COC e TROMBOSI V. VACCARO UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MODENA E REGGIOEMILIA Dipartimento Materno - Infantile U.O. Ginecologia ed Ostetricia

TROMBOEMBOLISMO VENOSO (VTE) Trombi in una vena sup/prof e flebite associata Più freq. nelle vene iliache, femorali, poplitee (deep vein thrombosis or DVT) I e P difficili da stimare poichè: Spesso non diagnosticata: • DVT spesso sintomi sfumati (natura silente) • Meno acuta (paragonata al tromboembolismo arterioso o ATE) Importanti % di ricorrenza e mortalità Principale complicanza: Embolia Polmonare (PE) • Trombi venosi si staccano ed embolizzano nella Circolaz. Art. Polm. o nella Circolaz. Art. (PFO o difetto del setto interatriale) DVT Unlike the arterial system, the venous circulation of the legs contains extensive additional veins, so called collaterals, and the effects of a venous thrombus is therefore less acute and may even go unnoticed. Parts of a thrombus in the deep veins may break away and block pulmonary circulation, which can lead to a life-threatening acute pulmonary embolism or acute heart failure. Embolus in the blood circulation Ageno W et al, Semin Thromb Hemost 2006

Condizioni associate ad un aumento del rischio di VTE FATTORI INTERCORRENTI INTERVENTI CHIRURGICI NEOPLASIE EVENTI TRAUMATICI IMMOBILIZZAZIONE PROLUNGATA (IMA-IRA) GRAVIDANZA (I trim-Travaglio- Prime 4-6 sett. puerperio) COC FUMO DI SIGARETTA VENULITE (Tromboangioite obliterante-Malattia di Behçet-Omocistinuria FATTORI INDIVIDUALI STORIA DI VTE FAMILIARITA’ ETA’ OBESITA’(BMI>30) TROMBOFILIA Ageno W et al, Semin Thromb Hemost, 2006

La presentazione clinica dI VTE durante la GRAVIDANZA Alto tasso estrogenico di origine placentare 6 casi ogni 10.000 gravidanze Frequentemente colpisce l’arto inferiore sinistro É frequentemente iliaco-femorale: 72% dei casi Vena della gamba: 10% Spesso è associata a dolore addominale ai quadranti inferiori Le problematiche legate alla compressione sulle vene profonde da parte dell’utero gravido hanno un certo rilievo nella fisiopatologia del TEV in gravidanza. Risulta infatti molto più frequentemente colpito l’arto inferiore sinistro (85% dei casi) di quanto non avvenga a carico dell’arto inferiore destro. Ciò è dovuto ad una maggiore compressione che su questo lato è esercitata da parte dell’utero gravido. Nelle donne non in gravidanza la TVP colpisce i due arti con probabilità identica (50%). La TVP in gravidanza è, per i medesimi motivi sopraesposti, frequentemente prossimale - iliaco - femorale - mentre assai raramente si manifesta a carico delle vene al di sotto del poplite. I sintomi della trombosi venosa in gravidanza non sono così spesso correlati all’edema e al dolore degli arti quanto piuttosto al dolore addominale (soprattutto ai quadranti inferiori). Mc Coll M et al. 1997 Lindhagen A et al. 1986 Cockett FB et al. 1967 Macklon NS et. 1997 Ginsberg JS et. 1992 Greer IA. Et al. 1999 4

BMI and VTE Independent risk factor for VTE BMI (kg/m2) 26-30 >30 aOR of VTE 1.9 (1.5-2.5) aOR of VTE 5.1 (3.8-6.9) Lidegaard O et al, Contraception 2002;65: 187-196 Increased risk of VTE with reducing lenght of education Higher prevalence of obese women with short than long education Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890

COC e coagulazione I COC agiscono sul sistema della coagulazione: Aumentano la concentrazione di Fibrinogeno ( [serica] di Fibrinopeptide A) Diminuiscono i livelli di Proteina S I COC contenenti 20-30 μg di Etinil-Estradiolo hanno un effetto relativamente bilanciato sul sistema emostatico: Effetto procoagulante/antifibrinolitico Aumento dei livelli di Proteina C Il fibrinogeno è trasformato dalla trombina, tramite un processo di polimerizzazione, in fibrina, necessaria alla formazione del trombo emostatico. La proteina S è una proteina anticoagulante vitamina K dipendente, sintetizzata dal fegato. La sua attività anticoagulante si esplica favorendo, come co -fattore, l’azione dell’altra proteina del sistema anticoagulante, la proteina C. Solo la Proteina S libera è funzionalmente attiva. Deficit acquisiti: COC, gravidanza, IE, t. anticoagulante, e congeniti (TAD). La Proteina C, maggiore anticoagulante fisiologico, è sintetizzata dal fegato ed è vitamina K dipendente. E’ attivata dalla trombina nella PC attiva che, con la PS come co-fattore, degrada il FV ed il F VIII. Il Fattore V attivato è un co-fattore necessario per l’attivazione della protrombina (Fattore II) a trombina, ed è inibito dalla Proteina C attivata. La protrombina attivata a trombina, trasforma il fibrinogeno in fibrina. Becker WJ. Neurology 1999; 53: S19-S25

