Dipartimento di Scienze Cliniche e Bioimmagini Sezione di Scienze Radiologiche - Ud'A - Chieti MAMMOGRAPHY SCREENING IS COST/EFFECTIVE IN REDUCING BREAST CANCER MORTALITY False Marzia Muzi Dipartimento di Scienze Cliniche e Bioimmagini - Sezione di Scienze Radiologiche - Università di Chieti

Screening mammografico Obiettivi dello screening Ridurre la mortalità specifica per cancro della mammella nella popolazione invitata a effettuare controlli periodici Evidenze scientifiche Secondo stime recenti dell’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (Iarc), partecipare allo screening organizzato su invito attivo (mammografia biennale nelle donne di 50-69 anni) riduce del 35% la probabilità di morire per cancro della mammella. È quindi necessario che i programmi di sanità pubblica assicurino almeno gli stessi livelli di qualità grazie alla formazione degli operatori e allo sviluppo di un adeguato programma di assicurazione di qualità, come raccomandato dalle Linee guida europee

Screening mammografico insieme delle prestazioni che il SSN offre attivamente e gratuitamente ad una popolazione sana con lo scopo di ridurre significativamente le conseguenze di una specifica malattia* Lo screening è un processo complesso, che di solito prevede un test che suddivide i soggetti esaminati in positivi e negativi e una serie di esami successivi di approfondimento per chi è risultato positivo Il programma di screening deve prevedere un’organizzazione dotata di regole e comportamenti standardizzati *WHO 1968

Efficacia di un progetto di screening: L’efficacia dello screening deve essere bilanciata con i possibili effetti negativi, che derivano dalla inevitabile presenza di falsi positivi e che si traducono in successivi accertamenti diagnostici per persone che non ne avrebbero avuto bisogno Riduzione incidenza della patologia Riduzione della mortalità Riduzione degli effetti morbosi associati La ricerca scientifica si sforza di valutare se uno screening è efficace, cioè se l’intervento è capace di migliorare la storia naturale della malattia L’efficacia di un progetto di screening viene valutata in termini di riduzione di incidenza della patologia e della mortalità ad essa correlata con conseguente riduzione degli effetti morbosi adassociati. I vantaggi per la sanità pubblica e un buon rapporto costi-beneficio di un programma di screening sono possibili se il programma è applicato in modo sistematico, con una copertura di tutta la popolazione interessata e conformemente agli orientamenti in materia di buona prassi. L’obiettivo della ricerca scientifica è di …………

Valutazione di efficacia La valutazione si effettua confrontando le differenze, in termini di incidenza di cancro o mortalità, tra gruppi sottoposti allo screening e gruppi di controllo, non sottoposti allo screening Metodi sperimentali Metodi osservazionali La valutazione si effettua confrontando le differenze, in termini di incidenza di cancro o mortalità, tra gruppi sottoposti allo screening e gruppi di controllo, non sottoposti allo screening. Il confronto si può fare con metodi sperimentali, oppure osservazionali.

Valutazione di efficacia Studi sperimentali studio clinico randomizzato e controllato due popolazioni a confronto assegnazione casuale conclusioni più affidabili Studi osservazionali confronto popolazione sottoposta a screening e popolazione non sottoposta a screening assegnazione non casuale Il metodo sperimentale consiste in uno studio clinico randomizzato e controllato, in cui si mettono a confronto due popolazioni, una sottoposta a un intervento di screening e l’altra utilizzata come controllo. Caratteristica di questo studio è che l’assegnazione delle persone a uno dei due gruppi è del tutto casuale: questo rende le conclusioni più affidabili in quanto, a parte lo screening, i due gruppi possono essere considerati virtualmente uguali. È perciò verosimile ritenere che le differenze di incidenza o mortalità eventualmente riscontrate dipendano dallo screening. Negli studi osservazionali, invece, si confrontano una popolazione sottoposta a screening con una popolazione non sottoposta a screening, senza però l’assegnazione casuale. Gli studi di questo tipo sono più deboli, perché sono sensibili a fattori confondenti che potrebbero spiegare le differenze osservate, come per esempio una diversa composizione per età dei due gruppi a confronto. La ricerca scientifica utilizza entrambi i tipi di studio, soppesando con cura la forza delle singole prove, ma anche l’insieme dei dati raccolti, coerenti o contrastanti tra loro. studio più debole fattori confondenti

“Swedish meta-analysis of five screening trials… “Swedish meta-analysis of five screening trials….showed that screening lowered mortality from breast cancer by 29% in women aged 50-69 years” In un articolo comparso sul Lancet nel gennaio del 2000 una review effettuata su 5 trials clinici svedesi conferma la validità dello screening mammografico per le donne nella fascia d’età 50-69 P. C. Gǿtzsche, O. Olsen: The Lancet, January 2000

