Anemia Perché Correggerla e Ruolo degli ESA Francesco Quarello Ospedale S. Giovanni Bosco Torino Torino, 18 ottobre 2007

Epidemiologia dellanemia correlata allIRC Implicazioni cliniche dellanemia nellIRC Correzione dellanemia e suoi effetti Anemia e linee guida Lo studio DOPPS: a che punto siamo Anemia e rene

Epidemiologia dellanemia correlata allIRC Implicazioni cliniche dellanemia nellIRC Correzione dellanemia e suoi effetti Anemia e linee guida Lo studio DOPPS: a che punto siamo Anemia e rene

Lanemia inizia precocemente e peggiora con il progredire dellIRC <22-2,93-3,9>4Inizio dialisi Prevalenza di anemia (%) n = 1658 Creatininemia (mg/dl) Kausz, Dis Manage Health Outcomes 2002;10: Anemia = Htc <30%

Prevalenza di anemia per livello di funzione renale Astor, Arch Intern Med 2002; 162: Pazienti % GFR (ml/min/1,73 m 2 ) NHANES N = Definizione di anemia Hb <12.0 g/dl per M Hb <11.0 g/dl per F

El Achkar TM, Kidney Int. 2005;67: Prevalenza di anemia (%) < >89 GFR stimato (ml/min/1.73 m 2 ) Diabetici Nondiabetici Prevalenza di anemia per classe K/DOQI di funzione renale Studio KEEP N = 5380

Livello di Hb in rapporto alla funzione renale e al genere nei diabetici Thomas, Semin Nephrol 26: , ,0 14,5 14,0 13,5 13,0 12,5 12,0 11,5 11,0 100 GFR (ml/min) Emoglobina (g/dl) M F N = 800 pz australiani

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Anemia renale e malattia cardiaca There is one suspect out there that was seen wandering around the scene of the crime for years, damaging the heart and causing LVH, yet is has often been summarily ignored and is usually arrested and controlled only long after the damage it can cause has already been done Silverberg, Nephron 1998; 80: 1-5 The killers name is anemia

Clearance Creatininica (ml/min) % <25Inizio HD Levin, Am J Kidney Dis 1999; 34: 125–134 Prevalenza di LVH e funzione renale Coorte Multicentrica Canadese N = 246

Levin, Am J Kidney Dis 1999;34: Rischio relativo di aumento di LVH (246 pz con IRC) Hb * of 0.5 g/dl SBP * of 5 mmHg LVMI * of 10 g/m Genere maschio Età 10 anni Razza Caucasica Peso di 5 kg ClCr of 5 ml/min RR95 % CI * P <0.05

Lanemia è associata a significative variazioni del cuore diabetico Thomas, Semin Nephrol 26: , Atrio Sx (cm2) Ventricolo Sx (g) Setto IV (cm) 1,20 1,15 1,10 1,05 1,00 Hb normale Hb Hb Hb normale Hb Hb Hb normale Hb Hb Hb normale Hb Hb

Impatto della LVH sulla sopravvivenza dei pazienti incidenti con ESRD Curve di Cox corrette per età, genere e razza Stack, Am J Kidney Dis 2002; 40: Giorni Sopravvivenza stimata LVH- LVH+ P < USRDS Dialysis Morbidity and Mortality Wave 2 (n=2584) 92,1 86,1 84, ,3 64,1

Effetto della riduzione di 1 g/dl di Hb in 261 pazienti in HD Foley, Am J Kidney Dis 1996; 28: CLVH 1 IHD 1 Morte 1.25 CHF 1.28 SDF 1.55 Dil. LV 1.49 Rischio relativo corretto F-up medio 41 mesi

Jurkovitz, J Am Soc Nephrol 2003; 14: Eventi per 1000 anni-paziente Creatininemia Tutti Hb normale Anemia Normale Alta (>1,5 M, >1,2 F) Lanemia aumenta il rischio di coronaropatia (CHD) nei pazienti con CKD Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Study n = (Hb <12 F, <13 M)

Ematocrito % Mortalità % tutte le cause < > 32 cardiovascolari cerebrovascolari Anemia come fattore di rischio di mortalità nei pazienti con ESRD Locatelli, Nephrol Dial Transplant 1998;13: RLDT

