Il trattamento del dolore nel paziente oncologico anziano Dario Cova Primario Emerito Onco-Geriatra ASP IMMeS e PAT, Milano Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica Università degli Studi di Milano

Incidenza delle neoplasie ITALIA 2000 per sesso ed età ANZIANI E TUMORI Incidenza delle neoplasie ITALIA 2000 per sesso ed età (Verdecchia et al. EJC 2001)

popolazione anziana,incidenza di tumori e mortalità

ANZIANI E TUMORI Con l’avanzare dell’età aumenta il rischio di ammalarsi di cancro In Italia più del 50% delle neoplasie viene diagnosticata in pazienti > 65 anni (rischio 11 volte più elevato rispetto alla popolazione < 65) La mortalità è 15 volte maggiore negli ultrasessantacinquenni.

Prevalenza dei sintomi nel paziente anziano oncologico con malattia avanzata

Rilevazione del dolore su 15397 pazienti ricoverati in ospedali italiani Grave (8-10) 24 % Moderato (4-7) 42 % Assente (0) 13 % Lieve (1-3) 21 % I° “Giornata del sollievo” 26/5/02 Ministero della salute

DOLORE ED INVECCHIAMENTO I dati della letteratura non sembrano indicare un sicuro effetto dell'invecchiamento sulla percezione del dolore acuto. L'intensità e la frequenza del dolore cronico sembrano aumentare con l'età. Gli anziani tuttavia, come recentemente messo in luce, sembrano richiedere minori quantitativi di oppioidi

DOLORE ED INVECCHIAMENTO Le differenze età dipendenti nella percezione del dolore non sono probabilmente espressione di un danno recettoriale (come nella presbiacusia), o di un'alterata accomodazione dello stimolo (presbiopia), ma sono conseguenza di un processo più complesso che coinvolge le vie nervose di trasmissione, le valutazioni e rappresentazioni cognitive, lo stato sociale e la storia stessa di dolore; Non vi è ragione per ritenere che i soggetti anziani affetti da decadimento cognitivo siano meno a rischio di avere condizioni patologiche dolorose rispetto ai soggetti di pari età non dementi. E' piuttosto da ritenere che i pazienti con demenza non siano in grado di esprimere le proprie sensazioni dolorose, per cui è necessario sostituire la registrazione delle modalità espressive verbali con altre, altrettanto significative (espressione del viso, respirazione difficolto-sa, ipertono muscolare, irrequietezza, ecc..).

Dolore nei pazienti anziani : entità del problema I dolori cronici aumentano con l’età Dolore moderato-grave alla diagnosi: 50% dei pazienti oncologici anziani Dolore severo: 80% dei pazienti anziani con cancro avanzato (Ferrell BR, Ferrell BA, 1996) Il dolore è una delle cause di aumento di depressione e morbilità e calo in ADL e QL (Moss MS et al, 1991; Williamson GM, Schulz R, 1992)

L’opinione, diffusa fra i medici, che l’invecchiamento determini una soglia maggiore del dolore è solo un mito

Cause del dolore nel malato oncologico Dovuto allo sviluppo di masse tumorali 65% Dovuto alle terapia antitumorali 20-25% Concomitante 10% Tipologie di dolore presenti nel corso della malattia tumorale e relativa prevalenza Dolore solo nocicettivo 50% Dolore solo neuropatico 10% Dolore misto 40%

CRONICO IL COMPLESSO DOLORE NOCICETTIVO MISTO NEUROPATICO Nella pratica clinica, tuttavia, il dolore lamentato dal paziente è spesso di tipo misto, conseguente sia alla attivazione del recettore per stimoli lesivi per l’organismo (nocicettore) che secondario alla lesione della via nervosa di percezione. Ad esempio, il dolore da compressione nervosa è provocato sia dalla lesione delle fibre nervose che dall’attivazione dei nocicettori posti sulla guaina che avvolge le fibre nervose (perinevrio).

