Colon: Il punto di vista del chirurgo Carlo Feo Sezione di Clinica Chirurgia (Direttore: Prof. Alberto Liboni) Colon: Il punto di vista del chirurgo Carlo Feo

Biopsia linfonodo sentinella Perché? Come? Benefici? LNS e Colon: Il Chirurgo

Tassi di mortalità su 100.000 abitanti Cancro colorettale Tassi di mortalità su 100.000 abitanti Alta Media Bassa Non disponibile Parkin D.M. Doll R. LNS e Colon: Il Chirurgo

Epidemiologia AIRTUM, Epidemiol Prev 2006 LNS e Colon: Il Chirurgo

Screening Emilia-Romagna 21 marzo 2005 Residenti e domiciliati Sangue occulto fecale biennale 50-69 anni Colonscopia 70-74 anni Sorveglianza ai familiari 1° grado LNS e Colon: Il Chirurgo

Screening periodo 2005 – 2009 (N=77) Clinica Chirurgica Screening periodo 2005 – 2009 (N=77) * Stadio 0 * pT1 N=16 Stadio I Stadio III Stadio II Stadio IV AJCC, 7th Edition 2010 LNS e Colon: Il Chirurgo

Cancro colorettale Metastasi linfonodali miglior indicatore prognostico e per CHT postoperatoria1 ~10% pazienti con stadio I (Dukes A) e 15-30% stadio II (Dukes B) recidiva locoregionale o metastasi ≤ 5 anni2 1van Steenbergen et al. Eur J Cancer Prev 2009 2Association of Comprehensive Cancer Centres: Guideline ‘Colon cancer’ 2008 LNS e Colon: Il Chirurgo

pN0micro+ Cellule tumorali isolate (<0.2 mm, pN0i+) e micrometastasi (0.2-2 mm, pN0mi+) linfonodali1  rischio di recidiva tumorale CHT postoperatoria? 1AJCC, 7th Edition 2010 LNS e Colon: Il Chirurgo

Mappaggio LNS ex vivo Pro Contro Visione diretta Sottomucosa  tempi operatori Ø anafilassi Contro Drenaggio aberrante  LNS, > costi Wong et al. 2004 – van Schaik et al. 2007 Stojadinovic et al. 2007 – van der Zaag et al. 2009 Norgard et al. 2009 – Sommariva et al. 2010 LNS e Colon: Il Chirurgo

Mappaggio LNS in vivo Pro Contro Più fisiologica  tempi operatori Rischio anafilassi Drenaggio aberrante 10-36% We found that the use of in vivo endoluminal dye placed at any interval prior to resection was associated with increased LN yield. In this model, patients who underwent endoscopic tattooing of their tumor had 3.1 more lymph nodes identified in their resection specimen, when controlling for the 14 other variables. These data suggest that endoscopic tattoo may be used preoperatively to maximize LN yield. We did not record what proportion of LNs harbored grossly apparent dye at the time of LN identification, so we cannot definitively conclude the mechanism by which tattoo was associated with increased LN yield. Nevertheless, we infer from our findings that dye was taken up by the lymph nodes and this enabled easier identification of small nodes in the mesenteric tissue. A tumor located in the cecum had 5.3 more lymph nodes than a tumor located in the sigmoid, and a 5 cm tumor had approximately 5.2 more lymph nodes than a 1 cm tumor. The importance of tumor size rather than tumor stage as a predictor of LN yields has not previously been demonstrated. Increased tumor size may allow for increased cancer antigen presentation, which may result in a more vigorous host immune response. Alternatively, as larger colon tumors are more likely to ulcerate, there may be an increased inflammatory response in the lymph nodes. The negative association between distal location and LN yield has been previously observed by others.10 This association may reflect anatomic differences between the left and right colon or biologic differences between tumors in these locations. Nash et al Annals of Surgery Volume 253, Number 2, February 2011 It is known that the learning curve of the SLN in colon carcinoma stabilizes after about five procedures. (Paramo JC, Summerall J, Poppiti R, Mesko TW (2002) Validation of sentinel node mapping in patients with colon cancer. Ann Surg Oncol 9:550–554) Saha et al. 2004, 2006 – Bilchik et al. 2006 Bembenek et al. 2007 – Kelder et al. 2007 Koyanagiet al. 2008 – Cahill et al. 2009 LNS e Colon: Il Chirurgo

Ricerca del LNS In vivo1 Ex vivo2 Accuratezza 90-95% 90-100% Valore predittivo negativo (VPN) 93-97% 80-100% Upstaging a stadio III 28-35% 19-57% Statistics Detection rate (%): Number of patients with successfully retrieved SLN x 100/Number of patients enrolled Sensitivity (%): Number of patients with a tumor involved SLN x 100/Number of patients with macrometastases in any lymph node False-negative rate (%): 100%-Sensitivity Negative predictive value (%): Number of nodal negative patients x 100/Number of nodal negative patients + number of false-negative patients Accuracy (%): Number of patients with correct prediction of the nodal status x 100/Number of patients enrolled MA 52 studi (3767 procedure), 62% tumori T3-4; Mean Detection Rate 0.94 (95%CI 0.92-0.95); pooled sensitiviy 0.76 (95% CI 0.72-0.80); Mean Weighted Upstage 0.15 (0.12-0.19). MA e migliori studi: Mean Detection Rate 0.96 (95%CI 0.90-0.99) for colonic tumors and 0.95 for rectal ones; mean sensitiviy 0.90 (95% CI 0.86-0.93) for colinc vs. 0.82 for rectal tumors (van der Pas et al. Lancet Oncol 2011) 1Saha et al. 2004, 2006 – Bilchik et al. 2006 Bembenek et al. 2007 – Kelder et al. 2007 Koyanagiet al. 2008 – Cahill et al. 2009 2Wong et al. 2004 – van Schaik et al. 2007 Stojadinovic et al. 2007 – van der Zaag et al. 2009 Norgard et al. 2009 – Sommariva et al. 2010 LNS e Colon: Il Chirurgo

