Il management della gravida tossicodipendente: il ruolo dell’anestesista-rianimatore Dr G. Furicchia Servizio di Anestesia-Rianimazione Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Anna Ferrara Direttore: Dr. R. Zoppellari

Substance abuse: Definition Introduzione Substance abuse: Definition The self-administration of various drugs or substances that deviate from medically or socially accepted use, and which if prolonged leads to physical and/or psychological dependency Stoelting RK, Dierdorf SF: Psychiatric illness and substance abuse. In Stoelting RK, Dierdorf SF (Eds). Anesthesia and Co-Existing Desease. New York: Churchill Livingstone, 2002: 479-500

Substance Abuse Introduzione Sostanze legali Farmaci Sostanze illegali Alcool Tabacco Caffeina Farmaci Barbiturici Benzodiazepine Oppioidi Sostanze illegali Cocaina (crack) Oppioidi (eroina) Cannabis (Marijuana - Hashish) Allucinogeni (LSD) Amfetamine Solventi Abuso di più sostanze (es cocaina – alcool- sigarette)

Substance Abuse Gravidanza Epatite B Epatite C Introduzione Substance Abuse Epatite B Epatite C Malattie sessualmente trasmesse HIV Gravidanza L’abuso di sostanze è molto spesso diagnosticato o sospettato durante il management di altre condizioni come…… Abuso di pìù sostanze Molte gravide negano l’abuso di sostanze, un alto grado di sospetto include pochi controlli prenatali, IUGR, storia di parto prematuro, scadenti condizioni nutritive, fumo di sigarette elevato etc

Substance Abuse Recommendation by ACOG: Introduzione Substance Abuse Recommendation by ACOG: Substance abuse is one of the most important risks encountered in contemporary obstetrics. Therefore, all patients should be questioned thorougly about substance abuse (including alcohol and tobacco) at the time of their first prenatal visit. (ACOG 1994; ACOG Committee Opinion Number 294 (2004). At-Risk Drinking and Illicit Drug Use: Ethical Issues in Obstetric and Gynecologic Practice; ACOG Committee Opinion: Number 473; January 2011) ………they tend to present late, sometimes in labour, and, when they present, might not admit to their drug use. Consulenza anestesiologica precoce Gravidanza ad alto rischio L’abuso di sostanze è uno dei più importanti rischi incontrati nell’ attuale ostetricia. Perciò tutte le gravide dovranno essere interrogate accuratamente circa l’abuso di droghe (compreso alcool e tabacco) durante la loro prima visita prenatale. ….. Loro tendono a presentarsi tardi, spesso in travaglio, non ammettendo il loro uso di droghe. .........risk factors suggesting substance abuse in pregnancy include lack of prenatal care, history of premature labor, malnutrition, cigarette smoking and alcohol abusing... Wright A, Walker J. Management of women who use drugs during pregnancy. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 2007;12:114-18

Substance Abuse Introduzione ANESTESISTA OSTETRICHE MATERNE FETALI Aborto GEU PROM/Parto pretermine Distacco placentare Pre – Eclampsia Alterazione CTG MATERNE Cardiovascolari Neurologiche Respiratorie Infettive Mortalità materna RIANIMAZIONE ANESTESIA ANESTESISTA ANALGESIA FETALI IUGR MEF

Meccanismo di Azione Cocaina Alcaloide (benzoylmethylecgonine C17H21NO4) estraibile dalle foglie della COCA (Erythroxylon Coca). Dopamina Noradrenalina Serotonina reuptake = ricaptazione

Metabolizzazione Cocaina cocaina N O C H + N C O H - C O C H 2 3 + 6 5 cocaina (COC) N C O H 3 - C O C H 6 5 ecgonina metil estere (EME) - C H 3 - C H 3 H C H C 3 3 N N C O O H C O O H -COC6H5 O C O C H O H 6 5 H benzoilecgonina (BE) ecgonina Metaboliti idrosolubili (EME) e (EEE) che vengono eliminate con urine o ulteriormente metabolizz. in ecgonina. L’1% di cocaina è eliminata con le urine immodificata, cosi la cocaina può essere determinata dopo alcune ore dal suo uso nel sangue e urine; mentre i suoi metaboliti possono essere determinati nel sangue ed urine dopo 24-36h dal suo uso. Coca ed etanolo produce cocaetilene. Come la coca, essa blocca il reuptake della dopamina alivello delle sinapsi, quindi potenziando gli effetti tossici della cocaina. Demetilazione: – CH3 6 5 - C H C H H C 2 3 - C O C H 3 6 5 N C O O C H C H 2 3 O H ecgonina etil estere (EEE)