Collins, J Am Soc Nephrol 2001;12: Mortalità e ospedalizzazioni da cause cardiache in pazienti incidenti in HD in USA Periodo di osservazione: <3030 < 3333 <3636 < Ematocrito (%) Rischio relativo Mortalità Ospedalizzazioni

Ruolo dellanemia come fattore di rischio in HD Portoles, Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 500–507 Studio MAR N = , Log-rank 49,81 p<0,001 Hb >12 g/dl Hb g/dl Hb g/dl Hb <10 g/dl Mesi alla prima ospedalizzazione Pazienti (%)

Portoles, Nephrol Dial Transplant (2007) 22: 500–507 Studio MAR n = 1428 Hb >12 g/dl Hb g/dl Hb g/dl Hb <10 g/dl Log-rank 37,48 p<0, , Sopravvivenza (%) Durata (mesi) Ruolo dellanemia come fattore di rischio in HD

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Emivita degli ESA Cera Darbepoetina alfa Epoetina beta Epoetina alfa Emivita (giorni) SC EV MacDougall, Curr Hematol Rep 4: , 2005

Melnikova, Nature Reviews Drug Discovery 5, 627–628, 2006 Vendita di ESA negli USA

Melnikova Nature Reviews Drug Discovery 5, 627–628, 2006 Vendita di ESA nel mondo

Effetto della darbepoetina- sulla Hb in 463 pazienti con CKD Dose per arrivare al target: mcg Tempo per arrivare al target: giorni Target range 60% ricevevano ferro per os 16% ricevevano ferro IV Toto, Am J Nephrol. 2004;24: Emoglobina (g/dL) BL Settimana

USRDS 2003 Distribuzione dei pazienti per Hb media mensile (g/dL) Pazienti (%) –<12 10–<11 9–<10 <9 Hb media mensile (g/dL) e dose media settimanale di EPO Emoglobina (g/dL) Dose media di EPO (in UI x 1000) Emoglobina EPO Trattamento dell anemia nell ESRD

USRDS 2007 Trattamento dell anemia nell ESRD Distribuzione dei pazienti per Hb media mensile (g/dL) Pazienti (%) Hb media mensile (g/dL) e dose media settimanale di EPO Emoglobina (g/dL) Dose media di EPO (in UI x 1000)

Somministrazione di EPO in HD e PD nel tempo in USA Snyder, J Am Soc Nephrol 15: 174–179, Mesi dopo linizio della dialisi Pazienti sottoposti a EPO (%) HD (n = ) PD (n = 7129) Pz in Medicare 65 anni

Snyder, J Am Soc Nephrol 15: 174–179, HD (n = ) PD (n = 7129) Mesi dopo linizio della dialisi Dose mensile media di EPO Somministrazione di EPO in HD e PD nel tempo in USA Pz in Medicare 65 anni

Livello medio di emoglobina nel tempo in HD e PD in USA HD (n = ) PD (n = 7129) Hb media mensile Mesi dopo linizio dellEPO Snyder, J Am Soc Nephrol 15: 174–179, 2004 Pz in Medicare 65 anni

Tipo di ESA somministrato in HD e PD % Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)

Frequenza di somministrazione degli ESA % Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007)

Dose media settimanale somministrata UI/settimana Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007) *rapporto di conversione darbepoietina/epoietina = 1mcg/200 UI

Somministrazione di EPO in IRC (44/94 pz = 45,7%) UI/settimana Ospedale San Giovanni Bosco (ottobre 2007) eritropoietina alfadarbepoietina alfa* eritropoietina beta % 4,6 37,2 58, *Rapporto di conversione darbepoietina/epoietina = 1mcg/200 UI

Effetti della correzione dellanemia Hb >11 g/dl-12 g/dl Ipertrofia Ventricolare Sinistra Malattia cardiovascolare Mortalità (globale - cardiovascolare) Morbilità - Ospedalizzazioni Qualità di Vita Tolleranza allesercizio fisico Funzione cognitiva - Abitudini del sonno Funzioni ormonali - sessuali Progressione insufficienza renale?