COC E RISCHIO DI TROMBOSI VENOSA L’attivazione della bilancia emostatica non ha alcun significato in donne sane in assenza di fattori di rischio Le modificazioni della coagulazione indotte dai COC possono avere un significato rilevante in presenza di deficit congeniti della fibrinolisi Il rischio potenziale può essere evidenziato solo in presenza di fattori capaci di per sè di favorire un evento trombotico

Trombofilia Pro coagulanti SISTEMA COAGULAZIONE Gravidanza + Anti coagulanti Trombofilia Pro coagulanti Lupus Anticoagulant ACA anticorpi anti cardiolipina. Trombogenesi 8

Identificazione del rischio trombotico PREDISPOSIZIONE GENETICA PREDISPOSIZIONE ACQUISITA Mutazione del gene per Fattore V Leiden – (Resistenza alla Proteina C attivata) (eterozigote/omozigote) Mutazione della Protrombina G20210A (eterozigote/omozigote) Deficit degli inibitori: Deficit di proteina C Deficit di proteina S Deficit di antitrombina III Anticoagulante tipo lupico (LAC) Anticorpi antifosfolipidi (anti-cardiolipina) Elevati livelli di fattore VIII Iperomocisteinemia (forma mista): Mutazione del gene per MTHFR acquisita

aPC anticoagulante Fattore V Leiden ARG 506 Fattore V Leiden GLU (Mutazione G169A) Protrombina (F II) Sito di legame: Arg 506 Trombina aPC anticoagulante FVL Uno dei siti di legame del fattore V con la proteina C reattiva è localizzato nell'aminoacido arginina, in posizione 506. La mutazione denominata V R506Q, consiste nella sostituzione di una guanina con una adenina in posizione 1691 del gene, con conseguente sostituzione di una arginina con una glutammina, proprio in posizione 506. Di conseguenza il fattore V non è più sensibile al taglio da parte della proteina C attivata e viene favorito un aumento di produzione della trombina con un effetto pro-coagulante che predispone alla trombosi. GLU Fattore V Leiden ARG 506 10

Fattore V Leiden GLU 506 Fattore V Leiden Trombina Protrombina (Mutazione G169A) Protrombina Trombina TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE Frequenza Genica 1,4-4,2% in Europa Eterozigosi 2-3% in Italia Rischio TEV x 8 Omozigosi 0,02% TEV x 80 FVL Uno dei siti di legame del fattore V con la proteina C reattiva è localizzato nell'aminoacido arginina, in posizione 506. La mutazione denominata V R506Q, consiste nella sostituzione di una guanina con una adenina in posizione 1691 del gene, con conseguente sostituzione di una arginina con una glutammina, proprio in posizione 506. Di conseguenza il fattore V non è più sensibile al taglio da parte della proteina C attivata e viene favorito un aumento di produzione della trombina con un effetto pro-coagulante che predispone alla trombosi. Fattore V Leiden GLU 506 11

Fattore II - Protrombina Maggior Efficienza di Trascrizione (Mutazione G20210A) Protrombina Fibrinogeno Trombina Fibrina Maggior Efficienza di Trascrizione PTm Alla fine del 1996 in posizione 20210 della regione 3’ non tradotta del gene codificante per la protrombina, è stata descritta una mutazione puntiforme che consiste in una sostituzione di una guanina con una adenina (variante G20210A). Questa mutazione è associata ad una aumento di circa il 30% dei livelli plasmatici di protrombina, probabilmente conseguente ad una aumentata stabilità dell’RNA messaggero o ad una maggiore efficienza di trascrizione dello stesso. La modalità di trasmissione ereditaria è di tipo autosomico dominante: le persone portatrici hanno una possibilità su due di trasmettere la predisposizione ai figli. La variante genetica G20210A ha una prevalenza in Europa del 3-5%, con un gradiente crescente da nord (2-5%) a sud (3-7%), mentre è molto rara in Africa e Asia. ADE Mutazione G20210A GUA 20210 12