Il dolore nell’anziano La percezione della intensità del dolore non sembra ridursi con l'avanzare dell'età. Studi clinici dimostrano che gli anziani possono percepire maggiormente rispetto ai giovani la sintomatologia dolorosa, ma la riferiscono meno frequentemente, perché convinti che sia un fenomeno fisiologico legato all'invecchiamento. Le molte patologie associate, l'aumentata prevalenza del deficit cognitivo e sensoriale e la presenza di depressione sono fattori che possono fare sottostimare all’anziano la sintomatologia dolorosa. Inoltre, è stato evidenziato come gli anziani siano meno consapevoli delle strategie terapeutiche esistenti per alleviare il dolore e, comunque, abbiano timore di aggiungere analgesici alle terapie già in atto. Landi et al, 2001; 161: 2721-24

Riduzione della riserva funzionale Depressione Ansia Incertezza del futuro Isolamento sociale Ipocinesia Ipotrofia muscolare Dipendenza funzionale Dolore Riduzione della riserva funzionale Riduzione della tolleranza ai trattamenti oncologici Circolo vizioso dolore - riduzione funzionale - emotività nel paziente oncologico anziano

Manifestazioni di dolore nell’anziano in presenza di compromissione cognitiva Peggioramento funzionale Rigidità muscolare Rifiuto del movimento Permanenza a letto Cambiamento alimentare Inappetenza Turbe neurovegetative Pallore cutaneo Sudorazione Nausea, vomito Espressioni facciali Mimica sofferente Cambiamento di umore Lamentosità Pianto Ansia Irrequietezza ed irritabilità Isolamento, riduzione comunicazione Insonnia Confusione mentale Disorientamento Inattenzione

I pazienti anziani necessitano di appropriata valutazione per il trattamento del dolore Descrizione sede dolore Comparsa/andamento e durata Intensità (impiego di scale) Fattori attenuanti/aggravanti/comorbilità Impatto su ADL, alimentazione, sonno, deambulazione Qualità del dolore Storia di pregressi interventi sul dolore

Valutazione del dolore VAS (Scala analogica visiva) NRS (Scala valutazione numerica) VRS (Scala valutazione verbale) Scala della faccia MPQ (McGill Pain Questionnaire)

pain-management center Self-rated severity of pain using the MPQ, VAS, and an eight-item word descriptor scale on admission to a multidisciplinary pain-management center 18 YOUNG MIDDLE YOUNG OLD OLD OLD 16 * 14 12 Pain score 10 8 6 * 4 2 MPQS MPQA VAS WDS Measurement Gibson S. J. et al.; 2001

Il trattamento del dolore nel paziente anziano oncologico Studio multicentrico retrospettivo in pazienti anziani istituzionalizzati: Dolore quotidiano: 25-40% dei pazienti oncologici Nessun trattamento: 26% Morfina o equivalente: 26% (4000 pazienti totali) 13% di pazienti > 85 aa riceve trattamento vs 38% di pazienti 65-74 aa (Bernabei R et al, JAMA 1998)

Uso di analgesici in funzione dell’età nel paziente oncologico anziano sintomatico (Bernabei R et al, JAMA 1998)

FATTORI AMBIENTALI e ABITUDINI DI VITA INVOLUZIONE SENILE di ORGANI e APPARATI PATOLOGIE PREGRESSE o ATTUALI RIDOTTA OMEOSTASI MODIFICAZIONI FARMACOCINETICHE FARMACODINAMICHE MODIFICAZIONI ANATOMICHE BIOCHIMICHE FUNZIONALI FACILE SCOMPENSO CIRCOLI VIZIOSI SCOMPENSI a cascata AUMENTATA SUSCETTIBILITA’ dell’anziano agli EFFETTI COLLATERALI

Modificazioni fisiologiche correlate all'età (20-80 anni) Parametro Variazione Grasso / Peso corporeo + 35% Volume plasmatico - 8% Albumina plasmatica - 10% Globuline plasmatiche Acqua corporea totale - 17% Fluido extracellulare* - 40% Velocità di conduzione - 20% Indice cardiaco Gittata cardiaca - 35% Capacità vitale - 60% Velocità di filtrazione glomerulare - 50% Flusso ematico splancnico e renale (*) Intervallo più breve: 20-65 anziché 20-80 anni

