Classificazione dei principali Diuretici Diuretici Osmotici Inibitori dell’Anidrasi Carbonica Tiazidici Diuretici dell’ansa Risparmiatori di potassio

Sito dell’azione dei diuretici nel nefrone Agenti risparmiatori di potassio Tiazidi Diuretici dell’ansa Sito dell’azione dei diuretici nel nefrone

Diuretici Osmotici Farmaco Struttura AssorbimentoOrale t 1/2 Vie di eliminazione Glicerolo attivo 0.5-0.75 h M Isosorbide 5-9.5 h R Mannitolo Negligible 0.25-1.7 h* Urea ID *In renal failure, 6-36 h Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M, metabolism; ID, insufficient data

Somministrazione endovenosa Diuretici Osmotici Farmaco Assorbimento Orale t 1/2 Vie di eliminazione Glicerolo attivo 0.5-0.75 h M Isosorbide 5-9.5 h R Mannitolo Negligible 0.25-1.7 h* Urea ID Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M, metabolism; ID, insufficient data Mannitolo Somministrazione endovenosa Usato nella profilassi dell’insufficienza renale acuta edema cerebrale e pressione endoculare Glicerolo e Isosorbide: Somministrazione orale Uso in oftalmologia Edema corneale

Tubulo prossimale Na+ K+ Na+ H2CO3 Interstitial Space Lumen CH Na+ A K+ K+ HCO3- H+ ATP Na+ Na+ CA inhibitors H+ S H2CO3 HCO3- HCO3- TYPE IV CA H2CO3 CA TYPE II CO2+H2O CO2+H2O CH S =Symporter A =Antiporter =Ion channel

Inibitori dell’Anidrasi Carbonica Inibitori anidrasi carbonica Farmaco Potenza relativa Assorb. orale t 1/2 Via di eliminazione Acetazolamide 1 buono 6-9 h R Diclorofenamide 30 ID Metazolamide >1 <10 Buono ~14 h 25%R, 75%M Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M, metabolism; ID, insufficient data Inibitori anidrasi carbonica Acetazolamide Diclorofenamide Metazolamide Usi Terapeutici: Trattamento del glaucoma Trattamento di alcune forme di epilessia Alcalosi metabolica ADR Acidosi metabolica Iperammoniemia (encefalopatia) Mielodepressione Parestesie Calcolosi (precipitazione Fosfati)

K+ K+ Na+ Na+ Na+  K+ K+ 2Cl- K+ K+ Cl- Cl-  60mV EK 70mV ATPase Tratto Ascendente Ansa di Henle 60mV EK 70mV Membrana basolaterale K+ K+ Na+ Na+ Na+ ATPase  Diuretici dell’ansa K+ K+ 2Cl- K+ K+ Zonula occludens Cl- Cl- Ca2+ Mg2+ + ve Blood  4-10 mV - ve

Furosemide Etacrynic Acid Piretamide Indacrinone Brumetanide Diuretici dell’ansa Furosemide Etacrynic Acid Piretamide Indacrinone Cambiare rosso Brumetanide

Diuretici dell’ansa Farmacocinetica: Assorbimento nel tratto gastro-enterico Eliminazione per filtrazione e secrezione tubulare Usi Terapeutici: Edema polmonare, Insufficienza cardiaca congestizia Ipertensione Ipercalcemia, insufficienza renale cronica, cirrosi epatica ADR – Controindicazioni ipotensione, iponatriemia, ipovolemia ipokaliemia, alcalosi ipocloremica iperuricemia, iperglicemia Ototossicità (evitare associazione con Aminoglicosidi) Furosemide, Piretamide, Bumetanide, Acido Etacrinico, Torasemide

Interazioni Aminoglicosidi (ototossicità) Cisplatino (ototossicità) Digitalici (aritmie) Litio Sulfoniluree (iperglicemia) FANS Tiazidici (sinergismo) probenecid

Tubulo distale Cl- Cl- Na+  K+ K+ Cl-  Na+ Ca2+ Cl- Cl-  Na+ Ca2+ Interstitial Space Lumen Cl- Cl- S Na+  K+ K+ S K+ K+ Cl-  ATP Na+ Na+ Diuretici Tiazidici Ca2+ CH CH Cl- Cl-  Na+ Ca2+ Ex Ca2+ CH S =Symporter A =Antiporter =Ion channel

Diuretici Tiazidici Clorotiazide Idroclorotiazide Clortalidone Farmacocinetica: Assorbimento nel tratto gastro-enterico Secreti nel lume Aumentata escrezione di Cl-, Na+, K+, HCO3-, ridotta escrezione Ca2+ Usi Terapeutici: Trattamento Ipertensione Ipercalciuria idiopatica, osteoporosi Diabete insipido (non responsivo a ADH) ADR - Contraindicazioni Ipokalemia, Iponatremia, Alcalosi Ipocloremica Iperuricemia Iperglicemia

Interazioni Anticoagulanti Uricosurici Sulfoniluree Insulina anestetici Digitalici Diuretici dell’ansa FANS Litio chinidina

Difference between loop diuretics and Thiazides Effect Loop Diuretics Thiazides Natriuresis Antihypertensive Hypokalemia Calcium Clearance Renal Blood Flow Useful in Renal Insufficiency ??? ? or ++ ??

