Ipertensione Arteriosa Polmonare: Epidemiologia e Fattori di Rischio Dr Gian Paolo Ussia Cardiologia Invasiva, Istituto di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Università di Catania Cardiologia Invasiva, U.O. di Cardiologia Pediatrica, Ospedale Ferrarotto

Definizione Emodinamica di IAP riposo ≥ 25 mmHg sforzo ≥ 30 mmHg < 15 mmHg > 3 Unità Woods Pressione Arteriosa Polmonare m Pressione Capillare Polmonare Resistenze Arteriose Polmonari Rich et al . NIH criteria for Pulmonary Hypertension. Ann Intern Med 1987

Definizione Ecocardiografica di IAP Pressione Arteriosa Polmonare sistolica derivata riposo ≥ 36-50 mmHg Fattori che aumentano I valori di PAP s derivata Età > 50 aa BMI > 30 kg/m2

3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia 2003 Classificazione IAP 3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia 2003 1. Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP) 1.1.Idiopatica 1.2.Familiare 1.3.Associata con: 1.3.1 Malattie del collagene vascolare 1.3.2 Shunts congeniti sistemici-polmonari 1.3.3 Ipertensione portale 1.3.4 Infezione HIV 1.3.5 Farmaci e tossine 1.3.6 Altri (disordini tiroidei, malattie del deposito del glicogeno, malattia di Gaucher, telengectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini mieloproliferativi, splenectomia) 1.4. Associata con coinvolgimenti significativi venosi capillari 1.4.1 Malattia veno-occlusiva polmonare 1.4.2. Emangiomatosi capillare polmonare

3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia 2003 Classificazione IAP 3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia 2003 2. Ipertensione polmonare con malattie del cuore sinistro 2.1. Malattie cardiache atriali o ventricolari sinistre 2.2. Malattie cardiache valvolari sinistre 3. Ipertensione polmonare associata con malattie polmonari e/o ipossiemia 3.1. Malattia polmonare ostruttiva cronica 3.2. Malattie interstiziali polmonari 3.3. Disordini respiratori del sonno 3.4. Disordini di ipoventilazione alveolare 3.5. Cronica esposizione in altitudine 3.6. Anormalita’ di sviluppo 4. Ipertensione polmonare dovuta a malattia trombotica e/o embolia cronica 4.1. Ostruzione tromboembolica delle arterie prossimali 4.2. Ostruzione tromboembolica delle arterie polmonari distali 4.3. Embolismo polmonare non trombotico (tumori, parassiti, materiali estranei) 5. Miscellanea : Sarcoidosi, istiocitosi X, linfoangiomatosi, compressione dei vasi polmonari (adenopatie, tumori, mediastiniti fibrose)

Epidemiologia IAP idiopatica Incidenza annuale 1 - 2 casi per milione di abitanti 300 nuovi casi diagnosticati annualmente negli USA F/M 2/1

Epidemiologia IAP familiare familiarità 6% (autosomica dominante) Mutazione del BMPR2 nel 50% Nella IAP sporadica mutazione BMPR2 nel 10% Fenomeno della “anticipazione” genetica Newman et al, Genetic basis of Pulmonary Arterial Hypertension, JACC 2004

IAP associata-Anoressizanti Epidemiologia IAP associata-Anoressizanti Fenfluramina 0.01% l’incidenza 23 volte piu’ alta in chi ha assunto queste sostanze per piu di tre mesi l’incidenza 6 volte piu’ alta se assunzione occasionale.

Epidemiologia IAP associata SS/CREST 13% LES 5,9% HIV 0,01-0,5% M. epatiche 0,73-2% C. Congenite 3-50% Mc Gregor , Rheumatology 2001 Pan TL et al, Lupus 2000 Speich et al, Chest 1991 Bundhiraja R eta , Chest 2003 Krowka et al, Liver transplant 2000

Fattori di Rischio … A risk factor for PAH is any factor or condition that is suspected to play a predisposing or facilitated role in the development of the disease … Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004

Fattori di Rischio Drugs and toxins Possible Definite/Very likely Metamphetamines Cocaine Chemoterapeutic agents Definite/Very likely Aminorex Fenfluramine Dexfenfluramine toxic rapeseed oil Amphetamines L-tryptophan Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004