Fattore II - Protrombina Trasmissione autosomica dominante (Mutazione G20210A) Protrombina Trasmissione autosomica dominante Fibrinogeno Trombina Fibrina Frequenza Genica Eterozigosi 2-3% Rischio TEV x 3 PTm Alla fine del 1996 in posizione 20210 della regione 3’ non tradotta del gene codificante per la protrombina, è stata descritta una mutazione puntiforme che consiste in una sostituzione di una guanina con una adenina (variante G20210A). Questa mutazione è associata ad una aumento di circa il 30% dei livelli plasmatici di protrombina, probabilmente conseguente ad una aumentata stabilità dell’RNA messaggero o ad una maggiore efficienza di trascrizione dello stesso. La modalità di trasmissione ereditaria è di tipo autosomico dominante: le persone portatrici hanno una possibilità su due di trasmettere la predisposizione ai figli. La variante genetica G20210A ha una prevalenza in Europa del 3-5%, con un gradiente crescente da nord (2-5%) a sud (3-7%), mentre è molto rara in Africa e Asia. Mutazione G20210A ADE 20210 13

EE 30-50 µg Normal genotype without COC 1 Normal genotype with COC 4.6 (2.6-8.0) G20210A mutat. without COC 2.7 (0.6-12.7) G20210A mutat.with COC 16.3 (3.4-79.1) Factor V without COC 2.4 (0.4-15.1) Factor V with COC 20.0 (4.2-94.3) EE 30-50 µg Martinelli I. et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999 14

QUALI TEST SONO DISPONIBILI PER L’IDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO E CON QUALE VALIDITA’? La mutazione fattore V Leiden e la mutazione della protrombina sono relativamente frequenti nella popolazione generale (3% circa ciascuna), ma aumentano di poco il rischio assoluto di trombosi. Le altre tre alterazioni sono, invece, molto più rare (prevalenza dallo 0.02% al 0.5%), ma aumentano più decisamente il rischio assoluto.

QUALI TEST SONO DISPONIBILI PER L’IDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO E CON QUALE VALIDITA’? Altri test disponibili non identificano condizioni genetiche per le quali sia documentato un aumentato rischio trombotico e sono, pertanto, in ogni caso sconsigliati. B. I seguenti test identificano una predisposizione acquisita alla trombosi: anticoagulante tipo lupus (LAC) anticorpi antifosfolipidi fattore VIII omocisteinemia Questi fattori di rischio sono più frequenti di quelli precedenti e comportano un aumento di rischio variabile, maggiore per i primi tre e minore per l’iperomocisteinemia.

Incidenza di VTE nella popolazione generale di donne in età fertile (18-40 aa) 1-2 per 10 000 donne-anno 4-7 casi per 10.000 donne-anno GLOBALE (anche gravidanza, interventi chirurgici, traumi) IDIOPATICI 1-2 casi attribuibili ai CO Idiopatici:non attribuibili a interventi chirurgici e traumi. Rischio Assoluto di Trombosi Arteriosa attribuibile ai COC: da 0.06 a 0.4 casi per 10 000 pazienti/anno (Fumo e IA)

Il Rischio di sviluppare VTE in corso di terapia con COC è condizionato da: COMPONENTE ESTROGENICA (EE) DOSE > 50 μg Etinil-Estradiolo: aumenta il rischio < 50 μg: non interferisce COMPONENTE PROGESTINICA (Tipo di molecola) può modificare l’effetto protrombotico degli estrogeni The effects are related to dose of estrogen and type of progestin. In particular. The prothrombotic effects are mainly related to exposure and dose of estrogen, whereas progestins seem to modify (COUNTERACT OR INCREASE) the prothrombotic effects of estrogen. Standard: EE =< 35 microgr, EE>35 microgr: donne sottoposte a terapie con farmaci antiepilettici.

DOSE di EE EE dose Corrected OR (95% CI) 50 μg EE 1.6 0.9-2.8 REFERENCE 20 μg EE 0.6 0.4-0.9 p=0.02 Riduzione del rischio con basse dosi di EE Lidegaard et al, Contraception 2002

Relative Risk of VTE in COC users according to DURATION OF USE Duration of COC use 1-6 months 7-12 months > 13 months Trombofilia ereditaria 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Age-adjusted OR Bloemenkamp KWM, et al, Arch Intern Med 2000

Rischio correlato soltanto al momento dell’assunzione! PRIME UTILIZZATRICI Previous use of COC Adjusted rate ratio (95% CI) Never 3.05 Reference Former 2.93 1.08 (0.98-1.18) combined oral hormone therapy containing estrogen and progestin is associated with a small, but clinically significant increased risk of both arterial and venous thrombosis. Rischio correlato soltanto al momento dell’assunzione! Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890