6 mesiBasale Hb 9.0 g/dl Hb 11.7 g/dl Riduzione di LVH dopo correzione dellanemia in pazienti con CKD pre-dialisi Portoles, Am J Kidney Dis 1997; 29: LVMI (g/m 2 ) rHuEPO n=11

Hayashi, Am J Kidney Dis 2000; 35: N = 9 4 mesi Ht 32.1±1.8% 12 mesi Ht 39.1±2.4% LVMI g/m 2 ) Basale Correzione parziale Ht normale P = NSP = 0.03 P = 0.01 Riduzione di LVH dopo correzione dellanemia in pazienti con CKD pre-dialisi

Silverberg, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Risultati di uno studio di intervento Pazienti non diabetici con CKD lieve/moderata (n = 95) Emoglobina (g/dl) Dose EPO (IU/kg/sett) LVEF (%) NYHA (1-4) PA sistolica (mmHg) PA diastolica (mmHg) Creatininemia (mg%) GFR (ml/min/mese) Prima Dopo 10.5 ± ± 1.2< ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 1.30 < 0.05 n.s. P

Silverberg, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Risultati di uno studio di intervento Pazienti diabetici con CKD lieve/moderata (n = 84) Emoglobina (g/dL) Dose EPO (IU/kg/sett) LVEF (%) NYHA (1-4) PA sistolica (mmHg) PA diastolica (mmHg) Creatininemia (mg%) GFR (ml/min/mese) Prima Dopo P 10.4 ± ± 1.3< ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 1.54 < 0.05 n.s.

Roger, J Am Soc Nephrol 2004; 15: Effetti della correzione precoce e tardiva dellanemia con EPO- Indice di massa ventricolare sinistra (LVMI) N = 155 pz con CKD 3-4 Screening 1 anno2 anni LVMI g m 2 Hb g/dl Hb 9-10 g/dl p = ns

Effetti della correzione dellanemia sullo spessore della parete ventricolare SettoParete posteriore Frank, Kidney Int 2004; 66: mm Hb media P<0.001 mm P<0.001 Hb media Studio longitudinale prospettico con EPO- in 23 pz HD con LVH

Effetti della correzione dellanemia sullindice di massa ventricolare sinistra Frank, Kidney Int 2004; 66: LVMI (g/m 2 ) Hb media P=0.001

Principali criteri di eleggibilità: - inizio recente dellHD (3-18 mesi) - assenza di cardiopatia sintomatica e dilatazione VS Parfrey, J Am Soc Nephrol 2005; 16: Disegno: randomizzato, in doppio cieco in 596 pazienti Gruppi di randomizzazione: target di Hb inferiori ( g/dl) e superiori ( g/dl), ottenuti con epoetina alfa in 24 settimane e mantenuti per altre 72 settimane Outcome primario: LVVI (left ventricular volume index) Double-Blind Comparison of Full and Partial Anemia Correction in Incident HD Patients without Symptomatic Heart Disease

Parfrey, J Am Soc Nephrol 2005; 16: Effetti cardiaci di target differenti di Hb nei pazienti incidenti in HD Settimana Emoglobina (g/dl) Target superiore (296 pz) Target inferiore (300 pz)

Parfrey, J Am Soc Nephrol 2005; 16: Effetti cardiaci di target differenti di Hb nei pazienti incidenti in HD LVVI (ml/m 2 ) Settimane P= Target superiore (296 pz) Target inferiore (300 pz)

Target di emoglobina nei pazienti con CKD Qualità della vita (QOL) Prestazioni fisiche LVH ?Morbidità ?Mortalità Trombosi (attività Plt, trombina ) HTN ( ET, ADMA) Stress ossidativo (Fe) Hb da 11 a 13 g/dL Tojo, Hypertens Res 2004;27:79-84; Scalera, JASN 2005;16:892-8

Probabilità di morte o primo infarto non fatale in pz HD con CHF o IHD Mesi dopo la randomizzazione Endpoint primario % Besarab, N Engl J Med 1998; 339 : Hct 42% (618 pz) Età Hct 30% (615 pz) Età US Normal Hematocrit Trial RR = 1,3