LNS e laparoscopia N=22 Accuratezza 95% VPN 91% Drenaggio linfatico aberrante 9% Bianchi PP et al. Surg Endosc 2007 LNS e Colon: Il Chirurgo

LNS e laparoscopia Modello animale (capra)1 Iniezione nel sigma verde indiocianina, percutanea (n=4) o colonscopica (n=2) Laparoscopio infrarosso vicino2 L'indocianina è un colorante verde che fluoresce utilizzando luce infrarossa (invisibile). Lo spettro infrarosso vicino (NIR – Near InfraRed) sembra avere, piuttosto che la tomografia a banda stretta o ad ultravioletti, le maggiori potenzialità di impiego durante l’endoscopia intra-addominale in particolare poiché questo range di energia è in grado di penetrare relativamente in profondità nei tessuti quali il mesentere e la parete intestinale, senza causare danneggiamenti da riscaldamento dovuti alla dissipazione del calore, né effetti intracellulari associati ad energie maggiori, con lunghezze d’onda più corte. Grazie all’introduzione dello spettro NIR tra le più convenzionali tecniche di tomografia laparoscopica, è possibile apprezzare meglio l’architettura, le caratteristiche e la qualità dei tessuti, in particolare per quanto concerne l’anatomia dei vasi linfatici e sanguigni, le dinamiche del flusso e l’istologia ottica in tempo reale (attraverso la tomografia a coerenza ottica NIR). Tutto ciò può significativamente aggiungere la possibilità di prendere decisioni intra-operatorie critiche durante la chirurgia colon-rettale, informando il chirurgo sui vasi linfatici ed i linfonodi biologicamente più rilevanti per ogni regione bersaglio di interesse (specialmente importante se si considera la mole di interventi chirurgici mirati per neoplasia colon-rettale), la quantità e la qualità dell’apporto arterioso (informando quindi sulla per fusione delle estremità intestinali prima della ri-anastomosi), e forse persino la diagnosi patologica in situ. 1van der Pas MHGM et al. Surg Endosc 2010 2Cahill RA et al. Minerva Chir 2010 LNS e Colon: Il Chirurgo

Laparoscopia infrarossi Iniezione percutanea (25-G) nel colon di verde indiocianina Falsi negativi: T1-T2 0%; T3 67% laparoscopic SN mapping by dye injection is technically difficult because injection of the dye into the colon wall during LAC is cumbersome. Submucosal injection of dye on intra-operative colonoscopy makes LAC difficult and problematic. Distension of the small intestine with air on colonoscopy interferes with the operative field and precludes laparoscopic procedures. Moreover, intraoperative colonoscopic examinations require considerable time, especially in patients with right-sided colon cancer. In contrast, percutaneous subserosal injection of dye into the thin colon wall is difficult and dye often leaks out of the colorectal wall (5, 6). Staining of SNs frequently cannot be accurately assessed in ordinary white light on conventional laparoscopy (CL) because of mesenteric adipose tissue. Green-enhanced SNs were observed on CL, and blackenhanced SNs were observed on IRL. Nagata et al. Anticancer Res 2006 LNS e Colon: Il Chirurgo

pN0micro+ vs pN0micro-  sopravvivenza a 3 anni1 libera da malattia (78% vs 90%, DFS) complessiva (78% vs 94%, OS)  DFS a 4 anni (78% vs 94%)2 Most of these investigations were limited by small sample size and/or lack of standard technique, allowing for the possibility of under estimating micrometastases or false-positive staging based on the detection of common epithelial antigens. 1Nicastri et al. J Mol Diagn 2007 - Iddings et al. Ann Surg Oncol 2006 2Bilchik et al. Ann Surg 2010 LNS e Colon: Il Chirurgo

www.clinicaltrials.gov Istituzione Investigatore Anni N Ospedale Universitario di Strasburgo (F) C. Brigand 2007-14 140 Jonsson Comprehensive Cancer Center, UCLA (USA) A. Bilchik 2009-11 300 John Wayne Cancer Institute (USA) S. Baker 2000-11 200 Ospedale Universitario di Basilea (SW) C. Viehl 2004-07 225 LNS e Colon: Il Chirurgo

RCT Multicentrico N=1000 1) DFS a 3 anni 2) Upstaging, OS 5 anni No study has addressed whether adjuvant chemotherapy provides a similar magnitude of benefit for patients with occult micrometastatic disease as it does in the setting of macroscopically positive LNs LNS e Colon: Il Chirurgo

Conclusioni La biopsia LNS associata alla resezione colorettale per cancro offre possibili vantaggi prognostici (upstaging, drenaggio linfatico aberrante) Non ha accuratezza sufficiente per sostituire la linfoadenectomia regionale standard Il ruolo delle micrometastasi nel cancro colico è ancora in via di definizione Widespread lymph node metastases could result in obstruction of lymphatic channels, and lymphatic drainage is bypassed to other (non-sentinel) lymph nodes. This phenomenon is called skip-metastasis (false-negative). The SLN procedure is not useful in patients with clinically apparent stage III or stage IV disease as false-negativity rates will be higher. LNS e Colon: Il Chirurgo

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