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali COCAINA Attivazione Simpatica Catecolamine Complicanze materne associate all’abuso di Cocaina. Norepinefrina (noradrenalina) ha effetto uterotonico. Complicanze materne Contrazioni uterine Resistenze vascolari uterine Distacco placentare PROM/Parto pretermine Placenta previa Aborto UBF

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali COCAINA Attivazione Simpatica Catecolamine Complicanze cardiovascolari materne Contrazioni uterine Resistenze vascolari uterine Distacco placentare PROM/Parto pretermine Placenta previa Aborto UBF

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali Sistema cardiovascolare Ipertensione Aritmia Tachicardia sinusale Bradicardia sinusale Tachicardia sopraventricolare Blocco di branca/BAV Tachicardia ventricolare/Fibrillazione ventricolare Asistolia Prolungamento QT /Torsione di punta AL COCAINA La Cocaina blocca il reuptake pre-sinaptico di norepinefrina (noradrenalina) e dopamina determinando un eccesso di queste catecolamine a livello del sito dei recettori post-sinaptici. Gli effetti cardiovascolari pericolosi per la vita sono secondari all’accumulo di queste catecolamine che stimolano l’asse simpaticoadrenergico. …In rapporto a modificazioni emodinamiche, ipossia,convulsioni,infarto miocardio, ridota attività vagale

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali Ipertensione Aritmia Ischemia/Infarto miocardico Sistema cardiovascolare Raccomandazione AHA/Management Farmaci di I° scelta: Ossigeno Acido acetil salicilico Nitroglicerina Benzodiazepine Farmaci di II° scelta: Verapamile Fentolamina Farmaci controindicati: Propranololo Life-threatening events are more common during general anesthesia than regional anesthesia (is not without risk) for emergency CS in pregnant women who abuse cocaine… …hypertension and arrhythmias after induction, laryngoscopy and intubation. La stimolazione dei recettori σ determina il rilascio endoteliale di endotelina che determina vasocostrizione Verapamile è un calcio antagonista Fentolamina antagonista α adrenergico Progesterone aumenta il metabolismo della cocaina a norcocaina (metabolita molto più attivo), o all’aumentata sensibilità degli α recettori adrenergici associata alla gravidanza. Gravidanza accentua la sensibilizzazione del SCV all’azione di certe droghe. Il progesterone favorisce la metabolizzazione della cocaina in norcocaina (effetti dose-indipendente) 12 12

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali Per Transesterificazione dalla cocaina nel fegato in presenza di alcool (etanolo).

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali Tempo (min) mm Hg 30 60 90 120 150 180 alcol Cocaina ed alcol cocaina placebo 80 55 65 70 75 P arteriosa diastolica 110 115 125 130 135 P arteriosa sistolica lpm 100 Frecuenza cardiaca Placebo Alcol-cocaina Alcol Cocaina High Time (min) 30 60 90 120 150 180 score 10 20 40 50 100 Kain Z.N. et Al. Cocaine abuse in the parturient and effects on the fetus and neonate. Anesth Analg 1993;77:835-45

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali Anestesia Generale & Taglio Cesareo Emergente MAP = Pd+1/3 (Ps-Pd) PPC = MAP-ICP Induzione profonda Controllo farmacologico PA prima induzione: - Idralazina - Labetololo - Labetololo + Nitroglicerina - Propranololo Agenti induttori (Ketamina -Atropina) Succinilcolina Lidocaina Vasoconstriction - vasodilation

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali COCAINA Attivazione Simpatica Catecolamine Complicanze respiratorie materne

SNG (cannula di Guedel) IOT (diametro inferiore) Cocaina Complicanze materno/fetali Sistema respiratorio SNG (cannula di Guedel) IOT (diametro inferiore) Epistassi Perforazione setto nasale Ulcere orofaringee Aree necrotiche palato Osteolisi seni Infiammazione lingua,epiglottide, corde vocali e trachea Lesione epitelio bronchiale Diminuita funzione macrofagi alveolari e produzione citochine La lesione dell’ epitelio bronchiale espone e stimola i recettori vagali e causa severo broncospasmo Diminuita funzione macrofagi alveolari e produzione, quindi immunosoppresione locale con infezioni polmonari