Modificazioni fisiologiche nell’invecchiamento

Variazione del t½ e della clearance in funzione dell’età

Variazioni farmacocinetiche dell’invecchiamento   Variazioni farmacocinetiche dell’invecchiamento Parametro Cambiamento Cause e Meccanismi Assorbimento Diminuito  superficie mucosa  circol. splancnica  motilità gastrica  secrezione enzimatica Volume di distribuzione (Vd) Diminuito: farmaci idrosol. Aumentato: farmaci liposol.  -contenuto idrico  contenuto adiposo  proteinemia  emoglobinemia Metabolismo epatico dei farmaci Diminuite: attivazione e disattivazione di farmaci  enzimi correlati al citocromo P450 Interazione farmacol. circolazione epatica Escrezione Renale diminuita Epatica intatta  filtrato glomerulare

Modificazioni farmacodinamiche: responsività (sensibilità) tissutale

“I dolori leggeri concedono di parlare; i grandi dolori rendono muti” Seneca 4 a.C.- 65 d.C.

Strategie di trattamento del dolore oncologico nell’anziano Scegliere l'analgesico appropriato Prescrivere la dose appropriata Somministrare il farmaco per la via appropriata e meno invasiva Iniziare con schemi semplici e con vie di somministrazione poco invasive Somministrare il farmaco a giusti intervalli, prevenendo il dolore persistente e trattando quello intercorrente. 2) Prescrivere la dose appropriata, iniziando il trattamento con la dose minima efficace e tenendo conto che gli anziani, a causa di una ridotta clearance hanno un fabbisogno di antidolorifici ridotto del 25% rispetto agli adulti. 8) Usare i farmaci adiuvanti, cioè farmaci che non agiscono sulla genesi del dolore, ma sulla 'traduzione' dallo stimolo biologico alla percezione del dolore (antidepressivi, corticosteroidi, neurolettici, etc..). 9) Prevenire e trattare gli effetti collaterali, usando lassativi e/o antiemetici in associazione ad oppioidi forti.

Strategie di trattamento del dolore oncologico nell’anziano Aumentare progressivamente il dosaggio se necessario Considerare tentativi "sequenziali" di analgesici secondo la “scala del dolore” Usare i farmaci adiuvanti Prevenire e trattare gli effetti collaterali Prevedere la rivalutazione del paziente dopo la terapia

(WHO: Cancer pain relief, 1986) Scala Analgesica WHO a tre gradini, 1986 (WHO: Cancer pain relief, 1986) oppioidi forti ± FANS ± adiuvanti 3º gradino Dolore severo VAS 7-10 oppioidi deboli ± FANS ± adiuvanti 2º gradino Dolore medio VAS 5-6 FANS ± adiuvanti Nel 1986 la W.H.O. (World Health Organization) ha pubblicato le prime linee-guida per il trattamento farmacologico del dolore da cancro, qui rappresentate. La strategia terapeutica prevede l’uso sequenziale, scalino per scalino, dei FANS da soli (1º scalino), in associazione agli oppiacei deboli come la codeina (2º scalino) e degli oppiacei forti (3º scalino). In tutti e tre gli scalini possono essere usati in parallelo i cosiddetti farmaci adiuvanti (come i corticosteroidi, gli antidepressivi triciclici, gli anticonvulsivanti) per potenziare l’azione analgesica. 1º gradino Dolore moderato VAS 1-4

Scala analgesica WHO a piramide, 1996 Somministrazione intratecale, neurolisi, neurolesioni 5% Switch 10-20% Oppioidi forti 75-85% Oppioidi deboli FANS +/- adiuvanti

