GINECOLOGIA ED OSTETRICIA TRATTAMENTO DELLA DISMENORREA E DEL DOLORE POST-EPISIOTOMICO CON IBUPROFENE SALE DI ARGININA. GINECOLOGIA ED OSTETRICIA “NOVITA’” FERRARA 25.11.2011. Dott. Demetrio Costantino Dirigente Medico I livello Azienda USL Ferrara Centro Salute Donna

INFIAMMAZIONE E DOLORE L’INFIAMMAZIONE È UN MECCANISMO IMPORTANTE PER LA PROTEZIONE DEL NOSTRO ORGANISMO DA INSULTI DI VARIA NATURA. COSTITUISCE LA RISPOSTA DI DIFESA AD UNA IRRITAZIONE O AD UNA LESIONE. LA GRAVITA’, I TEMPI ED IL CARATTERE LOCALE DI OGNI SINGOLA RISPOSTA DIPENDONO DALLA CAUSA, DALL’AREA INTERESSATA E DALLE CONDIZIONI DELL’OSPITE. I SEGNI CARDINALI DELL’INFIAMMAZIONE SONO CALOR, RUBOR, TUMOR, DOLOR E FUNCTIO LESA (AURO CORNELIO CELSO).

Secondo la definizione della IASP (International Association for the Study of Pain) e secondo la più recente definizione dell’OMS: “Il dolore è un’esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole associata a danno tissutale, in atto o potenziale”.

ANALGESICI CENTRALI OPPIOIDI PERIFERICI FANS Inibizione COX 1 e 2 4

Thomas Sydenham, medico, 1680 “Dei rimedi che l’Onnipotente piacque dare all’uomo per lenire le sofferenze, nessuno è tanto universale ed efficace quanto l’oppio” Thomas Sydenham, medico, 1680 Meccanismo d’azione I farmaci oppioidi devono i loro effetti all’interazione con i recettori oppioidi dei neuropeptidi endogeni oppioidi, localizzati in: SN centrale e periferico Plessi nervosi intramurali del tratto gastrointestinale I recettori oppioidi sono recettori metabotropici accoppiati a proteine Gi/Go e comprendono 3 tipi, denominati μ, δ e κ , per ognuno dei quali esistono molteplici sottotipi (μ1-3; δ1-2; κ1-3), diversamente distribuiti nel SN

Farmaci oppioidi: Efficaci in quasi tutti i tipi di dolore acuto e cronico, di media/elevata intensità, specie se gravativo e continuo (dolore post-operatorio, dolore cronico oncologico) Minore efficacia in: Dolore associato a danno tessutale o infiammazione Certi tipi di dolore neoplastico alle strutture ossee “FANS più efficaci” Efficacia problematica: In alcune sindromi dolorose di origine neuropatica (nevralgia del trigemino, dolore da deafferentazione, dolore da arto fantasma) (richiede dosi elevate, molto vicine a quelle che danno depressione respiratoria) “Antidepressivi triciclici ed anticonvulsivanti più efficaci”

The Father of Acetylsalicylic Acid 1897 Charles Frédéric Gerhardt Francia 1853 Dr. F. Hoffman Germania 1897 Arthur Eichengruen Germania 1897

Ippocrate, considerato il padre della medicina, descrisse nel V secolo a.C. una polvere amara estratta dalla corteccia del salice che era utile per alleviare il dolore ed abbassare la febbre Nel 1828 Raffaele Michele Rocco Piria nato a Scilla, in Calabria, emigrato a Parigi diede al composto il nome attuale (acide salicylique).

CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS Derivati dell’acido salicilico:acido acetilsalicilico, diflunisal Derivati dell’anilina:paracetamolo* Derivati dell’acido indolacetico:indometacina, sulindac Derivati dell’acido fenilacetico:diclofenac, ketorolac Derivati dell’acido antranilico:acido mefenamico Derivati dell’acido propionico:ibuprofene, naproxene Derivati dell’acido enolico:piroxicam Sulfonanilidi:nimesulide

FANS: MECCANISMO D’AZIONE Inibiscono la ciclossigenasi 1 (COX 1) e la ciclossigenasi 2 (COX 2) L’Aspirina determina una inibizione irreversibile, per cui l’effetto terapeutico dipende dalla capacità di nuova sintesi della cellula. Gli altri FANS minori determinano invece una inibizione reversibile, per cui la loro durata d’azione dipende dalla velocità di eliminazione del farmaco. Esistono degli inibitori selettivi della COX 2, ma il loro effetto antinfiammatorio è minore Stabilizzano le membrane lisosomiali Hanno azione anti proteasica Determinano uno spiazzamento delle sostanze flogistiche dai loro recettori Hanno azione disacoppiante sulla fosforilazione ossidativa Hanno azione chelante su alcuni metalli pesanti 10

