ATTIVITA’ ANTITUMORALE DELLE ANTRACICLINE “VELENO” DELLE TOPOISOMERASI II INDUTTORI DELL’APOPTOSI (RUOLO DEL DANNO DEL DNA E DI p53)
ATTIVITA’ ANTITUMORALE DELLE ANTRACICLINE RUOLO DEI RADICALI LIBERI DELLA PEROSSIDAZIONE LIPIDICA DEL CROSS-LINKING DEL DNA (CONIUGATI ANTRACICLINE-FORMALDEIDE) DEL DNA TELOMERICO DEL PROTEASOMA
IL RUOLO DEL PROTEASOMA
Doxorubicina attiva la via canonica di NF-kB L’INIBITORE DI IKKB BLOCCA L’ATTIVAZIONE DELLA VIA CANONICA DI NF-kB DOXORUBICINA INDOTTA p di IkBα ↓ p di IkBα dox-indotta DOXORUBICINA INIBITORE IKKB p di p65 (serina 536) ↓ p di p65 dox-indotta Doxorubicina attiva la via canonica di NF-kB Inibitore di IKK blocca l’attività NF-kB dox-indotta Inibitore di IKK blocca p di p65 (trascrizionalmente attivo)
Citochine, ROS, Tat, Tax, LPS… MEMBRANA PLASMATICA TAK, PKC, PKR, Cot… CITOPLASMA Akt, NIK, MAPKKK IKK P NF-kB IkB p65 p50 IkB p65 p50 molecole di adesione Bcl-xL, c-IAP citochine Cox-2, iNOS ciclina D1… Β-catenina, cicline, Vpu SCF-β-TrCP antigeni, p53 cicline UB PROTEOSOMA IkB p65 p50 p65 p50 IkB UB p65 p50 NUCLEO IkB UB
IKK Inibitore IKK ↓ l’attività DNA NF-kB legante dox-indotta INIBITORE IKK INIBISCE L’ATTIVITA’ DNA LEGANTE DI NF-Kb E LA TRASLOCAZIONE NUCLEARE DI p65 Inibitore IKK ↓ l’attività DNA NF-kB legante dox-indotta Doxorubicina: ↑ p65 nucleare ↑ p-536Ser-p65 IKK
L’INIBIZIONE DI NF-Kb BLOCCA LA TRASCRIZIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DI CIAP2
L’INIBIZIONE DI NF-Kb NON ALTERA LA SOPPRESSIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DI ALTRI GENI ANTI-APOPTOTICI
L’INIBIZIONE DI NF-Kb BLOCCA LA TRASCRIZIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DI cIAP2, MA NON ALTERA LA SOPPRESSIONE DOXORUBICINA-INDOTTA DEGLI ALTRI GENI ANTI-APOPTOTICI
L’INIBIZIONE DI NF-Kb POTENZIA LA TOSSICITA’ DELLA DOXORUBICINA ESALTANDO L’ATTIVITA’ APOPTOTICA
L’INIBIZIONE DI NF-Kb INCREMENTA LA TOSSICITA’ DELLA DOXORUBICINA ESALTANDO L’ATTIVITA’ APOPTOTICA
L’INIBIZIONE DI NF-Kb INCREMENTA LA TOSSICITA’ DELLA DOXORUBICINA ESALTANDO L’ATTIVITA’ APOPTOTICA