/DGHO (Link et al. 2003) Combinazione con beta-lattamico antipseunomonas se : Quadro infettivo in progressivo peggioramento. Documentazione di una infezione da Gram-negativo resistente

CONCLUSIONI Profilassi con chinoloni in pazienti ad “alto rischio”, non dati conclusivi sui pazienti a “basso rischio” (terapia precoce o profilassi ?) Terapia orale possibile nei pazienti a “basso rischio” Glicopeptidi da usare in seconda linea quando documentata o forte sospetto di infezione da gram+ MR. Aminoglicoside possibilmente utile in alcune circostanze (shock, infezione documentata da Pseudomonas); utilizzare la dose singola giornaliera. Monoterapia con betalattamici antipseudomonas possibile nei pazienti ad “alto rischio”

CHEMIOPROFILASSI E INFEZIONI DA GRAM-POSITIVI

New England Journal of Medicine, 1999; 341 (5): 305-311. Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy. Kern WV, Cometta A, De Bock R, Langenaeken J, Paesmans M, Gaya H International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the EORTC New England Journal of Medicine, 1999; 341 (5): 305-311. 312 episodi febbrili : Terapia orale (Ciprofloxacin + Amocicillina/Ac. Clavulanico) Terapia e.v. (Ceftriaxone + Amikacina) RISPOSTA : Terapia Orale , 86% di successi; Terapia e.v., 84% di successi. Nessun paziente deceduto in entrambe i gruppi di trattamento. Buona tollerabilità di entrambe i regimi. “.....CONCLUSIONS: In low-risk patients with cancer who have fever and granulocytopenia, oral therapy with ciprofloxacin plus amoxicillin-clavulanate is as effective as intravenous therapy.....”

New England Journal of Medicine, 1999; 341 (5): 305-311. A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. Freifeld A, Marchigiani D, Walsh T, Chanock S, Lewis L, Hiemenz J, Hiemenz S, Hicks JE, Gill V, Steinberg SM, Pizzo PA National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA. New England Journal of Medicine, 1999; 341 (5): 305-311. 116 episodi febbrili : Terapia orale (Ciprofloxacin oral e+ Amoxicillina/Ac. Clavulanico); Terapia e.v. (Ceftazidime). RISPOSTA : Terapia Orale , 71% di successi; Terapia e.v., 67% di successi. Nessun paziente deceduto in entrambe i gruppi di trattamento. Tollerabilità peggiore (16% vs. 8%) per lo schema orale. “ .... CONCLUSIONS: In hospitalized low-risk patients who have fever and neutropenia during cancer chemotherapy, empirical therapy with oral ciprofloxacin and amoxicillin-clavulanate is safe and effective...”

Studi GIMEMA Infection program (1988-1998) AGENTI EZIOLOGICI DELLE BATTERIEMIE EPISODI FEBBRILI ESAMINATI 79 % Leucosi Acute 100% Neutropenia ad alto rischio >80% profilassi con chinoloni TOTALE BATTERIEMIE 595 (100%) GRAM-POSITIVI 396 (67%) GRAM-NEGATIVI 143 (24%) FUO 56 (9%) V° IBAT , Napoli 2001

SINGLE AGENT GRAM-POSITIVE BACTEREMIAS. GIMEMA TRIALS I, II, IV, VI (61) (102) (138) (166)

Death 18 (2) Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

Piperacillin/Tazob.

CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI NEUTROPENICI A BASSO RISCHIO Neutropenia moderata (>500/cmm) Neutropenia di breve durata (< 7 days) No comorbidità (ipotensione, alterazione dello stato di coscienza, insuff. respiratoria , insuff. renale-epatica, disidratazione etc.) Neoplasia controllata (tumori solidi, linfomi) Patients with mild neutropenia of short duration, generally represented by those with solid tumours and lymphomas, are considered to be at lower risk of infection. Febrile neutropenia may have a better prognosis in these patients if they lack adjunctive risk factors. Monotherapy can be used to treat this group of patients, depending on local epidemiology. The most commonly used therapeutic options are third-generation cephalosporins, and the carbapenems or fluoroquinolones. Several alternatives to hospital-based therapy have been evaluated in such patients. These include early discharge to home antibiotic therapy after initial stabilization in the hospital, or treatment of the entire febrile episode with intravenous and/or oral antibiotics in the ambulatory setting or at home.

CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI NEUTROPENICI AD ALTO RISCHIO Neutropenia profonda (< 500/cmm) Neutropenia prolugata (> 7 days) Precedenti ospedalizzazioni Neoplasia non controllata (LA, TMO) Comorbidità (ipotensione, alterazione dello stato di coscienza, insuff. respiratoria , insuff. renale-epatica, disidratazione etc.) Mucosite Profound and persistent neutropenia is the hallmark for patients in the high-risk group. Other factors have also been identified as predictive of poor outcome including history of hospitalization, active underliyng disease, and presence of other comorbidity conditions. Patients with acute leukemia or those undergoing allogeneic bone marrow transplantation represent high-risk neutropenic patients. For these patients combination antibiotic therapy is usually recommended.

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA Terapia antibiotica instaurata in assenza di una documentazione certa di una sindrome infettiva e/o della sua eziologia La Terapia è iniziata sulla base di una ipotesi diagnostica formulata in base : - alle caratteristiche del quadro clinico. - all’epidemiologia prevalente - alle caratteristiche dell’ospite.

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA : RAGIONI INACCETTABILI LA TERAPIA EMPIRICA NON PUO’ E NON DEVE ESSERE : un “riflesso prescrittivo” automatico alla presenza o comparsa di febbre; un sostituto improprio ad una attenta, continua, coscienziosa valutazione del paziente; impiego profilattico “di copertura”.

nelle caratteristiche della popolazione da trattare (ospite) LE STRATEGIE DI INTERVENTO SULLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO HANNO SUBITO NEL TEMPO MODIFICAZIONI IMPORTANTI IN RAGIONE DI CAMBIAMENTI INTERVENUTI : nelle caratteristiche della popolazione da trattare (ospite) nella epidemiologia batterica nella disponibilità di nuovi farmaci

CID 2003:37

Ceftaz + Amika Cefta+Amika+Vanco P Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) International Antimicrobial Therapy Cooperative Group and the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group. EORTC/IATG J Infect Dis. 1991 May;163(5):951-8. Ceftaz + Amika Cefta+Amika+Vanco P Gram+ bacterem. 29/68 (43%) 48/67 (72%) 0.01 Deaths in the first 3 days

Gram-negative Infections (2) Leibovici , data not published, 2005 Gram-negative Infections META-ANALYSIS* 3416 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95%CI) P Overall 79/1708 (4.6%) 279/1708 (16%) 0.29 (0.23-0.37) <0.001 AL, BMT (HSCT) 64/673 (9.5%) 194/668 (29%) 0.33 (0.25-0.43) Solid Tumors 14/969 (1.4%) 64/964 (6.6%) 0.23 (0.14-0.39) * Including GIMEMA and Cullen’ Trials , 2005 Gram-negative Bacteremias META-ANALYSIS* 2949 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95%CI) P Overall 40/1476 (2.7%) 18/1473 (8%) 0.35 (0.25-0.49) 0.005 AL, BMT (HSCT) 38/598 (6.3%) 106/592 (17.9%) 0.36 (0.25-0.50) <0.001 Solid Tumors 2/842 (0.2%) 8/840 (0.9%) 0.32 (0.09-1.18) 0.11 * Including GIMEMA ans Cullen’ Trials , 2005