FARMACI ANALGESICI, ANTIPIRETICI ED ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI INIBITORI NON SELETTIVI DELLA COX aspirina, salicilato di sodio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina, olsalazina paracetamolo* indometacina, sulindac tolmetin, diclofenac, ketorolac ibuprofene, naproxene, flurbiprofene, ketoprofene, fenoprofene, oxaprozina ac. mefenamico, ac. meclofenamico piroxicam, meloxicam nabumetone INIBITORI SELETTIVI COX-2 rofecoxib celecoxib etodolac nimesulide Adattata da Goodman & Gilman –The Pharmacological Basis of Therapeutics- X Ed., McGraw Hill, 2001

Effetti collaterali comuni Ipersensibilità Gastralgie, diarrea e microemorragie da ulcerazione (significativamente ridotti nei COX 2 selettivi) A.emolitica, agranulocitosi, A.aplastica, metaemoglobinemia, emolisi Necrosi papillare, nefrite interstiziale, blocco renale Necrosi epatica (paracetamolo) Alcalosi, acidosi, disidratazione, iperglicemia Vertigini, tinnito, vomito,irrequietezza, convulsioni, coma (a.acetisalicilico), cefalea, sonnolenza stato confusionale. 12

Indicazioni terapeutiche dei FANS Stati infiammatori delle articolazioni. Dolori osteo-articolari traumatici e/o degenerativi. Stati infiammatori e traumi dei tessuti molli……. Dolore postoperatorio anche in associazione agli oppioidi Dolore terminale in associazione agli oppioidi Mal di testa Dismenorrea Antipiretici negli stati febbrili Attacco gottoso acuto 13

Nel database interregionale FANS ADR Nel database interregionale comprendente le segnalazioni provenienti dal Veneto e Lombardia dal 1993 ed Emilia Romagna dal 2000 ADR GRAVI NIMESULIDE 397 42,3% DICLOFENAC 368 47,3% KETOPROFENE 323 53,6% PIROXICAM 204 43,6% CELECOXIB 148 35,1% (usati con precauzione) ROFECOXIB 132 40,9% NAPROSSENE 131 48,1% KETOROLAC 130 62,3% IBUPROFENE 88 30,9% 14

Rischio Relativo per danno Gastrointestinale dei FANS Ibuprofene 1,0 Indometacina 2,4 ASA 1,6 Piroxicam 3,8 Diclofenac 1,8 Ketoprofene 4,2 Naprossene 2,2 Ketorolac 15

Ibuprofene Ibuprofene* è un acido arilpropionico della classe dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) Indicazioni terapeutiche: Dolore di varia natura Dismenorrea Dolore post-episiotomico Reumatismo infiammatorio e/o degenerativo (osteoartrosi) Tendiniti, borsiti, ecc. Gotta *Revisioni eseguite dal Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) hanno dimostrato che ibuprofene è il FANS meglio tollerato a livello gastrico 16

IBUPROFENE COME ANTIDOLORIFICO HA UN’EFFICACIA SUPERIORE A MOLTI ALTRI FANS Cooper et al, J Clin Pharmacol 1989 17

Ibuprofene, dopo somministrazione orale, è assorbito dal tratto gastrointestinale e le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) vengono normalmente raggiunte in 1-2 ore dalla somministrazione (Tmax). Poiché le sue concentrazioni sieriche e l’effetto analgesico sono correlati, un rapido assorbimento potrebbe costituire un pre-requisito per una più rapida comparsa d’effetto. La percentuale di assorbimento di ibuprofene attraverso la membrana gastrointestinale è prossima al 100%. Pertanto, la dissoluzione diviene lo step limitante la velocità di assorbimento ed un rapido rilascio dell’ibuprofene a livello gastrointestinale, dopo somministrazione orale.

La dissoluzione della forma farmaceutica solida rappresenta il processo fondamentale nel determinare la biodisponibilità di farmaci caratterizzati da una bassa solubilità dissoluzione assorbimento Farmaco in forma solida Farmaco in soluzione Farmaco nel sague 1,0 30 Q ibuprofen disciolta(mg) 0,5 Q ibuprofen disciolta(mg) 15 0,0 0,0 100 200 300 400 500 1 2 3 4 5 6 7 8 Tempo (min) ph La dissoluzione di ibuprofen è un processo lento e pH dipendente. Questo dipende dal fatto che l’ibuprofen è un acido debole: a pH bassi (come quelli dello stomaco) prevale la forma indissociata (HA) che è scarsamente solubile in soluzioni acquose - Fini, Pharm Acta Helv 1985 - 19