Molecole progestiniche più utilizzate in Italia tra il gennaio 2005 e il dicembre 2007 Progestinico % utilizzo gennaio 2005 dicembre 2007 Clormadinone Acetato (in com. in ITA in 04/2006) 3 Ciproterone Acetato 4 Levonorgestrel (2a) 7 Gestodene (3a) 56 45 Desogestrel (3a) 11 10 Norelgestromina (2a) 5 Etonogestrel (2a) 1 Drospirenone 17 25 La Norelgestromina è il metabolita attivo del norgestimato. L’etonogestrel è un derivato del 19-nor-testosterone ed è il progestinico contenuto nel nuvaring. Il clormadinone acetato è un derivato del 17OHprogesterone ed è il progestinico contenuto nel Belara. Derivati dal 17-OH-P Derivati dal Nortestosterone Derivato dallo Spironolattone (IMS Health)

INIZIALMENTE SI PENSAVA CHE … … RISCHIO RELATIVO DI TROMBOSI VENOSA PROFONDA * 1997-99: miglor controllo dei fattori di rischio 1995-96: non adeguato controllo dei fattori di rischio 2^ generazione 3^ generazione OR OR La diapositiva mostra il rischio di trombosi venosa profonda indotto da pillole di 2^ e 3^ generazione evidenziato in studi pubblicati negli anni 1995-98 e 1997-99. I primi studi evidenziavano un rischio significativamente maggiore per le pillole di ultima generazione rispetto a quelle della 2^ generazione. Studi successi eseguiti tenendo meglio in considerazione la presenza, oltre la pillola, di altri fattori di rischio di trombosi venosa non hanno evidenziato nessuna differenza importante o solo un lieve e non significativo aumento del rischio §WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception, 1989-93 @Boston Collaborative Drug Surveillance Program, Jick, 1991-94 #Leiden Thrombophilia Study, Bloemenkamp, 1988-92 çTransnational Study: Spitzer, 1993-95 WALKER AM, CONTRACEPTION, 1998; 57: 169-181

REGISTRY DATABASE (UK) RISCHIO RELATIVO DI VTE 1997-99: MIGLIOR CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO 2a generazione 3a generazione OR La diapositiva mostra il rischio di trombosi venosa profonda indotto da pillole di 2^ e 3^ generazione evidenziato in studi pubblicati negli anni 1995-98 e 1997-99. I primi studi evidenziavano un rischio significativamente maggiore per le pillole di ultima generazione rispetto a quelle della 2^ generazione. Studi successi eseguiti tenendo meglio in considerazione la presenza, oltre la pillola, di altri fattori di rischio di trombosi venosa non hanno evidenziato nessuna differenza importante o solo un lieve e non significativo aumento del rischio POPULATION-BASED STUDY GENERAL PRACTICE REGISTRY DATABASE (UK) POPULATION-BASED DATABASE ANALYSES HEINEMANN LA, HUM REPROD UPDATE, 1999; 5: 746-55

Nested case-control study 293 cases of VTE Venous thromboembolism and COC: does the type of progestogen make a difference? Nested case-control study 293 cases of VTE NO STATISTICALLY SIGNIFICANT DIFFERENCE IN THE RISK OF VTE AMONG USERS OF THIRD-GENERATION COC COMPARED WITH SECOND-GENERATION HEALTHY USER EFFECT PRESCRIBING BIAS CONFOUNDING BY INDICATION (AGE, OBESITY, SMOKE) Lawrenson R et al, Contraception 2000; 62: 21S-8S

3a gen COC (DSG + GSD) vs 2° gen (LNG): RR 1.7 Meta-Analysis: 15 cohort and case-control studies before October 1995 12 observational studies 3a gen COC (DSG + GSD) vs 2° gen (LNG): RR 1.7 (NON GIUSTIFICATO DA BIAS) BMJ, 2001, 323: 1-9 Contraception, 2001, 64: 125-133

Rischio Assoluto di VTE associato a COC Meta-analisi: 15 e 12 studi: COC 3a vs 2° gen: RR 1.7 COC 2a gen: 1.6/10,000 donne/anno COC 3a gen: 3/10,000 donne/anno L’incremento di Rischio Assoluto associato all’uso di COC di 3° generazione è pari a 1-2 casi ogni 10 000 donne/anno!! Kemmeren et al, 2001; Hennessy et al, 2001 27