Swedish meta-analysis “…the observed decrease in number of deaths from breast cancer was 0.8% (not significant), whereas the expected decrease was 11%...” “…we conclude that screening for breast cancer with mammography is unjustified....” “…three important sources of bias: suboptimal randomization methods lack of masking in outcome assessment exclusion after randomization I risultati di uno studio epidemiologico del 1999 non hanno trovato una evidenza della riduzione di mortalità in Svezia dove lo screening è raccomandato dal 1985. Essi anno osservato una riduzione delle morti per tumore della mammella non significativa rispetto a quella attesa che era dell’11% Gli autori hanno fatto una rewiev sulla qualità metodologica dei trials e della meta-analisi svedese ed hanno effettuato una meta-analisi loro stessi individuando tre importati fonti di errore (bias)………….. P. C. Gǿtzsche, O. Olsen: The Lancet, January 2000

Studi clinici randomizzati Canada 1980 Edinburgh 1978 Göteborg 1982 Malmö 1976 New-York 1963 Stockholm 1981 Scotland Two-County 1977 U.K. age trial 1991 Una recente review del Cochrane database ha analizzzato alcuni studi clinici randomizzati con diversi criteri di randomizzazione Gǿtzsche P.C., Nielsen M.,“Screening for breast cancer with mammography”. Cochrane database of Systematic Reviews, 2009

Studi clinici randomizzati 3 trials con adeguata randomizzazione (Canada, Malmö, U.K. age trial) lo screening riduce la mortalità per tumore della mammella la probabilità che una donna possa trarre beneficio partecipando al programma di screening è bassa più bassa del rischio di subirne gli effetti negativi Riduzione non significativa della mortalità a 13 anni (RR 0,90) 4 trials con randomizzazione non ottimale ( Göteborg, New-York, Stockholm, Two-County) Riduzione significativa della mortalità (RR 0,75) Selezionando 3 trills con adeguata randomizzazione in cui non è stata documentata una riduzione significativa della mortalità per tumore della mammella a 13 anni e 4 trials con randomizzazione non ottimale che hanno documentato una significativa riduzione della mortalità per tumore della mammella Gǿtzsche P.C., Nielsen M.,“Screening for breast cancer with mammography”. Cochrane database of Systematic Reviews, 2009

screening Raggiungere conclusioni affidabili è un processo lungo, costoso e non privo di controversie Pertanto dopo tali evidenze scientifiche possiamo ragionevolmente affermare che

Biennial screening frequency between 50-70 years Optimise the balance between benefits (life saved, years of life gained) and side effects (anxiety from invitation and unnecessary referral due to false-positive tests, unnecessary treatment because of overdiagnosis of cancers that are not life threatening …) benefits side effects based on: Secondo le linee guida europee l’ottimizzazione del rapporto tra i benefici di un programma di screening e gli effetti negativi si basa sull’analisi costo/beneficio e costo/efficacia del progetto e per la quale è necessario mettere in atto tutti i controlli di qualità disponibili per ridurre al minimo gli effetti indesiderati dello screening Cost-benefit, cost-effectiveness or cost-utility analysis È necessario mettere in atto tutti i controlli di qualità disponibili per ridurre al minimo gli effetti indesiderati dello screening

Analisi costo/efficacia caratteristiche demografiche ed epidemiologiche della popolazione bersaglio incidenza del tumore nella popolazione bersaglio caratteristiche del programma di screening (partecipazione, fasce d’età, intervallo di screening) indicatori di qualità I vantaggi per la sanità pubblica e un buon rapporto costo/efficacia di un programma di screening sono possibili se il programma è applicato in modo sistematico dopo una adeguata valutazione della popolazione bersaglio che nasce da studi epidemiologici e demografici, con una copertura di tutta la popolazione interessata e conformemente agli orientamenti in materia di buona prassi.