Gram-positive Infections (2) META-ANALYSIS* 3413 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95%CI) P Overall 109/1708 (6.3%) 295/1705 (17%) 0.38 (0.31-0.46) <0.001 AL, BMT (HSCT) 91/680 (13.3%) 204/679 (30%) 0.45 (0.36-0.56) Solid Tumors 17/969 (1.7%) 74/961 (7.7%) 0.24 (0.15-0.39) * Including GIMEMA and Cullen’ Trials , 2005 Gram-positive Bacteremias META-ANALYSIS* 2949 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95%CI) P Overall 114/1476 (7.7%) 147/1473 (9.9%) 0.77 (0.63-0.96) 0.03 AL, BMT (HSCT) 108/605 (17.8%) 133/603 (22%) 0.81 (0.65-1.01) 0.07 Solid Tumors 4/842 (0.47%) 12/840 (1.4%) 0.35 (0.12-1.04) * Including GIMEMA ans Cullen’ Trials , 2005 Leibovici , data not published, 2005

PREVENZIONE

PREVENZIONE DELLE INFEZIONI NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO (Strategie) RAFFORZARE LE DIFESE DELL’OSPITE - mandare in remissione la malattia di base - granulociti - nutrizione EVITARE LA ROTTURA DELLE BARRIERE - procedure invasive - “care” dei cateteri RIDURRE ACQUISIZIONE DI NUOVI PATOGENI - lavaggio accurato delle mani - carica microbica cibo - ambiente protetto SOPPRIMERE I MICROORGANISMI COLONIZZANTI - decontaminazione Totale - decontaminazione Selettiva

PROFILASSI ANTIBATTERICA: Presupposti 80% dei patogeni responsabili delle infezioni è di origine endogena Le infezioni sono causate in prevalenza da microorganismi colonizzanti il tratto intestinale l’invasione del torrente circolatorio avviene attraverso le mucose danneggiate dalla chemioterapia

CHEMIOPROFILASSI ANTIBIOTICA NEL PAZIENTE ONCOEMATOLOGICO DECONTAMINAZIONE TOTALE CON ANTIBIOTICI NON ASSORBIBILI - scarso o nullo assorbimento sistemico - azione locale - sterilizzazione totale DECONTAMINAZIONE SELETTIVA - assorbimento sistemico - azione locale e sistemica - risparmio della flora anaerobia intestinale

RESISTENZA ALLA COLONIZZAZIONE Selective decontamination of the digestive tract: general principles. Van der Waaij D Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24 Suppl 1:S1-4 RESISTENZA ALLA COLONIZZAZIONE - Capacità da parte della flora microbica intestinale di prevenire la sovracrescita e/o colonizzazione intestinale da parte di germi potenzialmente patogeni - Tale capacità risiede nella componente anaerobica della flora intestinale

DECONTAMINAZIONE SELETTIVA COTRIMOXAZOLO FLUOROCHINOLONI Norfloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin Enoxacin

FLUOROCHINOLONI ampio spettro antibatterico (in particolare gram -) buon assorbimento elevata concentrazione fecale elevata attivita’ battericida sistemica risparmio della flora anaerobia intestinale non frequente comparsa di ceppi resistenti (?) buona tollerabilità basso costo

IDSA Guidelines 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer “ Our recommendations for routine prophylaxis are, in a sense, paradoxical. Data supporting the prophylaxis with TMP-SMZ, quinolones,…… in reducing the number of infectious episodes during neutropenic period are adequate and would warrant a rating of A-I. However, concern about problem of emerging drug-resistant bacteria …. due to extensive antibiotic use, plus the fact that such prophylaxis has not been shown to consistently reduce mortality rates, leads to the raccomandation that routine prophylaxis with these drugs in neutropenic patients be avoided…. “

Quinolone prophylaxis : Publications META-ANALYSES Anat Gafter-Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005: 17 trials (1409 patients) Van de Wetering et al. European Journal of Cancer, 2005: : 8 trials (746 patients) CLINICAL TRIALS Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005 (760 patients) Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005 (1565 patients)

Febrile Episodes META-ANALYSIS 1409 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR P Overall 369/798 (46%) 505/701 (72%) 0.67 (0.56-0.81) <0.001 Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005 RCT: AL, HSCT 760 patients Levofloxacin Placebo RR P Overall 243/375 (65%) 308/363 (85%) 0.76 (0.70, 0.83) 0.001 AL 123/183 (67%) 154/179 (86%) 0.78 (0.69, 0.97) <0.001 HSCT 129/192 (62%) 154/184 (84%) 0.80 (0.71, 0.90) Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005 RCT: Solid Tumor 1565 patients Levofloxacin Placebo RR P Firts Cycle 27/781 (3.5%) 62/784 (7.9%) 0.44 (0.28-0.68) <0.001 Any Cycle 84/781 (10.8%) 19/784 (15.2) 0.71 (0.55-0.92) 0.01 Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