Linee guida per il trattamento del dolore oncologico dell’anziano - Iniziare con oppioidi a rapido onset e aggiustare la dose - Iniziare un programma per la stipsi - Somministrare antiemetici - Fornire un supporto psico-sociale Rivalutazione dopo 24 ore VAS 7-10 - Iniziare con oppioidi a rapido onset e aggiustare la dose - Iniziare un programma per la stipsi Somministrare antiemetici - Fornire un supporto psico-sociale VAS 5-6 Rivalutazione dopo 24-48 ore - Considerare FANS o paracetamolo senza oppioidi se non già in trattamento con analgesici, oppure: - Iniziare con oppioidi a rapido onset e aggiustare la dose - Iniziare un programma per la stipsi Somministrare antiemetici - Fornire un supporto psico-sociale VAS 1-4 Rivalutazione dopo 48-72 ore

Dal Salice al Papaver Somniferum

TERAPIE FARMACOLOGICHE Dolore lieve: FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) Inibitori COX-1 Ketoprofene, Piroxicam, Sulindac, Ketoralac, Naprossene, Ibuprofene, etc. Inibitori COX-2 Diclofenac, Etodolac, Nimesulide, Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Valdecoxib, etc.

Nel dolore metastatico il conflitto tissutale provoca la liberazione di una grande quantità di prostaglandine che sono altamente algogene In ogni gradino della scala WHO i FANS hanno un’indicazione per l’ampio effetto analgesico di cui sono dotati

Tessuti sede di flogosi I FANS inibiscono le cicloossigenasi che catalizzano l’ossidazione dell’acido arachidonico a prostaglandine e trombossani CICLOSSIGENASI - 1 (costitutiva) CICLOSSIGENASI - 2 (inducibIle) Tessuti normali Tessuti sede di flogosi PGE2 TxA2 PGI2 PGE2 FISIOLOGIA PATOLOGIA

Principali effetti collaterali   Alcuni FANS utilizzabili nella terapia del dolore: nell’anziano sono da preferire i FANS a breve emivita Farmaco Emivita (ore) Dose orale (max mg/die) Frequenza Principali effetti collaterali dispepsia emorragie epatotoss. confusione   Ibuprofen 2-4 200-400 (2400) 4-6 + Naprossene 13 250-600 (1250) 6-8 Piroxicam 45 20 (40) 24 Ketoprofene 1,5 50-100 (300) 4-8 Indometacina 4-5 50-100 (200) 8-12 Diclofenac 3 6-12 Ketorolac 5 10-20 (60) Nimesulide 2-3 50-200 (400) 12 Celecoxib 15-17 200-400 Valdecoxib 14 10-20

Effetti collaterali dei FANS Salicilati: impiego limitato in pazienti anziano per attività antiaggregante e tossicità GI Acetaminofene: dose max 4 g/die FANS: rischio aumentato di tossicità gastrica e renale in pazienti anziani (1% vs 4%) (Greenberger NJ, 1997) Nuovi inibitori selettivi COX-2: permane tossicità renale. Cautela nel pazienti anziano Tossicità Neurologica: sono stati segnalati disturbi di tipo amnesico

Segnalazioni eventi avversi 2008 relative ai 10 principi attivi più prescritti nei pazienti anziani

Codeina, Destropropossifene, Tramadolo, TERAPIE FARMACOLOGICHE OPPIOIDI ANALGESICI Dolore moderato Oppioidi deboli Codeina, Destropropossifene, Tramadolo, Dolore severo Oppioidi forti Buprenorfina, Morfina, Fentanyl, Idromorfone, Ossicodone, Metadone, Eroina

Scala Analgesica WHO a due gradini Oppiodi forti dolori moderati forti Oppioidi deboli dolori moderati Non oppioidi - FANS dolori lievi

L’alleviamento ne rende sopportabile la lunga durata” “La rapidità del dolore ne attenua la grandezza; L’alleviamento ne rende sopportabile la lunga durata” De finibus bonorum et malorum Cicerone 106-43 a.C.