Caratteristiche demografiche ed epidemiologiche not be cost effective Ed è proprio un’ analisi demografica ed epidemiologica che ha recentemente messo in evidenza che lo screening mammografico non è cost/effective se applicato ad una popolazione, come quella cinese, in cui la prevalenza della malattia è troppo bassa

Indicatori per la valutazione dello Screening mammografico indicatori di tipo strutturale, logistico, organizzativo e funzionale indicatori del processo clinico-diagnostico (indicatori di performance) indicatori precoci di impatto Per valutare il raggiungimento degli obiettivi e degli standard prefissati di un programma di screening è necessaria la raccolta di dati che permettano la costruzione degli indicatori…… di processo e degli indicatori intermedi di risultato dei programmi in atto, ma anche la verifica della rispondenza agli standard prefissati Il gruppo italiano per lo screening mammografico ha messo a punto un manuale degli indicatori………. Identificando 3 tipi di indicatori di qualità:

Indicatori di tipo strutturale, logistico, organizzativo e funzionale Indicatori di qualità GISMA/Linee guida europee 2006 Indicatori di tipo strutturale, logistico, organizzativo e funzionale Indicatore Standard Accettabile Desiderabile Adesione/tasso di partecipazione Primo passaggio e successivi ≥70% Primo passaggio e successivi ≥75% Copertura Non previsto Tempo tra mammografia di screening ed esito 90% entro 15 giorni lavorativi Tempo tra data di effettuazione del test e data approfondimento Tempo tra il richiamo per approfondimento e sessione di approfondimento 90% ≤ 5 gg lavorativi 70% ≤ 3 gg lavorativi Tempo tra sessione di approfondimento e il suo esito Periodismo dei livelli successivi al primo > 90% entro l’intervallo raccomandato 100% entro l’intervallo raccomandato Sono rappresentati essenzialmente da quei parametri che riflettono bene le caratteristiche e il livello qualitativo delle diverse attività che entrano a far parte del processo di screening.

Indicatori del processo clinico-diagnostico Indicatori di qualità GISMA/Linee guida europee 2006 Indicatori del processo clinico-diagnostico Indicatore Standard Accettabile Desiderabile Tempo di approfondimento o di richiamo Primi esami < 7% Esami successivi < 5% Primi esami < 5% Esami successivi < 3% Tempo di ripetizione per mortivi tecnici Primi esami e successivi < 3% Primi esami e successivi < 1% Tempo di richiami globali Early screen + Early recall Non preso in considerazione Richiami intermedi per effettuare una mammografia di I livello Early screen Non è considerata buona pratica Richiami intermedi per effettuare una seduta di e approfondimento Early recall < 1% 0% Rapporto biopsie benigne/maligne Primi esami e successivi < 1:2 Primi esami e successivi < 1:4 Tasso di biopsie benigne Valore predittivo positivo del test di screening (VPP) Viene inserito tra le definizioni Nessuno standard Valore predittivo positivo della citologia (VPP) Valore predittivo positivo di altre procedure diagnostiche invasive (VPP) .. permettono un’analisi più dettagliata delle caratteristiche strumentali e di procedura nonché della qualità delle singole tappe del processo diagnostico/strumentale che costituisce la base del processo di screening.

Indicatori precoci di impatto Indicatori di qualità GISMA/Linee guida europee 2006 Indicatori precoci di impatto Indicatore Standard Accettabile Desiderabile Rapporto Prevalenza/Incidenza (P/I) (IR = Incidence Rate) Primi esami 3 x IR Esami successivi 1,5 x IR Primi esami > 3 x IR Esami successivi > 1,5 x IR Tasso di identificazione totale (DR) Viene indicato lo standard per il rapporto P/I Tasso di identificazione dei tumori invasivi Non viene preso in considerazione Non preso in considerazione Proporzione di tumori invasivi < 15 mm Primi esami e successivi 50% Tasso di identificazione dei tumori invasivi < 15 mm Tasso di identificazione dei tumori invasivi ≤ 10 mm Primi esami non applicabile Esami successivi ≤ 25% Primi esami ≥ 25% Esami successivi ≤ 305% Proporzione dei tumori duttali in situ (DCIS) Primi esami e successivi 10% Primi esami e successivi >15% Tasso di identificazione dei tumori duttali in situ (DCIS) che studiano il raggiungimento dell’obiettivo del programma di screening (riduzione della mortalità e/o le conseguenze causate dalla malattia oggetto del programma) nella popolazione che si sottopone al test. La valutazione di tale efficacia richiede tempo: nel caso del tumore della mammella è stato valutato che i primi benefici possono essere osservati non prima di 8-10 anni dall’inizio del programma. Il confronto di tali indicatori con gli standard di riferimento permette di capire se si sta lavorando bene e se i risultati ottenuti sono coerenti con la riduzione di mortalità attesa.