COC DI 3a GENERAZIONE E RISCHIO DI VTE UN ERRORE DI VALUTAZIONE ? COC di 3a gen ritenuti superficialmente neutrali nei confronti delle problematiche metaboliche: prescritti a donne con concomitanti fattori di rischio tromboembolico: “SELECTION or PRESCRIPTION BIAS”, “CONFOUNDING by INDICATION” or “CHANNELING”? Ruolo dei fattori di rischio tromboembolico (familiarità per VTE, età, obesità, fumo) Nessun dell’I di VTE nella popolazione femminile dopo la commercializzazione dei COC di 3a gen E’ probabile che via sia stato pertanto un errore di valutazione nell’analizzare questi dati dal momento che ad oggi non vi è evidenza biochimica che il tipo di progestinico presente nella pillola possa modificare gli effetti del composto sulla coagulazione. L’aumento del rischio evidenziato in alcuni studi potrebbe essere legato al fatto che al momento della loro commercializzazione queste formulazioni sono state descritte come più sicure e quindi probabilmente prescritte a donne con altri fattori di rischio di trombosi. A conferma esiste il dato che a fronte di un largo uso dei contraccettivi della 3^ generazione non è stato evidenziato nella popolazione femminile in generale un reale aumento di incidenza di trombosi venosa

… E IL DRSP? HAZARD RATIOS (95% CI) for VTE: 30 g EE + DRSP compared to 30 g EE + LNG and other COC Dinger JC et al, Contraception, 2007, 344-54

Risk of TVE from use of OC containing different Progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9 COC with DRSP similar risk of VTE of COC with DSG, GSD or CPA and higher than those witH LNG The risk of TVE is not reduced by using 20 μg EE instead of 30 μ g EE in COC with DRSP To prevent 1 event of VTE in 1 year ~2000 w should shift from using COC with DSG, GSD, or DRSP to those with LNG Lidegaard et al, BMJ, 2011, 343: 1-15

RISCHIO ASSOLUTO DI VTE ASSOCIATO AI COC Kemmeren JM et al, 2001 Hennessy S et al, 2001 Meta-analisi 15 studi 12 studi 1.1/10.000 donne/anno Romero A, et al, 2005 1.4/10.000 donne/anno 31

Strutturazione della Conferenza di Consenso Comitato promotore PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE TROMBOTICHE ASSOCIATE ALL’USO DI ESTROPROGESTINICI IN ETA’ RIPRODUTTIVA 18-19 sett, 2008 Aula Pocchiari Comitato Scientifico Panel Giuria Istituto Superiore di Sanità Coordina la comunicazione generale tra le figure coinvolte nella conferenza Si occupa degli aspetti organizzativi e logistici Segreteria Scientifica Segreteria Organizzativa

La VTE in età fertile è molto rara Cosa dire sul rischio di trombosi venosa a una donna che intende iniziare una contraccezione con EP? (1/2) La VTE in età fertile è molto rara I COC aumentano il RISCHIO RELATIVO di circa 2 volte ma il RISCHIO ASSOLUTO rimane molto piccolo (1-2 casi/10 000 donne/anno) Il rischio non è uguale in tutte le donne Il rischio è più elevato durante il primo anno d’uso CC ISS2008

Il rischio non è uguale per tutti i COC Cosa dire sul rischio di trombosi venosa a una donna che intende iniziare una contraccezione con EP? (2/2) Il rischio non è uguale per tutti i COC Interventi chirurgici, traumi, immobilità prolungata, viaggi>6h aumentano il rischio e richiedono che la donna ne segnali l’uso al medico: Sospendere i COC 4 settimane prima di un intervento chirurgico ad alto o medio rischio Gli stili di vita salutari riducono il rischio trombotico I test per individuare la predisposizione al rischio sono molto usati, ma non sono raccomandati! CC ISS2008

QUALI STRATEGIE RACCOMANDARE PER RIDURRE LE COMPLICANZE TROMBOTICHE Prima di iniziare una contraccezione con COC si raccomanda: la raccolta di un’anamnesi personale e familiare (con particolare attenzione agli eventi trombotici) Anche in presenza di anamnesi familiare positiva per eventi trombotici NON si raccomanda l’esecuzione dei test specifici per trombofilia, al fine di prescrivere i COC CC ISS2008

Controllo della PA (Età, IA e Fumo: FR per IMA!) Esami ematochimici e clinici prima della prescrizione di contraccettivi ormonali (WHO, RCOG, IPPF, SOGC, ANAES) Controllo della PA (Età, IA e Fumo: FR per IMA!) Valutazione del BMI (FR per VTE) Non necessari esami ematochimici di routine prima della prescrizione dei COC Non necessario screening per trombofilia IPPF: International Professional Practices Framework