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali COCAINA Attivazione Simpatica Catecolamine Complicanze gastroenteriche materne

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali Sistema gastroenterico Rischio ab ingestis Induzione rapidaa Ulcere gastroduodenali /perforazione Ipomotilità gastrica, ritardato svuotamento, prolungata esposizione all’HCl Diminuito flusso intestinale: - petecchie emorragiche - edema intestinale - ulcerazioni mucosa, necrosi e perforazione Infarto ed emorragia splenica ed epatica Infarto splenico: dolore vago e consistente al quadrante sup sx che è molto più severo di quello associato con un ematoma traumatico splenico. Il trovare focali rotture sulla superficie splenica senza grandi lacerazioni porta il chirurgo a sospettare rottura cocaina indotta (laparoscopia). Cocaina può comportarsi come un farmaco anticolinergico attraverso il blocco dei recettori muscarinici, risultante in una diminuita motilità gastrica e susseguente ulcerazione secondaria a prolungata esposizione acida HCl.

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali COCAINA Attivazione Simpatica Catecolamine Complicanze renali materne

Complicazioni materno/fetali Cocaina Complicazioni materno/fetali Sistema renale Idratazione Bilancio idro/ elettrolitico Complicazioni dirette: Infarto renale acuto (vasospasmo arterie renali e trombosi) Arteriosclerosi arterie renali Complicanze indirette: IRA (rabdomiolisi) 1) Infarto acuto renale (vasospasmo arterie renali e trombosi) causato da uno squilibrio tra la sintesi di trombossano e prostacicline nelle cellule endoteliali delle arterie renali danneggiate. 2) Arteriosclerosi. Il numero 1) e 2) possono portare ad insuff renale. La cocaina induce vasocostrizione delle arterie intramuscolari con relativa ischemia, degenerazione miofibrille e acuta rabdomiolisi. La rabdomiolisi può risultare anche in seguito a convulsioni con interressamento di vari gruppi muscolari. La grande quantità di mioglobina libera in circolo aggrava l’insulto vasocostrittivo renale e causa ostruzione tubulare, diminuita filtrazione glomerulare e quindi IRA. Il Pz si presenta con dolori muscolari, iperK, iperP e iperuricemia. CPK è aumentato e l’estensione, gravità della rabdomiolisi è riflessa dall’alto valore di CPK ematico. NB: Ottimizzare flusso renale: buona idratatazione e bilacio idrico.

Complicanze materno/fetali Cocaina Complicanze materno/fetali COCAINA Attivazione Simpatica Catecolamine Complicanze neurologiche materne

Complicazioni materno/fetali Cocaina Complicazioni materno/fetali Sistema nervoso centrale Ipertensione: (PA≥140/90 mmHg) (PA≥160/110 mmHg) Cefalea, visione offuscata Dolore addominale Convulsioni Substance abuse PE? Complicazioni dirette: Stroke (ischemico o emorragico) Convulsioni tonico-cloniche MAP = Pd+1/3 (Ps-Pd) UBF = Pa-Pv/R Lo Stroke può essere ischemico: secondario al vasospasmo arterie cerebrali, o trombosi arterie cerebrali cocaina indotto Lo Stroke può essere emorragico secondario a rottura vasi cerebrali per puntate ipertensive non ben controllate Una pz con severa ipovolemia dovuta ad emorragia può avere una normale PAM dovuta alla patologica vasocostrizione cocaina indotta: questa combinazione comporta un isulto cerebrale aggiuntivo (emorragia e vasocostrizione) che può non essere facilmente riconosciuto dal team rianimatorio. Convulsioni:cocaina blocca reuptake serotonina e quindi l’accumulo di serotonina nel cervello causa intensa stimolazione e quindi convulsioni. Una intensa stimolazione del SNC è anche ottenuta dal legame diretto della cocaina ai recettori del sigma e recettori muscarinici (M1 e M2) Segni clinici si normalizzano precocemente e dati laboratoristici negativi (Cocaina) LABETALOLO (Trandate fl. 100mg) α/β bloccante non selettivo. Diversamente dai vasodilatatori diretti non  ICP posologia: (20mg ev) e 1-2 mg/min in infusione in pratica: 4 fl. in 250 cc glucosata al 5% a 60 ml/h valutando frequentemente PA e FC Inizio azione: 5-10’ Durata: 3-6 h