NNT to avoid 1 Febrile Episode = 5 Acute Leukemia and HSCT patients Bucaneve and GIMEMA . New England Journal of Medicine, 2005 NNT to avoid 1 Febrile Episode = 5 Solid Tumor or Lymphomas NO HSCT Calculated according to the results of Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005 NNT to avoid 1 Febrile Episode (1° cycle) = 25 NNT to avoid 1 Febrile Episode/any cycle = 70

Microbiologically Documented Infections : META-ANALYSIS 1409 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR P Overall 171/706 (24%) 318/701 (45%) 0.50 (0.35-0.70) <0.001 Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005 RCT: AL, autoHSCT 760 patients Levofloxacin Placebo RR (95%CI) P Overall 74/339 (22%) 131/336 (39%) 0.55 ( 0.43,0.71) <0.001 AL 39/165 (24%) 74/165 (45%) 0.52 (0.38,0.72) HSCT 35/174 (20%) 57/171 (33%) 0.60 (0.41, 0.86) 0.007 Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005 RCT: Solid Tumor 1565 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR P Solid Tumors 13/781 (1.6%) 54/784 (6.8%) 0.24 (0.13, 0.43) <0.001 Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

Gram-negative Infections (1) RCT: AL, autoHSCT 760 patients Levofloxacin Placebo RR (95%CI) P Total infections 21/339 (6%) 47/336 (14%) 0.44 (0.27, 0.72) 0.001 Bacteremias 15/339 (4%) 38/336 (11%) 0.39 (0.21, 0.69) Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005 RCT: Solid Tumor 1565 patients Levofloxacin Placebo RR (95%CI) P Total infections 5/781 (0.6%) 19/784 (2%) 0.26 (0.09, 0.70) 0.007 Bacteremias 2/781 (0.2%) 4/784 (0.5%) 0.50 (0.09, 2.7) 0.34 Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

Gram-positive Infections (1) Acute Leukemia and auto-HSCT Levofloxacin Placebo RR (95%CI) P Total infections 42/339 (12%) 61/336 (18%) 0.68 (0.47, 0.98) 0.04 Bacteremias 37/339 (11%) 54/336 (16%) 0.67 (0.45, 1.00) 0.06 Bucaneve and GIMEMA New England Journal of Medicine, 2005 Solid Tumors Levofloxacin Placebo RR (95%CI) P Total infections 8/781 (1%) 35/784 (4%) 0.22 (0.10, 0.49) <0.01 Bacteremias 3/781 (0.4%) 9/784 (1.1%) 0.33 (0.09, 1.2) 0.07 Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005

Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment All Cause Mortality : Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005 1244 patients RR = 0.52 (95% CI 0.35-0.77)

Infection related Mortality : Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment Anat Gafter Gvili et al. Annals of Internal Medicine, 2005 RR = 0.38 (95% CI 0.21-0.69) 1022 patients

All-cause Mortality : Leibovici , data not published, 2005 Prophylaxis (quinolone and other drugs) vs. Placebo or no treatment META-ANALYSIS* 3560 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95%CI) P Overall 136/1794 (7.5%) 217/1766 (12.2%) 0.66 (0.54-0.79) <0.001 AL, BMT (HSCT) 116/1360 (8.5%) 182/1336 (13.6%) 0.67 (0.55-0.83) Solid Tumors 6/196 (3%) 14/192 (7.2%) 0.47 (0.20-1.1) 0.09 * Including GIMEMA Trial , 2005 Quinolone prophylaxis vs. Placebo or no treatment META-ANALYSIS* 1980 patients Fluoroquinolone Placebo/No Treatment RR (95%CI) P Overall 43/1025 (4%) 7/955 (8%) 0.52 (0.37-0.74) <0.001 AL, BMT (HSCT) 41/851 (4.8%) 65/784 (8.2%) 0.58 (0.40-0.84) 0.005 Solid Tumors 2/167 (1.1%) 12/160 (7.5%) 0.24 (0.06-0.76) 0.01 * Including GIMEMA Trial , 2005