Si può “migliorare” un FANS? la salificazione L’ibuprofene, caratterizzato da ottima efficacia e tollerabilità, è però dotato di un assorbimento piuttosto lento che determina un ritardo nell’insorgenza degli effetti terapeutici. Considerato che la velocità di assorbimento dipende principalmente dalla solubilità del farmaco e dalla velocità di dissoluzione … Si può “migliorare” un FANS? la salificazione La salificazione con arginina produce: emulsioni stabili non influisce sulla stabilità chimica di ibuprofene - l’arginina è un precursore per la produzione di ossido nitrico (NO)

la presenza di un aminoacido basico quale l'arginina, permette la solubilizzazione dell'ibuprofene e garantisce un ottimo e rapido assorbimento del componente attivo dopo somministrazione orale. Esperienze nell'uomo hanno evidenziato che l’ibuprofene sale di arginina permette, rispetto alle forme farmaceutiche tradizionali, un assorbimento del farmaco più rapido (il picco delle concentrazioni è più precoce) con una biodisponibilità plasmatica significativamente più elevata nella prima ora successiva alla somministrazione del farmaco. Infatti il picco della concentrazione plasmatica viene raggiunto approssimativamente in 15-30’ e livelli plasmatici si evidenziano dopo solo 5-10 minuti dalla somministrazione orale. Questo aspetto si presenta vantaggioso specialmente in quelle condizioni cliniche (p. es: dolore intenso) nelle quali è preferibile un effetto analgesico particolarmente pronto.

Per acidi deboli la dissoluzione può essere ottimizzata migliorando le caratteristiche della formulazione farmaceutica, e cioè salificando il principio attivo Ibuprofen-arginina ibuprofen 5,0 Le forme saline sono molto più solubili e quindi si sciolgono meglio negli ambienti acquosi rispetto ai rispettivi acidi. La migliore dissoluzione determina un assorbimento più rapido del farmaco nel tratto gastrointestinale Q farmaco disciolta (mg) a ph 2 2,5 0,0 100 200 300 400 500 Tempo (min) Adattata da Fini, Pharm Acta Helv 1985

Profilo farmacocinetico dopo somministrazione orale di ibuprofene arginina e ibuprofene (dose: 200 mg) 5 10 15 20 25 60 120 180 240 300 360 Tempo (min) Conc. (mcg/mL) Ibuprofene-arginina Ibuprofene Con ibuprofene-arginina si ottengono in pochi minuti le stesse concentrazioni plasmatiche osservate ad un’ora con solo ibuprofene allo stesso dosaggio Maggi et al., 1986 23

Profilo farmacocinetico dopo somministrazione orale di ibuprofene arginina e ibuprofene (dose: 400 mg) Ibuprofene- arginina Ibuprofene Maggi et al., 1986 24

Profilo farmacocinetico dopo somministrazione orale di ibuprofene arginina e ibuprofene (dose: 600 mg) Ibuprofene arginina 600 mg Ibuprofene arginina 600 mg Tiengo, 2007 25

I The correlation between blood levels of ibuprofen and clinical analgesic response Laska EM et al. Clin. Pharmacol. Ther. 1986 Obiettivo Valutare la relazione tra efficacia analgesica e livelli sierici di ibuprofene. Pazienti & Metodi Studio di comparazione in doppio cieco a gruppi paralleli, somministrazione singola Ibuprofene 400 mg, 600 mg, 800 mg o placebo in 200 pazienti con dolore moderato-severo 26

Risultati È stata osservata una chiara correlazione lineare tra i livelli sierici di ibuprofene e il grado di analgesia, soprattutto nelle prime 2 ore. Nessun paziente con livello sierici > 30 µg/ml presentava dolore severo La percentuale di pazienti senza alcun dolore aumentava notevolmente all’aumentare dei livelli sierici. Una variabile importante è rappresentata, inoltre, dal tempo necessario per raggiungere livelli ematici significativamente efficaci 27

Efficacy and safety of ibuprofen arginine in the treatment of primary dysmenorrhoea Castelo-Branco C et al., Clin Drug Invest 2004. II Obiettivo Valutare la rapidità d’azione, l’efficacia e la sicurezza di ibuprofene arginina (IBA) nel trattamento di pazienti con dismenorrea primaria nella normale pratica clinica Pazienti e Metodi Studio multicentrico osservazionale in aperto 854 donne con dismenorrea primaria valutabili per la safety; 838 valutabili per l’efficacia. Ibuprofene arginina 600 mg somministrato alla comparsa del dolore ed eventualmente ripetizione del trattamento a distanza di 6 ore. Ulteriori dosi potevano essere somministrate comunque non superando il dosaggio massimo di 2400 mg/die. . Castelo-Branco C et al., Clin Drug Invest 2004