ALR (non priva di rischi) Cocaina ALR (non priva di rischi) Piastrinopenia Instabilità emodinamica Ipotensione Efedrina /Fenilefrina – Etilefrina) Neurolabilità

Oppioidi (eroina) morfina Morfina acetilazione Eroina eroina

Management anestesiologico Complicanze ostetriche Oppioidi (eroina) Management anestesiologico Uso acuto/overdose Uso cronico Accesso venoso Infezioni (ascessi, celluliti, sepsi) HIV e AIDS Epatite virale/malnutrizione Uso Metadone Complicanze ostetriche IUGR SGA PROM Parto prematuro Distress fetale MEF Ridurre dosaggi di anestetico Necessario aumentare dosaggi di anestetici Accesso venoso centrale ALR può essere controindicata ALR non controindicata Attento aggiustamento dosaggio anestetici Aumentare dosaggio. Continuare durante travaglio, postparto, post TC Effetti diretti oppioidi sul feto Politossicodipendenza Malnutrizione Infezioni

Incannulazione vena giugulare interna Oppioidi (eroina) Accesso venoso centrale Incannulazione vena giugulare interna 1) Vena giugulare interna dx 2) Vena succlavia (PNX)

ALR (analgesia e/o anestesia) Oppioidi (eroina) ALR (analgesia e/o anestesia) Alterata percezione del dolore (ridotto livello di endorfine nel LCR) Contrazioni uterine più intense sia spontanee che indotte (eccesso di stimolazione recettori α miometrio Alterata distribuzione dei recettori oppiodi µ e k Ridotta durata azione oppioidi neuroassiali Aumentata incidenza di ascesso epidurale/spinale e infezione negli spazi interdiscali

3,4-METILENDIOSSIMETAMFETAMINA (Ecstasy) Anfetamine Sostanze sintetiche 3,4-METILENDIOSSIMETAMFETAMINA (Ecstasy) Un derivato dell’anfetamina è l’ecstasy) Farmacocinetica- Farmacodinamica simile alla Cocaina

Substance Abuse Pubblicazione ACOG “Anaesthesia for Emergency Deliveries.” … ricorda ai colleghi Ostetrici la preventiva consultazione con gli Anestesisti in particolare nelle pazienti ad alto rischio e che comunque qualunque tecnica anestesiologica/analgesica comporta un certo tempo di esecuzione.

Substance abuse Grazie

cocaina N O C H + N C O H HN C O O C H - C H - C O C H OCOC6H5 - C H 2 3 + 6 5 cocaina (COC) N C O H 3 HN C O O C H 3 - C H - C O C H 3 6 5 OCOC6H5 - C H ecgonina metil estere (EME) 3 norcocaina (NC) - C H 3 H C H C 3 3 N N C O O H C O O H -COC6H5 O C O C H O H 6 5 H C H - H N 3 2 benzoilecgonina (BE) ecgonina C O O C H C H 2 3 - C H 3 O C O C H 6 5 6 5 - C H C H H C 2 3 - norcocaetilene (NCE) C O C H 3 cocaetilene (CE) 6 5 N C O O C H C H 2 3 O H ecgonina etil estere (EEE)

Complicazioni materne Cocaina Complicazioni materne Unità materno-fetale UBF= Pa-Pv/R Passaggio transplacentare per semplice diffusione Diminuita perfusione utero-placentare Aumentata incidenza di distress fetale Aumentata incidenza di aborto Aumentata incidenza di parto pretermine Aumentata incidenza di distacco placentare Aumentata incidenza di PE Aumentata incidenza di placenta praevia Rottura utero IUGR e SGA Aumentata incidenza di malformazioni congenite MEF Cocaina Passaggio transplacentare per diffusione e si accumula nel plasma fetale in quantità elevata, diminuito dosaggio colinesterasi materno-fetale, colinesterasi che metabolizzano la cocaina (competitivo), e aumentata sintesi della norcocaina (attiva come la cocaina) dalla cocaina per attività progesterone Rischio aumentato di 4 volte di distress fetale e TC Placenta previa: vasocostrizione arterie uterine, ridotta perfusione,e secondaria ipertrofia placenta con impianto in una area più estesa verso orifizio uterino interno