FV Leiden + +68 7 casi FV Leiden – 970000 (97%) + 291 RR= 2.4 RR=4 + COC 75 RR=20-30 FV Leiden + 30 000 (3%) +68 RISCHIO di VTE COC nella Pop. non trombrofilica = 291/970000=1:3333 COC nei trombofilici = 68/30000= 1:441 RR= 2.4 7 casi 1 milione di donne in età fertile + COC 388 casi RR=4 FV Leiden – 970000 (97%) + 291 97 casi 1-2 casi/10000 Martinelli

LO SCREENING PER TROMBOFILIA A UN MILIONE DI DONNE IN CHI ASSUME CO: Rischio di VTE nella Popolazione non trombofilica = 3.3/10.000 Rischio di VTE nella Popolazione totale (trombofilici e non trombofilici) = 3.6/10.000 LO SCREENING PER TROMBOFILIA A UN MILIONE DI DONNE POTREBBE PREVENIRE 0.3 casi di VTE/10.000 DONNE/ANNO

… … Grazie per l’attenzione!!! LO STAFF … … Grazie per l’attenzione!!!

Anomalie coagulatorie trombofiliche e contraccezione EP CC ISS2008 Mutazione eterozigote del fattore V Leiden Mutazione eterozigote della protrombina Deficit di proteina C Rischio da valutare caso per caso Deficit congenito di ATIII Omozigosi e doppia eterozigosi (fattore V e protrombina) Difetti multipli Uso di EP sconsigliato Non chiare raccomandazioni Deficit di Proteina S

EXPECTED STROKE/100.000 WOMEN/YEAR (25-34 yrs) NO COCs TAKING COCs CEPHALALGIA 2000, MacGregor et al 43

TROMBOFILIA CONGENITA DIFETTO INCIDENZA RR RISCHIO TE ATIII 0.02% 50-100 70-90% PC 0.2-0.4% 5-50 50% PS 0.02% 5-50 50% F V Leiden 4-7 % 7-80 30% PT 20210A 1-2% 5 8% Fattore VIII 10% 5 - IPEROMOCIST 1-11% 2-3 10% MUTAZIONE MTHFR 13-17% - - U SELIGSOHN, NEJM 2001, COLMAN, HIRSH, MARDER, CLOWES, GEORGE: HEMOSTASIS AND THROMBOSIS, LIPPINCOTT 2001 44

EFFETTO DEGLI ESTROGENI NATURALI E DI SINTESI SULLA COAGULAZIONE +44%* +94%* b Tromboglobulina -9%* -14%** Antitrombina III _ +17%* Fattore von Willebrandt Fattore VIII (attività) Fattore II,VII,X +13%** Fattore VII (antigene) Fibrinogeno ESTRADIOLO 2 mg ETINILESTRADIOLO 10 mg PARAMETRO L’effetto degli estrogeni sulla coagulazione dipende dal tipo di estrogeno. Valutando gli effetti sulla coagulazione esercitati dall’ etinilestradiolo e dall’estradiolo, somministrati a dosi paragonabili, è evidente che mentre l’etinilestradiolo aumenta significativamente la maggior parte dei parametri della coagulazione e riduce l’antitrombina III, l’estradiolo non mostra a questa dose alcun effetto importante. In altri termini gli estrogeni naturali hanno sicuramente minori effetti sulla coagulazione degli estrogeni di sintesi. * p<0.05; ** p<0.01 Modficato da Kuhl, 1998

PERCHE’ FARE LO SCREENING PER LA TROMBOFILIA? 1. È utile farlo in quelle condizioni in cui la trombofilia potrebbe essere aggravante del fattore di rischio trombotico per la donna: Gravidanza Puerperio Assunzione di CO PMA

Rischio di TEV associato a trombofilia Incidenza popolazione generale Rischio relativo Rischio assoluto (x10,000) deficit antitrombina 0.02 - 0.2 % 5 - 50 deficit proteina C 0.1 - 0.5 % 7 - 15 40 deficit proteina S 0.1 - 0.2 % 6 - 10 fattore V Leiden 3 - 7 % 5 - 8 7 protrombina G20210A 2 – 5% 2 - 4 3 Non tutte le donne portatrici di trombofilia sviluppano una trombosi 50x10,000

FATTORE V LEIDEN STUDI N CONTROLLI LINDOFF 50 10% s GRANDONE 70 1.8% DIZON 156 4.2% S DE GROOT 163 9.2% VAN PUMPUS 345 1.5% NAGY 69 5% O’SHAUGHNESSY 283 5.5% HORSTKAMP 3% BENEDETTO 44 4.5% Mello et al 408 3.7%