Besarab, N Engl J Med 1998; 339: Ht % Mortalità % Ematocrito normale Ematocrito basso US Normal Hematocrit Trial Mortalità come funzione del valore medio di Ht nei gruppi con Ht normale e basso

Furuland, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Concentrazione media di Hb nei pazienti HD durante lo studio S-Hb (n=136) N-Hb (n=157) Hb (g/dL) Settimane Studio scandinavo randomizzato e controllato con EPO Studio scandinavo randomizzato e controllato con EPO -

Probabilità di morte a 48 settimane nei pazienti in HD nei gruppi N-Hb e S-Hb N-Hb S-Hb Probabilità di morte (%) Settimane Furuland, Nephrol Dial Transplant 2003; 18: p = 0.50

Studio CREATE Presentazione dei risultati finali Istambul, giugno 2005 XLII ERA – EDTA Congress Tra i due gruppi nessuna differenza di: tempo al primo evento CV (test log rank; p = 0.20) mortalità per cause CV (3% vs 2%) mortalità da tutte le cause (10% vs 7%)

CREATE Studio aperto, randomizzato, multicentrico Intervento standard (Gruppo 2) Target Hb: 10.5–11.5 g/dl Intervento precoce (Gruppo 1) Target Hb: 13.0–15.0 g/dl In entrambi i gruppi dose di inizio 2000 IU di EPO- In entrambi i gruppi dose di inizio 2000 IU di EPO- Hb (g/dl) m f Tempo Durata dello studio: 3 anni Criteri di inclusione: Hb 11.0–12.5 g/dl CrCl 15–35 ml/min Druecke, NEJM 2006; 355: m N = 603

Livelli medi di Hb nella popolazione dello studio CREATE Druecke, NEJM 355: ,2006 Mesi Hb (g/dl) Gruppo 1 Gruppo 2

Variazioni dello score di QOL del SF-36 dal momento basale a 1 anno Druecke, NEJM 355: , 2006 Endpoint secondario: Score di QOL

Tempo al primo evento cardiovascolare nei pazienti HD in trattamento con EPO Druecke, NEJM 355: , 2006 Sopravvivenza esente da eventi (%) Mesi Gruppo 1 Gruppo 2 Endpoint primario composito (8 eventi cardiovascolari)

Variazioni medie di GFR durante lo studio Druecke, NEJM 355: ,2006 Variazione media GFR (ml/min) Mesi Gruppo 1 Gruppo 2 Endpoint secondario: Riduzione del GFR

Sopravvvivenza esente da dialisi durante lo studio Druecke, NEJM 355: ,2006 (%) Mesi Gruppo 1 Gruppo 2 Endpoint secondario: Progressione verso la dialisi

Studio CHOIR Correzione dellanemia nella CKD Singh, N Engl J Med. 2006;355: Mesi Hb (g/dl) n totale = 1432 (GFR ml/min) Gruppo ad alta Hb (13,5 g/dl) n = 710 Gruppo a bassa Hb (11,3 g/dl) n = 707 Epoetina alfa

Studio CHOIR Correzione dellanemia nella CKD Singh, N Engl J Med. 2006;355: Mesi Dose media di epoetina alfa (UI) Gruppo ad alta Hb (13,5 g/dl) Gruppo a bassa Hb (11,3 g/dl)

Studio CHOIR Endpoint composito primario Singh, N Engl J Med. 2006;355: Mesi Probabilità di evento composito (%) p = 0.03 HR 1,43 Gruppo ad alta Hb (13,5 g/dl) 125 eventi (18%) Gruppo a bassa Hb (11,3 g/dl) 97 eventi (14%) n = 1432 (GFR ml/min)