Demographic and Medical condition Fattori di Rischio Demographic and Medical condition Definite Gender Possible Pregnancy Sistemic hypertension Unlikely obesity Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004

Fattori di Rischio Diseases Definite/Very likely HIV infection Portal hypertension/portal disease Collagen vascular disease Congenital systemic pulmonary cardiac shunt Possible Thyroid disorders Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004

Linee guida valutazione IAP Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S Symptom evaluation - Screening – Incidental finding Physical examination Chest X-ray ECG Echocardiogram Suspect PH detection

Linee guida valutazione IAP Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S Essential Testing Pulmonary FT Overnight oximetry V/Q lung scan Connecive Tissue Disease screen HIV CBC platelet count Liver Function Test Antiphosfolipids antibodies Assessment exercise capacity Confirmartory Right heart catheterization Vasodilator Testing characterization Contingent testing TEE Spiral CT/EBCT/HRCT/Pulmonary angiography SaO2, Uric acid, BNP, troponin Polisomnography Lung biopsy

Classificazione Funzionale WHO dell’Ipertensione Arteriosa Polmonare WHO Classe I : Pazienti con ipertensione polmonare ma senza limitazioni dell’attivita’ fisica. L’ordinaria attività fisica non causa dispnea o fatica, dolore toracico o lipotimia. WHO Classe II : Pazienti con ipertensione polmonare con lieve limitazione dell’attività’ fisica. Essi sono asintomatici a riposo. L’attivita’ fisica ordinaria causa dispnea o fatica, dolore toracico o lipotimia. WHO Classe III : Pazienti con ipertensione polmonare con marcata Limitazione dell’attività’ fisica. Essi sono asintomatici a a riposo. Un’attività’ fisica più lieve dell’ordinaria causa dispnea o fatica, dolore toracico o sincope WHO Classe IV: Pazienti con ipertensione polmonari incapaci di condurre Ogni attività fisica senza sintomi. Questi pazienti Manifestano segni di scompenso cardiaco destro. Dispnea e/o fatica possono essere presenti perfino a riposo. I sintomi sono aumentati da ogni attività fisica.

Prognosi Sopravvivenza media 2.8 anni dalla la diagnosi sopravvivenza a 5 anni 34%

Indici prognostici sfavorevoli emodinamici Pressione media atrio dx > 20 mmHg PAPm>50 mmHg Saturazione arteriosa polmonare O2 < 63% Indice cardiaco < 2,1 l/min/m2 D’Alonzo et al, Ann Intern Med 1991 Sitbon et al, JACC 2002

Indici prognostici sfavorevoli ecocardiografici Raymond et al, JACC 2002

Indici prognostici sfavorevoli Capacità funzionale ↓ 6MWT classe WHO III/IV Sitbon et al, JACC 2002

Sopravvivenza pz con IAP idiopatica in base alla classe funzionale Prognosi Storia Naturale Sopravvivenza pz con IAP idiopatica in base alla classe funzionale

Prognosi Sopravvivenza a 7 anni in pz con IAP idiopatica in base alla distanza percorsa al 6MWT 98% 86% 64% 88% 56% 81% Sitbon et al, JACC 2002

Prognosi IAP associata Sclerodermia

Conclusioni Livello di attenzione nei confronti della IAP da parte della comunità medica e scientifica probabilmente modificherà l’epidemiologia di questa patologia una volta considerata rarissima. L’individuazione di fattori di rischio permetterà lo screening e la diagnosi precoce e verosimilmente il trattamento precoce dei pazienti affetti da IAP

Ipertensione Polmonare Arteriosa: fisiopatologia, clinica, diagnosi e opzioni terapeutiche.