Castelo-Branco C et al., Clin Drug Invest 2004 Risultati Già dopo soli 15 min IBA 600 mg (alla prima somministrazione) assicura il sollievo dal dolore nell’82,2% delle pazienti e nel 97,6% dopo 30 minuti. Il miglioramento sintomatico è associato ad una significativa riduzione delle ore di lavoro o di studio perse per ciclo mestruale: 0,8 vs 4,6; p<0,001 Solo lo 0,8% delle pazienti ha manifestato effetti collaterali chiaramente riconducibili a IBA 600 mg. Più del 90% delle pazienti ha richiesto < 3 giorni di trattamento ad una dose media di 1200 mg/die. Castelo-Branco C et al., Clin Drug Invest 2004

Pagnoni B et al. Clin Drug Invest. 1996 Comparative efficacy of oral ibuprofen arginine and intramuscular ketorolac in patients with postcaesarean section pain Pagnoni B et al. Clin Drug Invest. 1996 III Obiettivo Valutare la rilevanza clinica dei vantaggi farmacocinetici di Ibuprofene arginina (IBA) vs. ketorolac (di cui sono note rapidità e completezza dell’assorbimento dopo somministrazione intramuscolare) nell’alleviare il dolore post- operatorio in pazienti sottoposte a taglio cesareo. Pazienti e Metodi Studio randomizzato, in doppio cieco, double dummy, controllato con placebo. 92 pazienti , dopo taglio cesareo, hanno ricevuto Ibuprofene arginina 400 mg, ketorolac 30 mg i.m. o placebo in dosi singole. Pagnoni B et al. Clin Drug Invest. 1996

Pagnoni B et al. Clin Drug Invest. 1996 Ibuprofene arginina 400 mg ha dimostrato dopo taglio cesareo una efficacia analgesica confrontabile a quella ottenuta con somministrazione parenterale di ketorolac e si propone quale valida alternativa. La riduzione del dolore è clinicamente significativa già nella prima ora successiva alla somministrazione. Pagnoni B et al. Clin Drug Invest. 1996

IV Dismenorrea primaria, efficacia e migliore tollerabilità dell’associazione Ibuprofene ed Arginina La dismenorrea primaria è il più comune disturbo ginecologico nelle giovani donne. Interessa il 40-70% delle donne durante gli anni riproduttivi ed è associata a considerevoli costi sociali ed economici. Ricercatori dell’Università di Barcellona hanno compiuto uno studio ( Clin Drug Invest 2004 ) per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’ Ibuprofene sale di Arginina nel trattamento delle pazienti con dismenorrea primaria. Le1093 pazienti arruolate hanno ricevuto all’insorgenza del dolore una dose iniziale per os di Ibuprofene ed Arginina di 600 mg, seguita dalla stessa dose ogni 6 ore, se necessario, con una dose giornaliera massima di 2400 mg.

Lo studio ha valutato oltre all’efficacia e alla sicurezza dell’associazione, l’evoluzione dell’intensità del dolore, la rapidità d’azione, la necessità di analgesici supplementari, e la riduzione delle ore perdute a scuola o al lavoro. Miglioramenti significativi nella riduzione del dolore sono stati osservati 15 minuti dopo assunzione del farmaco rispetto al basale ( p < 0,001 ). A 15 e 30 minuti, la percentuale dei pazienti che ha riportato una marcata riduzione nell’intensità del dolore è stata dell’82,2% e del 97,6%, rispettivamente. Inoltre, è stata osservata una significativa riduzione nell’assenteismo dal lavoro o dalla scuola ( p < 0,001 ). Solo il 4,4% ( n = 38 ) delle pazienti ha presentato effetti indesiderati, soprattutto disturbi gastrointestinali. Secondo gli Autori, l’associazione Ibuprofene ed Arginina sembra essere efficace, rapida nell’azione, sicura e ben tollerata nel trattamento delle pazienti con dismenorrea primaria. ( Xagena2005 )

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE I FANS sono sicuramente dei farmaci insostituibili, nonostante gli effetti collaterali e tossici che possono determinare, specialmente se mal prescritti o peggio ancora nell’automedicazione. Non sono tutti uguali, nonostante il loro identico meccanismo di azione molecolare, la scelta deve sicuramente considerare un giusto rapporto costo-beneficio. L’Ibuprofene nella formulazione con arginina, ha permesso di ottenere un FANS caratterizzato da scarsi effetti collaterali, rapidità di assorbimento e quindi di azione terapeutica, con l’ottima efficacia analgesica ed antiinfiammatoria tipica di questo FANS. 34 34

GRAZIE PER L’ATTENZIONE