Current use of OC Adjusted rate ratio (95% CI) Non use (never or former) 3.01 Reference Current use 6.29 2.83 (2.65-3.01) combined oral hormone therapy containing estrogen and progestin is associated with a small, but clinically significant increased risk of both arterial and venous thrombosis. Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890

Impieghi non contraccettivi degli EP CONDIZIONE ALTERNATIVE REF. Ipermenorrea menometrorragie Demers 2006 Endometriosi Progestinici Vercellini 2008 PCOS e iperandrogenismi Costello 2007 Dismenorrea invalidante FANS French 2008 Disturbi catameniali (PMS, emicrania, etc.) Fitoterapici/Sintomatici Clayton 2008 Ipoestrogenismi (Amenorrea, POF, 45X0, etc) Coss 2007

VTE: GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI RECENTI REDUCTION OF MINOR SIDE EFFECTS ADVANTAGES IN LONG-TERM SAFETY REDUCTION OF DEEP VENOUS THROMBOSIS Studi recenti hanno evidenziato che l’uso delle pillole della 3^ generazione determina un rischio di trombosi venosa profonda superiore rispetto a quelle della seconda generazione. AGLI INIZI DEGLI ANNI ‘90 ALCUNI STUDI HANNO EVIDENZIATO UN AUMENTO DEL RISCHIO DI VTE NELLE UTILIZZATRICI DI CO DI 3^ GEN. RISPETTO Ai CO DI 2^ GEN.

CO e rischio di VTE Gli EP inducono un aumento del RR di VTE, aumentato con EE ≥50 vs <50 μg Il rischio di VTE è maggiore nelle prime utilizzatrici di CO e nel primo anno di utilizzo L’incremento di RA legato all’assunzione di EP si stima tra 1 e 2 casi aggiuntivi/anno ogni 10.000 donne, aumentato da età >35 aa, fumo, BMI> 25 Kg/m2. L’incremento di RA è lievemente maggiore per gli EP di 3^ generazione (desogestrel o gestodene + <=30μg EE) rispetto a quelli di 2^ generazione (levonorgestrel o norgestimate): OR 1.7 (1,4-2,0) (Kemmeren et al. 2002) Nelle donne trombofiliche il rischio di TE venoso è maggiore dal momento che l’effetto tra EP e trombofilia pare sinergico (RA: 30/10.000 (Fattore V), 16/10.000 (Mutazione protrombina)

RISCHIO DI VTE E DOSE DI ETINILESTRADIOLO PRESENTE NEL CO RISCHIO RELATIVO Il rischio di trombosi venosa profonda aumenta nel corso di contraccezione orale. Tale effetto è comunque dose correlato e si dimezza quando si utilizzano pillole con 30 mg di etinilestradiolo. Interessante è inoltre notare come l’aumento del rischio è presente solo in corso di assunzione. Le ex utilizzatrici di pillola, indipendentemente dalla durata di uso, hanno la possibilità di ammalare di trombosi venosa uguale a quella delle donne che non hanno mai utilizzato la pillola 7 .

Informazioni necessarie per le donne positive ai test specifici per trombofilia complessità, variabilità e possibilità di errore diagnostico scarso valore predittivo rischio di rinuncia alla contraccezione EP possibilità di falsa rassicurazione e di sovradiagnosi rischio di ansia possibilità di prevenzione della trombosi CC ISS 2008

Manifestazioni trombotiche MECCANISMO DI TROMBOSI NEI PAZIENTI CON APS Manifestazioni trombotiche Levine JS et al. N Engl J Med 2002; 346:752

Ac. Antifosfolipidi : prevalenza ACA LAC (%) (%) Popolazione generale 1-5 ? LES 50-60 10-60 Gravidanza normale 0.2-4.6 1.8-7 Aborto ricorrente 11-21 0-9 25% DEI PAZIENTI POSITIVI PER UN TEST NON LO SONO ANCHE PER L’ALTRO Shapiro, 1996; Lockshin, 1999

Incidenza Annuale della VTE nella donna POPOLAZIONE GENERALE < 50 years: 5-10/100.000 50-59 yrs : 62/100.000 70-79 yrs : 316/100.000 >80 years : 450-600/100.000 Ageno S et al, 2006; Jick et al, 2000; Vandenbroucke et al, 1994