Nefrone distale e diuretici risparmiatori di potassio Cellula Principale LUME INTERSTIZIO Na+ Na+  Na+ ATP K+ Amiloride Triamterene Aldosterone Spironolattone Canrenone Canrenoato di K Recettore H+ H+ HCO3- HCO3- ATP Cl- H2CO3 H+ Na+ o K+ ATP A.C. CO2+H2O Cellula intercalare A

Diuretici risparmiatori di potassio Amiloride - Triamterene Farmacinetica: Assorbiti dal tratto gastro-enterico Usi Terapeutici (in combinazione con tiazidi o diuretici dell’ansa): Trattamento di ipertensione, Insufficienza cardiaca congestizia, edema sindrome di Liddle Fibrosi cistica (amiloride) ADR - Contraindicazioni Iperkalemia, acidosi metabolica Interazione con trimetroprim (AIDS) Iperglicemia, fotosensibilizzazione Nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini

Nefrone distale e diuretici risparmiatori di potassio Cellula Principale LUME INTERSTIZIO Na+ Na+  Na+ ATP K+ Amiloride Triamterene Aldosterone Spironolattone Canrenone Canrenoato di K Recettore H+ H+ HCO3- HCO3- ATP Cl- H2CO3 H+ Na+ o K+ ATP A.C. CO2+H2O Cellula intercalare A

Principali processi di biotrasformazione dello spironolattone Detioacetilazione (80% circa della dose) Spironolattone Canrenone Estere coniugato Con acido glucuronico Canreonato

Diuretici risparmiatori di potassio Aldosterone e analoghi, Farmacinetica: Assorbiti dal tratto gastro-enterico Usi Terapeutici (in combinazione con tiazidi o diuretici dell’ansa): Trattamento di ipertensione, Insufficienza cardiaca congestizia, edema cirrosi, Iperaldosteronismo ADR - Contraindicazioni Iperkalemia, acidosi metabolica, ginecomastia, impotenza (aldosterone) Sonnolenza, letargia Ulcera peptica, disturbi GI Controindicati nell’insufficienza renale

Interazioni farmacologiche Meccanismo Li+  escrezione Li+ (tiazidi) Tossicità Li+ Aminoglicosidi ↑ Ototossicita (D. Ansa) ACE-I Iperkalemia (D. Risp. K) Digossina Digossina GFR escrezione tubulare (D. Risp. K) Aritmie da Ipokalemia Tossicità Digossina Chinidina

Pharmacokinetics

Adverse effects of diuretic use

Cambiare rosso

Factor contributing to diuretic resistance

+ - - + + - + - - - renin Na+ K+ Diuretic induced Some causes of diuretic resistance Diuretic induced Blood volume K+ Mg2+ Na+ “Forward” heart failure + Excess diuresis Low cardiac input renin - - + angiotensin + Renal blood flow - aldosterone + Na+ - K+ Indo-methacin or NSAID therapy inhibits - - Probenecid and Lithium inhibit normal excretion of thiazides and loop diuretics

NDI (i.e., due to lithium) is sensitive to thiazides  GFR  Distal tubule Na reabsorption EC volume  Proximal tubule Na & H20 reabsorption  Urinary Excretion  Urine Output Magaldi AJ. New insights into the paradoxical effect of thiazides in diabetes insipidus therapy. Nephrol Dial Transplant 2000 Dec;15(12):1903-5

Institution of Diuretic Hemodynamic consequences of diuretic therapy in patients with hypertension Blood pressure Blood pressure Fluid volume Fluid volume Peripheral Resistance Peripheral Resistance Institution of Diuretic Therapy Initial few weeks Initial few weeks

Diuretici Osmotici Mannitolo Somministrazione endovenosa Usato nella profilassi dell’insufficienza renale acuta edema cerebrale e pressione endoculare Glicerolo e Isosorbide: Somministrazione orale Uso in oftalmologia Edema corneale

Inibitori anidrasi carbonica Acetazolamide Diclorofenamide Metazolamide Usi Terapeutici: Trattamento del glaucoma Trattamento di alcune forme di epilessia Alcalosi metabolica ADR Acidosi metabolica Iperammoniemia mielodepressione