Passaggio transplacentare per semplice diffusione Diminuita perfusione utero-placentare Aumentata incidenza di distress fetale Aumentata incidenza di aborto Aumentata incidenza di parto pretermine Aumentata incidenza di distacco placentare Aumentata incidenza di PE Aumentata incidenza di placenta praevia Rottura utero IUGR e SGA Aumentata incidenza di malformazioni congenite MEF

Metabolizzazione Cocaina cocaina PROGESTERONE N O C H + N C O H HN C O 2 3 + 6 5 cocaina (COC) N C O H 3 HN C O O C H 3 - C H - C O C H 3 6 5 OCOC6H5 ecgonina metil estere (EME) - C H 3 norcocaina (NC) - C H 3 H C H C 3 3 N N C O O H C O O H -COC6H5 O C O C H O H 6 5 H C H - H N 3 2 benzoilecgonina (BE) ecgonina C O O C H C H 2 3 - C H 3 Metaboliti idrosolubili (EME) e (EEE) che vengono eliminate con urine o ulteriormente metabolizz. in ecgonina. L’1% di cocaina è eliminata con le urine immodificata, cosi la cocaina può essere determinata dopo alcune ore dal suo uso nel sangue e urine; mentre i suoi metaboliti possono essere determinati nel sangue ed urine dopo 24-36h dal suo uso. Coca ed etanolo produce cocaetilene. Come la coca, essa blocca il reuptake della dopamina alivello delle sinapsi, quindi potenziando gli effetti tossici della cocaina. Demetilazione: – CH3 O C O C H 6 5 6 5 - C H C H H C 2 3 - norcocaetilene (NCE) C O C H 3 cocaetilene (CE) 6 5 N C O O C H C H 2 3 O H ecgonina etil estere (EEE) 36

Metabolizzazione Cocaina cocaina PROGESTERONE N O C H + N C O H HN C O 2 3 + 6 5 cocaina (COC) N C O H 3 HN C O O C H 3 - C H - C O C H 3 6 5 OCOC6H5 ecgonina metil estere (EME) - C H 3 norcocaina (NC) - C H 3 H C H C 3 3 N N C O O H C O O H -COC6H5 O C O C H O H 6 5 H C H - H N 3 2 benzoilecgonina (BE) ecgonina C O O C H C H 2 3 - C H 3 Metaboliti idrosolubili (EME) e (EEE) che vengono eliminate con urine o ulteriormente metabolizz. in ecgonina. L’1% di cocaina è eliminata con le urine immodificata, cosi la cocaina può essere determinata dopo alcune ore dal suo uso nel sangue e urine; mentre i suoi metaboliti possono essere determinati nel sangue ed urine dopo 24-36h dal suo uso. Coca ed etanolo produce cocaetilene. Come la coca, essa blocca il reuptake della dopamina alivello delle sinapsi, quindi potenziando gli effetti tossici della cocaina. Demetilazione: – CH3 O C O C H 6 5 6 5 - C H C H H C 2 3 - norcocaetilene (NCE) C O C H 3 cocaetilene (CE) 6 5 N C O O C H C H 2 3 O H ecgonina etil estere (EEE) 37

Cocaina Alcaloide (benzoylmethylecgonine C17H21NO4) estraibile dalle foglie della COCA (Erythroxylon Coca). Catecholamine storage granule Catecholamine Dopamina Noradrenalina Serotonina COCAINE blocks reuptake of catecholamines La cocaina produce una stimolazione prolungata adrenergica bloccando a livello del SNC e SNP il recupero (reuptake) di neurotrasmettitori simpaticomimetici (norepinefrina o noradrenalina, dopamina e serotonina). Il risultato è un aumento della quantità a livello dello spazio sinaptico.

ALR (analgesia e/o anestesia) Substance abuse ( cocaina –eroina-…) ALR (analgesia e/o anestesia) La percezione del dolore del parto appare seguire variazioni circadiane Chronobiology of labour pain perception: an observational study. A.G.M. Aya , et Al. BJA 2004; 93: 451-3 Chronobiology of parturients receiving neuraxial labour analgesia with ropivacaine and fentanyl: a prospective cohort study S. Desai, et Al. IJOA 2009;18,43-47 Chronobiology of subarachnoid fentanyl for labor analgesia PH Pan et Al. Anesthesiology 2005;103:595-9 Pain scores significativamente più bassi nelle ore diurne, specie al mattino, rispetto alla notte. La durata dell’effetto analgesico differisce tra giorno e notte