Use of opioids in the elderly: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations I pazienti anziani, presentando comorbilità, sono sottoposti a terapia complesse. La polifarmacoterapia nel paziente anziano può portare a interazioni farmacologiche con ricadute a livello farmacocinetico e farmacodinamico. Devono essere preferiti oppioidi con un ridotto volume di distribuzione, con bassa affinità di legame per le proteine del plasma e senza metaboliti attivi. Freye E, Levy JV. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2004 Sep;39(9):527-37

Management of cancer pain: ESMO Clinical Reccommentations L’utilizzo di oppioidi forti a bassi dosaggi può essere una valida alternativa agli oppioidi deboli, come sostenuto nelle clinical recommendations dell’ESMO appena pubblicate. In queste raccomandazioni viene, infatti, ribadito come l’utilizzo di basse dosi di Morfina, o di suoi aquivalenti come Ossicodone CR, possa essere considerata un’alternativa ragionevole all’oppioide debole, specialmente se ci si aspetta una progressione del dolore. Annals of Oncology 18 (Supplement 2): ii92-ii94, 2007

Tabella di conversione degli oppioidi (mg) Tramadolo os 150 300 450 600 Tramadolo s.c., iv 100 200 400 500 Morfina os 30 60 90 120 180 210 240 Morfina s.c., iv 10 20 40 50 70 80 Ossicodone os Idromorfone os 4 8 12 16 24 28 32 Fentanyl TTS (g/h) 25 75 Buprenorfina s.l. 0.4 0.8 1.2 1.6 2.0 2.4 2.8 3.2 Buprenorfina s.c., iv 0.3 0.6 0.9 1.5 1.8 2.1 Buprenorfina TTS (g/h) 35 52.5 87.5 105 122.5 140 Likar R, Sittl R, Budd K Practice of transdermal pain therapy. Uni Med, 2005

Vie di somministrazione degli oppioidi La via orale rappresenta la prima scelta nel dolore moderato – severo Nel 53 – 70% dei pazienti è necessaria una via alternativa Il 50% dei pazienti cambia più di una via di somministrazione durante le ultime quattro settimane di vita

La via di somministrazione transdermica Nessun effetto di primo passaggio epatico Indipendenza dalla capacità d’assorbimento intestinale e dall‘assunzione di cibo Ideale per i pazienti con difficoltà di deglutizione e/o disturbi gastrointestinali Rilascio protratto nel tempo → lunga durata d’azione → maggiore intervallo di somministrazione → minore numero di somministrazioni Migliore compliance del paziente Semplicità d’uso Budd K, 2003

Schema di conversione sugli equivalenti di morfina

OSSICODONE p.o. Agonista oppioide, derivato sintetico fenatrenico Azione analgesica: 15-30 minuti dalla somministrazione Picco-effetto: 30-60 minuti Durata di azione: 12 ore con formulazione a rilascio controllato CR

Ossicodone nel paziente anziano I pazienti anziani presentano, rispetto ai giovani: un aumento del 15% della AUC, un aumento dell’8% dei valori di Cmax Non è stata rilevata alcuna differenza della AUC o dei valori di Cmax per i metaboliti dell’Ossicodone. Tali caratteristiche garantiscono notevole sicurezza nel paziente anziano. Nei soggetti anziani non sono indicati né adeguamenti di dosaggio, né variazioni dell’intervallo di somministrazione del farmaco.

Comparative pharmacokinetics of controlled release oxycodone Le differenze minime nei parametri farmacocinetici tra la popolazione “giovane” e quella “anziana” suggeriscono che l’utilizzo di ossicodone CR non necessita di particolare aggiustamenti nella popolazione anziana. A differenza della morfina, l’accumulo di ossicodone CR a livello renale è estremamente ridotto Benziger DP, Cheng C, Miotto J 8th World Congress on Pain, 1996

Curva concentrazione plasmatica – tempo dopo somministrazione orale di una compressa di morfina solfato a lento rilascio di 10 mg in volontari giovani e anziani (media)

IDROMORFONE p.o. Agonista oppioide chetoidrogenato della morfina Azione analgesica: 15-30 minuti dalla somministrazione Picco - effetto: 30-60 minuti Durata di azione: 12 ore (formulazione per os push-pull) Biodisponibilità per os: 60%