Fisiopatologia La proliferazione anomala delle cellule muscolari lisce e endoteliali svolge un ruolo cruciale nella patogenesi della IP

Fisiopatologia Disfunzione endotelio abnorme proliferazione endotelio e cellule muscolari lisce vasocostrizione/vasodilatazione rimodellamento trombosi

Fisiopatologia sintesi di NO e Prostaciclina Endotelina 1A e 1B tono vasomotore rimodellamento vascolare

Fisiopatologia IP secondaria e primitiva hanno in comune Trombosi in situ ipertrofia delle cellule muscolari lisce lesioni plessiformi

Istologia IP a) normale b) c) d ) ipertensione polmonare Patobiologia

Ipotesi di Patogenesi Ipertensione Polmonare

Sintomi Sono aspecifici e pertanto la diagnosi è spesso tardiva dispnea ingravescente precoldialgie lipotimie Astenia dispnea da sforzo con  progressiva della tolleranza allo sforzo sintomi tardivi sincopi morte improvvisa

Esame Obbiettivo PVG  alla palpazione impulso ventricolare dx soffio sistolico da rigurgito da insufficienza della valvola tricuspide T2  soffio sistolico eiettivo polmonare polsi arteriosi piccoli isosfigmici obbiettività polmonare aspecifica

Diagnosi: esami strumentali cardiologici ECG RX torace Ecocardiogramma transtoracico cateterismo cardiaco destro

ECG Ritmo sinusale tachicardia sinusale impegno atriale destro Ipertrofia ventricolare destra BBdx

ELETTROCARDIOGRAMMA

Rx torace Segni di interstiziopatia (forme secondarie) Segni di ipoperfusione (primitive) Barrage polmonare (eisenmenger) Ili polmonari dilatati OC aumentata (sezioni destre e secondo arco sn)

Ecocardiogramma TT VCI dilatata con  escursioni respiratorie dilatazione atrio e ventricolo destro ipertrofia ventricolare destra “D shaped” del ventricolo sinistro con appiattimento del SIV in sistole- segno di sovraccarico sistolico destro Insufficienza della valvola tricuspide con PVdx derivata >35 mmHg Insufficienza della valvola polmonare Se presenza di DIA shunt bidirezionale

Diagnosi eziologica: esami strumentali Prove di funzionalita respiratoria con DLCO scintigrafia polmonare perfusionale-ventilatoria CT polmone ad alta risoluzione Angio-TC polmonare Eco addome

Prove di funzione respiratoria Normale Pattern restrittivo/ostruttivo DLCO utile per le forme associate

Esami di Laboratorio Routine Funzione epatica Screening per trombofilia Funzionalità tiroidea Screening malattie automimmuni Markers epatite HIV

Follow up: esami strumentali cardiologici Six Minute Walk Test ECG RX torace. Non necessario Ecocardiogramma transtoracico cateterismo cardiaco destro

6 Minute Walk Test Correlazione con emodinamica, classe funzionale sopravvivenza <250 metri prognosi sfavorevole

Prognosi sfavorevole:clinica Età < 14 aa e > 65 aa Ridotta tolleranza allo sforzo, sincope, emoftoe Segni di scompenso cardiaco destro Classe funzionale WHO III e IV Classe Sopravv. I-II 6 anni III 2,5 anni IV 0,5 anni

Cateterismo Cardiaco Cateterismo cardiaco destro: Pressioni Adx, Vdx, AP s/d/M, Capillare Polmonare Wedge Sat. O2 in VCS, Adx, Vdx, AP, Asn e Vene polmonari (se comunicazione interatriale) PC, IC, RAP, RAS. Cateterismo cardiaco sinistro: Pressione e Saturazioni in Ao, Vsn Angiografia in Vsn se sospetto DIV Coronarografia (non sempre necessaria)

Test Farmacologico di Vasoreattività Polmonare Ambiente calmo e comodo (UTIC box singolo) Posizionamento di catetere dedicato in AP via vena giugulare interna destra sotto scopia Monitoraggio continuo FC, Adx, PAP, SatO2 Emodinamica basale Test con NO 40 ppm Test con Epoprostenolo ev dosi incrementali ogni 10 min rilievi emodinamici ad ogni step

Test di Vasoreattività Polmonare Nuova definizione di “Responder” Normalizzazione della PAP PAP media < 40 mmHg  della PAP m > 10 mmHg Portata cardiaca normale o aumentata Mantenimento classe funzionale I o II per molti mesi in terapia cronica con Ca++ antagonista Pazienti “Responder”< 10% 3th World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension, Venezia 2003

Galiè et al, JACC 2004

Terapia Trattamento Scompenso Cardiaco Congestizio Diuretici risparmiatori di K Digitale

Terapia Warfarin migliora sopravvivenza IPP ( Fuster V et al 1984) INR compreso tra 2-2,5 Eparina a basso peso molecolare stessa efficacia ma mancano dati clinici