Use of Combined Pill <1 year 6.48 4.17 (3.73-4.66) 1-4 years 5.43 Adjusted rate ratio (95% CI) <1 year 6.48 4.17 (3.73-4.66) 1-4 years 5.43 2.98 (2.73-3.26) > 4 years 7.68 2.76 (2.53-3.02) combined oral hormone therapy containing estrogen and progestin is associated with a small, but clinically significant increased risk of both arterial and venous thrombosis. Rischio più elevato solo nel primo anno di uso! Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890

DOSE DI ETINILESTRADIOLO E COAGULAZIONE % verso valori Pre-trattamento * p <0.01 vs basali * * * L’effetto degli estrogeni di sintesi sulla coagulazione è dose correlato. Infatti l’aumento del fibrinogeno, del fibrinopeptide A (FPA) e del fattore VII indotto da pillole con dosi molto elevate di etinilestradiolo è maggiore rispetto a quanto evidenziato con 30 mg di etinilestradiolo. Dosi di etinilestradiolo pari a 20 mg non modificano in maniera significativa il fibrinogeno, il FPA e il fattore VII , evidenziando la maggiore sicurezza dei preparati a bassissimo dosaggio per quanto riguarda il sistema della coagulazione Modficato da Kuhl, 1998

Strutturazione della Conferenza di Consenso Istituto Superiore di Sanità CeVEAS - Centro per la Valutazione della Efficacia della Assistenza Sanitaria (AUSL di Modena) Interpella i soggetti istituzionali coinvolti nella problematica, invitandoli a indicare i nominativi di professionisti candidabili al Comitato Scientifico Individua i membri del panel/giuria sulla base di criteri di autonomia intellettuale, rappresentatività, autorità scientifica, levatura morale e culturale Formula le domande da sottoporre al panel/giuria Produce una revisione sistematica della letteratura a supporto delle relazioni degli esperti (CeVEAS) Comitato promotore Comitato Scientifico Panel Giuria Segreteria Scientifica Segreteria Organizzativa

Strutturazione della Conferenza di Consenso Dr.ssa Ida Martinelli (Med. Interna-Centro Trombosi, Università Milano) Prof. Emilio Arisi (Ginecologia, … Trento) Prof. Sergio Coccheri (Cardiologia, Università di Bologna) Prof. Valerio De Stefano (Ematologia, Università Cattolica, Roma) Dr.ssa Elvira Grandone (Ginecologia/trombofilia, S. Giovanni Rotondo) Prof. Paolo Simioni (Med. Interna-Trombosi, Università Padova) Prof. Fabio Facchinetti (Ginecologia, Università di Modena) Designa il gruppo di esperti che relazionerà su singoli argomenti durante la Conferenza Formula le domande da sottoporre agli esperti Comitato promotore Comitato Scientifico Panel Giuria Segreteria Scientifica Segreteria Organizzativa

Strutturazione della Conferenza di Consenso Chairman Roberto Satolli (Zadig, Milano) Esperti in trombosi Pier Mannuccio Mannucci (Università Milano) Gualtiero Palareti (Università Bologna) Ginecologi Piergiorgio Crosignani (Università Milano) Serena Donati (ISS Roma) Internista Silvia Fargion (Università Milano) Epidemiologo Marina Maggini (ISS Roma) Genetista Lucio Luzzatto (Università Firenze) Rappresentante delle donne Anna Maria Messa (Repubblica Salute, Roma) MMG Raffaella Michieli (Venezia) Patrizia Iaccarino (Napoli) Psicologa esperta di counselling Silvana Quadrino (Istituto CHANGE, Torino) Esperto di salute pubblica Gianfranco Domenighetti (Università Italiana della Svizzera, Lugano) Giornalista scientifica Sylvie Coyaud (D di Repubblica, Milano) Farmacologo Nicola Magrini (CeVEAS, Modena) Comitato promotore Comitato Scientifico Panel Giuria Segreteria Scientifica Ascolta le relazioni degli esperti e le relative discussioni Si riunisce a porte chiuse ed elabora una serie di raccomandazioni sulla base delle domande formulate da parte del Comitato Promotore Segreteria Organizzativa

Adjusted risk ratio (95% CI) Type of P Type of COC Rate per 10000 w/y Adjusted risk ratio (95% CI) COC with 50 μg EE 7.84 2.67 (2.09-3.42) COC with 20-40 μg EE and: Levonorgestrel 5.47 2.02 (1.75-2.34) Desogestrel or Gestodene 6.82 3.55 (3.30-3.83) Drospirenone 7.83 4.00 (3.26-4.91) combined oral hormone therapy containing estrogen and progestin is associated with a small, but clinically significant increased risk of both arterial and venous thrombosis. Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890