Idromorfone nel paziente anzano Si può usare nell’anziano con insufficienza renale poiché l’eliminazione è prevalentemente epatica A differenza della morfina non vi è accumulo di metaboliti attivi Ridurre la dose nel paziente anziano e nel concomitante utilizzo di sedativi e altri narcotici

Formulazioni transdermiche e le linee guida OMS Linea Guida OMS Formulazioni transdermiche Privilegiare vie di somministrazione non invasive e forme farmaceutiche che permettano un’assunzione del farmaco da parte dello stesso paziente. Somministrare l’oppiaceo ad orari fissi per garantire un costante controllo del dolore Raggiungere concentrazioni plasmatiche stabili per assicurare un’efficacia adeguata e scegliere formulazioni a lunga durata d’azione. Identificare il dosaggio necessario a garantire l’analgesia. Prevedere una strategia terapeutica per il controllo del breakthrougt pain. Praticità e semplicità di utilizzo da parte dello stesso paziente. Possono essere applicate 2 volte a settimana. Concentrazioni plasmatiche efficaci fino a 96 ore Disponibilità di differenti dosaggi per l’individualizzazione della dose. Associazione con altri oppioidi come rescue medication.

Dosi iniziali di Fentanyl TTS e di Buprenorfina TTS in pazienti anziani e adulti Età < 60 aa 60 – 70 aa > 75 aa Fentanyl TTS 25 µg/h Buprenorfina TTS 35 µg/h 17.5 µg/h 17.5 o 8.75 µg/h

I farmaci adiuvanti nel paziente oncologico anziano sono particolarmente importanti: Servono a potenziare gli analgesici Permettono di ridurre la quantità di analgesici Curano gli effetti collaterali degli analgesici Migliorano la qualità di vita ed il senso di benessere Trattano i disturbi psicologici come l’insonnia, ansia, depressione e psicosi

Farmaci adiuvanti Dose suggerita (in 24 ore) Effetto Antidepressivi triciclici -analgesico (dolore neuropatico) -miglioramento del tono umore -Potenziamento effetto oppiacei Amitriptilina 10-25 mg fino a 150 mg Anticonvulsivanti Modulazione soglia del dolore analgesico (dolore neuropatico) Gabapentin Pregabalin 300-3600 mg 300-2700 mg Carbamazepina 400-1600 mg Corticosteroidi Analgesico Antiedemigeno Miglioramento del tono umore Desametazone 8 mg per os Difosfonati Analgesico (dolore osseo) Stabilizzazione quadro mineralometrico osseo Alendronato 10 mg Risendronato 5 mg

Approccio farmacologico nell’anziano in terapia antalgica corretto: 1) Iniziare con terapia orale 2) Privilegiare farmaci con farmacocinetica prevedibile e facilmente titolabili 3) Effettuare una terapia ad orario fisso 4) Utilizzare farmaci che consentano di incrementare la dose per ottenere un buon controllo del dolore scorretto: 1) Utilizzare 2 o più farmaci della stessa classe 2) Sottodosare i farmaci 3) Superare la dose tetto 4) Utilizzare vie improprie 5) Utilizzare farmaci dei quali non si conoscano a fondo: - dosaggi - effetti collaterali - tossicità - controindicazioni

Perchè tutta questa resistenza a trattare il dolore? Si sottovaluta il problema: il dolore è un sintomo costante nei pazienti oncologici, che sono spesso anziani e gravati da polipatologie Diffidenza nel “salire” con i farmaci analgesici (evitare l’inutile “rotazione dei FANS!!!”) Gli oppioidi possono essere considerati particolarmente efficaci nell’anziano e con effetti collaterali trascurabili Difficoltà nella compilazione della ricetta per gli oppioidi

Il dolore da cancro nell’anziano si può efficacemente combattere nella maggioranza dei casi La terapia non sempre deve essere prescritta e/o gestita da specialisti Il dolore si può agevolmente annullare imparando ad usare pochi farmaci

“La cura ha una sola regola: che sia fatta in modo efficace ma senza dolore” Therapeutica Galeno 129- 201