TREAT: Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp (Darbepoetin alfa) Therapy Ipotesi con CKD e diabete tipo 2 Il trattamento dellanemia con darbepoetina- riduce il rischio di mortalità e di eventi cardiovascolari non fatali nei pazienti con CKD e diabete tipo 2 Aranesp Group (Target Hemoglobin 13 g/dL) Control Group Study Population Hemoglobin 11 g/dL GFR mL/min Type 2 DM N = 2000 Enrollment = 1.5 yearsFollow-up period = 2.5 years Design – randomized (1:1), double blind, controlled Endpoint primario Mortalità da tutte le cause Mortalità cardiovascolare Ischemia miocardica Infarto miocardico Accidente cerebrovascolare Sconpenso cardiaco congestizio Endpoint secondario Tempo allinsufficienza renale terminale Velocità di riduzione del GFR Variazione dello stato di affaticamento del paziente (FACT) 4000 pz randomizzati a 13 g/dl di Hb 9 g/dl di Hb

61 Gruppo Darbepoetina alfa (n=1700): target Hb >13.0 <14.5 g/dL Gruppo Placebo (n=1700) Popolazione dello studio Hb 9-12 g/dL LVEF <35% NYHA Classe II-IV Ipotesi disfunzione del VS Il trattamento dellanemia con darbepoetina alfa in soggetti con disfunzione del VS e anemia riduce il rischio di mortalità da tutte le cause o le ospedalizzazioni per peggioramento dellinsufficienza cardiaca randomizzazione 1:1 Durata prevista: ~3 anni Inizio arruolamento 2006 Tempi RED-HF Trial Ipotesi e disegno dello studio

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OBIETTIVOOBIETTIVO Hb > 11 g/dL-12 g/dL Linee guida 2003 Linee guida 2000

Revised European Best Practice Guidelines for the Management of Anaemia in Patients with Chronic Renal Failure Volume 19 ( May 2004 ) Supplement 2 Nephrology Dialysis Transplantation Official Publication of the European Renal Association – European Dialysis and Transplantation Association ISSN Produced by Francesco Locatelli, Chairman (Italy) Pedro Alijama (Spain) Peter Barany (Sweden) Bernard Canaud (France) Fernando Carrera (Portugal) Kai-Uwe Eckardt (Germany) Walter H. Hörl (Austria) Ian C. Macdougall (UK) Alison Macleod (UK) Ardrzej Wiecek (Poland) Stewart Cameron, Chairman Emeritus (UK)

European Best Practice Guidelines Raccomandazione Nei pazienti in HD concentrazioni 14 g/dl sono inopportune, per il rischio di emoconcentrazione post- dialitica Nei pazienti in HD la concentrazione di Hb dovrebbe essere misurata prima della seduta dialitica Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl 2) I pazienti con cause standard di CKD dovrebbero raggiungere una concentrazione target di Hb 11 g/dl entro 4 mesi dallavvio del trattamento, indipendentemente da età, genere o etnia

Raccomandazione Hb >12 g/dl non sono raccomandate nei pazienti con gravi cardiovasculopatie (classe NYHA III), a meno che la persistenza di sintomi gravi non suggerisca diversamente In attesa di ulteriori dati i pazienti con diabete dovrebbero mantenere livelli di Hb <12 g/dl Pazienti con broncopneumopatia cronica ipossiemica possono trarre vantaggio da livelli di Hb superiori Pazienti con anemia falciforme (omozigoti) -> Hb di 7-9 g/dl Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl 2) European Best Practice Guidelines La concentrazione target ottimale di Hb può variare nei pazienti con comorbidità o cause di insufficienza renale non standard

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Paesi Partecipanti nel DOPPS Fase II Giappone (60 centri dialisi) USA e Canada (120 centri dialisi) Australia e Nuova Zelanda (20 centri dialisi) Europa (140 centri dialisi) Dialysis Outcome and Practice Patterns Study (DOPPS)

Anemia in Haemodialysis Patients of Five European Countries Association with Morbidity and Mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Francesco Locatelli, Ronald Pisoni, Christian Combe, Juergen Bommer, Vittorio E. Andreucci, Luis Piera, Roger Greenwood, Harold Feldman, Friedrich K.Port, Philip J. Held Nephrology Dialysis Transplantation 2004; 19: Nephrology Dialysis Transplantation Official Publication of the European Renal Association – European Dialysis and Transplantation Association ISSN

PredialisiPazienti incidenti in HDPazienti prevalenti in HD Pazienti HD in Epo (%) EuroDOPPS: Prescrizione di Epo n=984 n=2767 n=1133 (2000, se HD >90 gg)( ) Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19:

Pazienti (%) EuroDOPPS: % di pazienti con prescrizione di Epo in predialisi: n=536n=155n= Giu98-Mar99Apr99-Gen00Feb00-Nov00 Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19:

pazienti % Emoglobina: 1998/99 vs 2000 Pazienti Prevalenti in HD nellEuroDOPPS Emoglobina, g/dl 1998/99 ( Mediana Hb = 10.7 g/dl ) 2000 (Mediana Hb = 11.0 g/dl ) < Hb 12 Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19:

Emoglobina Uso di RhuEpo Uso RhuEpo (% pazienti) Emoglobina media (g/dl) Mesi dopo linizio della dialisi Trend di impiego di rHuEpo e concentrazione media di Hb nei nuovi pazienti con ESRD Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19:

P= P= Rif. 1 P= RR globale = 0.94 per ogni 1g/dl di Hb (p=0.01) Rischio relativo di morte Rischio relativo di ricovero RR < 10> Emoglobina (g/dl) allingresso nello studio Anemia e rischio di ospedalizzazione/mortalità Locatelli, Nephrol Dial Transplant 2004; 19: P< P= Rif. 1 P= RR globale = 0.95 per ogni 1g/dl di Hb (p<0.01) <10>

Anemia e rischio di mortalità nei pazienti in HD Locatelli, NDT 2004; 19: RR corretto Robinson, K I 2005;68: Hb (g/dl) allingresso nello studio RR corretto Euro-DOPPS (n=4591) US-DOPPS (n=5517) Rif. P=0.01P=0.005 Hb (g/dl) allingresso nello studio <10,0 10,0-10,9 11,0-11,9 12,0<

Anemia management and outcomes from 12 Countries in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Pisoni RL, Bragg-Gresham JL, Young EW, Akizawa T, Asano J, Locatelli F, Bommer J, Cruz JM, Kerr PG, Mendelssohn DC, Held PJ, Port FK Am J Kidney Dis 2004; 44:

Emoglobina media (g/dl) Concentrazione media di Hb nei pazienti HD prevalenti e incidenti (DOPPS II) Locatelli, AJKD 2004; 44, s3: Pisoni, AJKD 2004; 44:

Pazienti HD prevalenti e incidenti con Hb <11g/dl nel DOPPS II Locatelli, AJKD 2004; 44, s3: Pisoni, AJKD 2004; 44: %

USA SV BE CA ANZ IT GE FR UK Jpn Concentrazione media di Hb e dose settimanale di Epo per Paese ( ) Hb media (g/dl) 10 10,2 10,4 10,6 10, ,2 11,4 11,6 11, Unità medie Epo/settimana SP Analisi di Regressione n=11, R 2 =0.38, p=0.04 %Pts con Hb<11 g/dl: 27-29% USA, CA; 77% Gia, 23-45% tutti gli altri Pisoni et al. Am J Kidney Dis 2004; 44:

RR di ospedalizzazione Valori basali di Hb sono associati a rischio di ospedalizzazione p<0.0001p=0.05 p=0.77 (Rif.) Hb basale, g/dl p=0.001 RR globale = 0.94 (p <0.0001) per 1 g/dl in più di Hb (n=435)(n=2484)(n=1994)(n=1789)(n=1296) Pisoni, Am J Kidney Dis 2004; 44:

RR di morte Valori basali di Hb sono associati a rischio di mortalità p=0.04p=0.08Ref. Hb basale, g/dl p=0.34 RR globale = 0.95 (p = 0.003) per 1 g/dl in più di Hb (n=506) (n=2740) (n=2202)(n=1403) (n=1936) p=0.19 Pisoni, Am J Kidney Dis 2004; 44:

Conclusioni Lanemia è una complicazione frequente e precoce della CKD La correzione dellanemia può portare a parziale regressione del LVH, ma non è chiaro se lavvio precoce della correzione o il raggiungimento di una normalizzazione completa dellHb fornisca un ulteriore vantaggio CV e di sopravvivenza Lanemia è un fattore di rischio indipendente di outcome CV avversi e di mortalità per malattia CV