Terapia- Ca++ antagonisti Nifedipina indicata solo nei Responder I-II classe WHO IC>2,1 l/min/m2, SatO2 venoso misto >63%, Padx media < 10 mmHg massimo dosaggio tollerato (60-120 mg/die) Ipotensione sistemica tachicardia riflessa Ipertono simpatico ischemia Vdx

Prostaglandine Vasodilatatori endogeni inibiscono aggregazione piastrinica agiscono sul rimodellamento vascolare polmonare proprietà antiproliferative e citoprotettive  VEGF  danno endoteliale  ipercoagulabilità

Terapia- Prostaglandine Epoprostenolo (e.v.) Iloprost (e.v. , inalazione) Teprostinil (sotto cute) Beraprost (per os)

Epoprostenolo (prostaciclina) Terapia cronica:  portata cardiaca e  RAP  capacità funzionale e qualità della vita  sopravvivenza nelle IPP III e IV classe Miglioramento emodinamico e sopravvivenza nei Pz NON-Responder e in classe funzionale avanzata Buoni risultati anche nelle forme di IP associata

Epoprostenolo (prostaciclina) Catetere permanenete Hickman tunnellizzato s.c. Pompa infusione dedicata Preparazione farmaco ogni 24 ore Reservoir in confezione con ghiaccio secco Accurata manutenzione della via centrale di infusione e della pompa 2.53 eventi/anno malfunzionamento pompa Infezione via infusione 0.1-0.4% anno

Epoprostenolo (prostaciclina) Dose farmaco aumentata progressivamente sino a massimo effetto terapeutico Effetti collaterali Dolore mandibolare diarrea, dolori addominali cefalea flushing artralgie, dolori muscolari Alta portata ad alte dosi Effetto rebound se sospensione (emivita 2-3 min)

Epoprostenolo ev - emodinamica Cardiac index Mean pulmonary pressure Right atrial pressure Pulmonary vascular resistance McLaughlin V et al Circulation 2002

Iloprost ev Emivita 20-30 minuti Effetti emodinamici acuti e a breve termine = epoprostenolo Dati limitati su efficacia a lungo termine dose ev inferiore a epoprostenolo non ancora approvata da FDA per utilizzo nell’ IP

Iloprost nebulizzato Iloprost nebulizzato potente vasodilatatore polmonare Efficacia dimostrata in acuto e breve termine Da dimostrare a lungo termine Svantaggio: breve durata di azione (6-12 inalazioni/giorno) in via di approvazione EMEA (Agenzia Europea)

Bosentan Antagonista recettori endoteline (ETA a ETB) BREATHE-1 placebo vs Bosentan 62.5 mg b.i.d. per 4 settimane 125 mg b.i.d. o 250 mg b.i.d. per 12 settimane  6MWT, Classe funzionale WHO  indici ecocardiografici Efficace nella IP associata a sclerodermia  transaminasi epatiche

BREATHE- 6MWT

Ossido Nitrico (NO) Potente vasodilatatore polmonare NON ha effetti sistemici disponibile solo per inalazione richiede un sistema di somministrazione sofisticato ampiamente utilizzato nella terapia dell’IP persistente neonatale e nelle crisi ipertensive polmonari post CCH Utilizzato nel Test acuto di vasoreattività polmonare

Sildenafil Inibitore Fosfodiesterasi 5/6  concentrazione intracellulare cGMP (media azione vasodilatatrice NO) cAMP (media azione vasodilatatrice prostaciclina)  e prolunga azione Iloprost in corso trial multicentrico

Galiè N . Eur Respir J 2002

Settostomia Atriale Palliativo-Indicazione in classe funzionale IV (PAPs sovrasistemica con  pressioni in atrio destro) e terapia medica inefficace Creazione di comunicazione interatriale mediante perforazione del setto interatriale con ago trans-settale e dilatazione con palloncini di diametro crescenti Lo shunt dxsn determina desaturazione lieve-moderata (75-85%)  PAdx media e PVdx telediastolica aumenta la portata cardiaca sistemica

Chirurgia Trombo-Endoarterectomia Polmonare Trapianto di Polmone Classe funzionale IV Limitata donazione di organi lunga lista di attesa morbilità mortalità