Criticità Indicatori diagnostici Interpretazione dei dati: non tutti i programmi sono in grado di separare i primi esami da quelli successivi alcuni progammi non riescono a fornire dati per fasce d’età livello di completezza delle informazioni inviate (livelli 0-5) poco più della metà dei programmi (52%) è in grado di fornire informazioni complete sull’attività di screening difficoltà organizzative, gestionali e strutturali nella raccolta delle informazioni relative ai casi; maggiormente per i programmi che coprono grosse aree e che hanno molti centri di screening dislocati sul territorio

Criticità Indicatori diagnostici Estensione e partecipazione: Con il termine estensione si indica la percentuale di donne interessate da progetti di screening mammografico rispetto alla popolazione femminile residente, per la fascia di età bersaglio (50-69 anni). Estensione teorica: dal 78,2% nel 2006 all’81,4% nel 2007 Estensione effettiva: dal 57,2% al 62,3% nel 2007 l’estensione teorica, che rappresenta la quota di popolazione residente in zone in cui è attivo un programma di screening organizzato l’estensione effettiva, che rappresenta invece la quota di donne che risulta avere ricevuto effettivamente un invito nell’anno in esame sulla base dei dati inviati al GISMa Per chè un programma di screening sia efficace deve coprire l’intera popolazione bersaglio a cui è rivolto

Criticità Indicatori diagnostici Adesione: L’adesione al programma è sicuramente uno degli indicatori fondamentali per la valutazione di impatto e di efficienza dello screening mammografico Adesione grezza: valori raccomandati: 50% (accetabile); 70% (desiderabile) Adesione corretta: valori raccomandati: 60% (accetabile); 75% (desiderabile) Tasso di partecipazione 2007: adesione grezza 55-57% adesione corretta 59-61% Il dato medio italiano supera gli standard accettabili per entrambi i tipi di adesione L’adesione al programma è sicuramente uno degli indicatori fondamentali per la valutazione di impatto e di efficienza dello screening mammografico. I valori attualmente raccomandati per la partecipazione sono: ³50% (accettabile) e ³70% (desiderabile) per l’adesione grezza; ³60% e ³75% rispettivamente per l’adesione corretta. La tabella 4 mostra i risultati di adesione grezza e corretta per l’Italia e per le singole Regioni. Il tasso di adesione corretta è sicuramente più rappresentativo della reale risposta della popolazione bersaglio. Pertanto, il dato medio italiano supera gli standard accettabili per entrambi i tipi di adesione. Anche per questo indicatore si osserva un trend decrescente verso Sud. 8 Regioni su ventuno (pari al 38% del totale) ancora non raggiungono il valore minimo accettabile di adesione grezza Il dato sull’adesione corretta fa emergere la problematicità della partecipazione ai programmi di screening: solo tre Regioni superano il livello desiderabile, e aumenta il numero di quelle che non raggiungono neppure il valore accettabile

Criticità Indicatori diagnostici Indicatori di sensibilità: detection rate detection rate tumori ≤ 10 mm Indicatori di specificità: tasso di richiamo rapporto B/M % tumori in situ (Tis) (potenziale sovradiagnosi) Tasso di identificazione totale (detection rate): è uno dei principali indicatori della sensibilità diagnostica del programma (idicatore precoce di impatto):corrisponde al numero di carcinomi diagnosticati ogni 1.000 donne esaminate

Criticità Indicatori diagnostici Indicatori di specificità: Tasso di richiamo Elevati tassi di richiamo possono portare ad una elevata “detection rate” ma anche ad un aumento dei falsi positivi con conseguente riduzione del valore predittivo positivo dello screening Il tasso di richiamo per ulteriori approfondimenti diagnostici è l’indicatore principale della specificità diagnostica del programma nella fase di primo livello. Deve essere ragionevolmente basso per limitare gli effetti psicologici negativi (ansia) e gli approfondimenti invasivi che possono derivarne (prelievi, biopsie), oltre che i costi complessivi della procedura Il dato relativo ai richiami suggerisce una situazione di potenziale criticità per numerosi programmi sul fronte della specificità; sarà opportuno quindi mettere in atto con maggiore sistematicità interventi e procedure di verifica di qualità del percorso diagnostico nelle situazioni dove gli indicatori di specificità suggeriscano una specificità non ottimale dei singoli programmi