€ 2820,63 WERE SAVED EVERY 5 TREATED PATIENTS Fluoroquinolone prophylaxis and costs (Solid Tumors and Lymphomas NO HSCT) RCT: Solid Tumor 1565 patients Levofloxacin Placebo RR (95%CI) P Hospitalization for infection (1st cycle) 52/781 (5.2%) 81/784 (10.3%) 0.64 (0.46-0.90) 0.01 Hospitalization for infection (any cycle) 123/781 (15.7%) 169/784 (21.6%) 0.53 (0.59-0.90) 0.004 Cullen et al. New England Journal of Medicine, 2005 (Acute Leukemia and autoHSCT patients) Levofloxacin Placebo P Mean Cost per patients of antibiotics (Euro) 1.953,00 2.841,00 <0.0001 € 2820,63 WERE SAVED EVERY 5 TREATED PATIENTS Bucaneve - GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

Fluoroquinolone resistance and infection related mortality 77% Bucaneve and GIMEMA. New England Journal of Medicine, 2005

Martino R et al Effect of discontinuing prophylaxis with norfloxacin in patients with hematologic malignancies and severe neutropenia. A matched case-control study of the effect on infectious morbidity. Acta Haematol 1998;99(4):206-11 PROPHYLAXIS NO PROPHYLAXIS p (NORFLOXACIN) Coag.Neg. Staph. Bacteremias 11 / 91 5 / 91 ns Enterobacterial Bacteremias 2 / 91 13 / 91 0.01 Escherichia coli Bacteremias 1 / 91 9 / 91 0.01 Enterobacterial susceptible to quinolones 0 / 2 12 / 13 0.07 “....The selection of resistent flora in an inpatient ward by prophylactic quinolones may be reversible following the discontinuation of the prophylactic agent.”

1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005. Fluoroquinolone Prophylaxis WHO to treat ? Adult patient receiving intensive chemotherapy for a Acute leukemia Adult recipients of stem cell transplant after myeloablative therapy Unit with a low background level resistant gram-negatives 1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

DURATION OF PROPHYLAXIS Fluoroquinolone Prophylaxis DURATION OF PROPHYLAXIS Start at the start of chemotherapy (AII) * Stop at the start of empirical antibacterial therapy (AII) or until the resolution of neutropenia (AII) * Because it has been reported that prophylactic administration of Ciprofloxacin during Cyclophosphamide conditioning was a risk factor for relapse in patients undergoing allogeneic bone marrow transplant and, more recently, that ciprofloxacin administration prior to Cyclophosphamide has resulted in significantly lower exposure to the active metabolite 4- hydroxy-cyclophosphamide in patients with non-hodgkin lymphoma, antibacterial prophylaxis with fluoroquinolones must be started 24-48 hours after the end of administration of high dose Cyclophosphamide (AIII). 1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005. Fluoroquinolone Prophylaxis WHICH COMPOUNDS ? Ciprofloxacin (500 mg/twice daily) orally (AI) or Levofloxacin (500 mg/once daily) orally (AI) 1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005. Fluoroquinolone Prophylaxis “Caveat” (1) Periodic monitoring for any marked increase in (AIII): Use of empirical antibacterial therapy Fluoroquinolone resistance among gram-negative Mortality 1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.

1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005. Fluoroquinolone Prophylaxis “Caveat” (2) If antibacterial prophylaxis is adopted, the empiric antibacterial regimen for a febrile episode must cover (AIII) as possible causative pathogen : Pseudomonas spp. or quinolone-resistant strains. in case of a failure of the “first line” therapy also a MR gram-positive organism must be considered. 1st European Conference on Infections in Leukemia, Nizza 2005.