Fasce d’età Estensione dello screening mammografico alle donne “over” 69 Estensione alle donne “under” 50 Estensione dello screening mammografico alle donne “over” 69 sensibilità della mammografia maggiore nelle donne anziane rispetto alle donne giovani (densità mammografica) la durata della fase preclinica è maggiore aumenta la possibilità di diagnosi anticipata Attualmente si sta valutando la possibilità di estendere i programmi di screening mammografico alla fascia di età al di fuiri di quelle dove è comprovata l’evidenza scientifica dell’efficacia dello screening: fascia compresa tra 70 e 74 anni, viste le maggiori aspettative di vita delle donne anziane e della crescente disponibilità di trattamenti efficaci. A questa età, infatti,la mammografia ha una migliore sensibilità e la durata della fase preclinica è maggiore, fatto che aumenta le possibilità di diagnosi anticipata. Per esempio, oggi una donna di 70 anni ha un’aspettativa di vita di circa 15 anni: tenendo conto che i primi benefici dello screening si evidenziano dopo 4-5 anni, è opportuno che non interrompa i controlli mammografici. È auspicabile, inoltre, l’avvio di stime del rapporto costo-efficacia, basate su modelli di simulazione matematica, per determinare il costo aggiuntivo per ogni anno di vita salvato dovuto all’innalzamento della fascia di età all’invito (costo marginale). In particolare, le donne che rispondono all’invito di screening sono probabilmente in buona salute e potrebbero beneficiare della diagnosi anticipata anche dopo i 70 anni.Appare quindi razionale estendere l’invito allo screening mammografico fino a 74 anni, almeno per le donne che già partecipano al programma (rispondenti).

The cost-effectiveness of Screening Mammography beyond age 65 “…the results for biennal screening after age 65 ..indicate incremental costs of approximately $34,000 to 88,000 per life-year saved comparing to stopping screening at age 65… “…having an increased risk for breast cancer …the probability of developing other illnesses that can decrease life expectancy is also higher…” “…effect of comorbidity on screening decisions…” J Mandelblatt; Ann Intern Med 2003

The cost-effectiveness of Screening Mammography beyond age 65 “…detection of cancers or ductal carcinoma in situ (DCIS) that would not have become clinically evident before death might be considered a screening related harm or over-diagnosis...” “…negative consequences of screening through quality adjustment of a woman’s remaining years of life after cancer diagnosis…” Possibile “overdiagnosis” nella identificazione di DCIS J Mandelblatt; Ann Intern Med 2003

Fasce d’età Survey 2007: maggiore problematicità delle procedure di diagnosi precoce nelle età più giovani (40-49) Screening Study 11,130 patients, 221 patients w/cancer È riportato, anche se non è ancora ben definito, che l’esame clinico e l’esame ecografico possono apportare ulteriori benefici nell’ambito di un programma di screening di popolazione organizzato, in particolare nei casi di mammelle a maggiore densità radiologica. Sens Mx: 78% “La densità mammaria è il fattore più importante nella determinazione della sensibilità mammografica” densità maggiore in pre-menopausa e HRT Sens Mx + Eco: 97% Kolb et al Radiology 2002;225:165-175.

Estensione dello screening alle donne “under” 50 L’obiettivo principale dello studio Rischi e Benefici della Ecografia di Screening (RiBES) è la definizione in termini quantitativi dei vantaggi e degli svantaggi prodotti dall’aggiunta dell’ecografia della mammella e della visita clinica senologica alla procedura convenzionale di screening basata sul solo esame mammografico, nella popolazione di donne a maggior rischio di cancro della mammella per elevata densità mammaria aumento detection rate (0,7 ‰)

Estensione dello screening alle donne “under” 50 Studio ACCRIN (US) e studio RiBES (Italia) L’evidenza è ancora insufficiente per poter raccomandare l’introduzione di questa procedura nella corrente pratica di screening, in attesa dei risultati degli studi controllati in corso, ma suggerisce che, almeno nella pratica clinica corrente, l’integrazione ecografica nei seni densi può essere utile, sia pure associata a costi non trascurabili

ma, mentre quasi tutto il Nord e il Centro risultano coperti Criticità Forte squilibrio tra Nord-Centro e Sud nell’offerta di screening mammografico Nel 2007 oltre l’80% della popolazione bersaglio italiana è inserita in programmi di screening organizzati ma, mentre quasi tutto il Nord e il Centro risultano coperti nel Sud e nelle Isole circa la metà delle donne è ancora fuori dall’offerta di screening mammografico

Criticità Estensione teorica dei programmi di screening mammella per zona geografica. Survey ONS 2003-2007 Estensione effettiva dei programmi di screening mammella per zona geografica. Survey ONS 2003-2007

Criticità Forte squilibrio tra Nord-Centro e Sud nell’offerta di screening mammografico Divario tra l’estensione teorica e quella effettiva, che si registra in quasi tutti i programmi e che sottolinea la difficoltà a mantenere costante nel tempo il flusso degli inviti Capacità del programma a mantenere regolarmente a due anni l’intervallo di tempo tra due test successivi

Grazie per la vostra attenzione Dipartimento di Scienze Cliniche e Bioimmagini Sezione di Scienze Radiologiche - Ud'A - Chieti Grazie per la vostra attenzione