LA MALATTIA DI PARKINSON IN FASE AVANZATA:OPZIONI TERAPEUTICHE Infusione continua enterale e sottocutanea: duodopa Mariachiara SENSI

Oral levodopa therapy Hurdles on route from the mouth to the brain Levodopa (levo-3,4-dihydroxyphenylalanine) is a naturally occurring amino acid. The antiparkinsonian effect of levo- dopa/carbidopa results from levodopa crossing the BBB, where it is primarily taken up by remaining dopaminergic neurons and converted, via decarboxylation, into dopamine. The peripheral DDI, carbidopa, does not cross the BBB and inhibits the peripheral conversion of levodopa to dopamine in blood. This makes more levodopa available to enter the brain over a longer time, and reduces nausea from dopamine formed in the blood. Levodopa is readily absorbed via the large neutral amino acid transport system in the duodenum and proximal jejunum, but not in the stomach . As PD advances, patients become more sensitive to small changes in levodopa delivery to the brain. Therefore, delayed and erratic gastric emptying leads to increased variance in plasma levodopa concentration, as well as delayed time to maximum concentration and more extensive metabolism of levodopa prior to absorption [22,23]. Clinically, this exacerbates fluctuations in mobility, and can cause delayed ‘turning on’ or dose failures in the advanced PD patient Poewe et al. submitted

Levodopa carbidopa infusionale Poor solubility of levodopa: large infusion volume of levodopa solution not possible in practice need for special formulation H2O 3000 ml Sospensione in gel che permette di ottenere alte concentrazioni di farmaco (100 ml: levodopa 2000 mg+carbidopa 500 mg/ml; 1 ml=20 mg Experience with intravenous infusion of L-dopa represented an excellent proof-of-concept for the effectiveness of continuousdopaminergic drug delivery in PD. Clinically, however, this approachis not feasible due to poor tolerability of venous access (L-dopa is irritating to veins and soft tissues) and the poor watersolubility of L-dopa. The subsequent development of a stable concentrated L-dopa/carbidopa gel (Duodopa.; L-dopa/carbidopa 20/5 mg/mL in a carboxymethylcellulose mix) combined with progressin the construction and application of portable duodenal infusion systems using percutaneous endoscopic gastrostomy facilitated the clinical use of this approach [33,34nAt present, intravenous levodopa infusion is not a long-term treatment optio for a number of reasons. The low solubility of levodopa makes a portable intravenous infusion system impractical due to large infusion volumes; and the low pH necessary to keep it in solution can result in sclerosis of peripheral veins, thereby necessitating central venous access [21]. Duodopa® garantisce una stimolazione dopaminergica continua attraverso la somministrazione continua di levodopa e carbidopa direttamente nell’intestino del paziente, riducendo marcatamente i problemi di assorbimento legati all’irregolarità dello svuotamento gastrico e quindi le fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche, e di conseguenza, la variabilità della risposta motoria An alternative approach towards the goal of CDS is the peripheral infusion of levodopa. Such infusions avoid the problem of erratic gastrointestinal levodopopa absorption. Absorption of orally administered levodopa occurs in the proximal small intestine and is dependent on gastric emptying , a process that is relatively unpredictable and often slowed in individuals with PD This results in greater variability in plasma levodopa concentration, which correlates closely with fluctuations in motor function in advanced disease [18]. Intravenous and enteral infusions of levodopa have been demonstrated to pr vide near-optimal pharmacokinetics, with sustained levodopa serum concentrations [19] Duodopa® è un gel per somministrazione intestinale continua a base di levodopa e carbidopa, che viene somministrato per infusione intestinale continua tramite una pompa portatile. Il sistema è indicato per tutti quei pazienti con MP in stadio avanzato (stadio 4-5), che non sono efficacemente controllati con la terapia orale convenzionale in termini di complicanze motorie. Duodopa® è una combinazione di levodopa e carbidopa (rapporto 4:1), in forma di gel per infusione intestinale continua. 1 ml di Duodopa® contiene 20 mg di levodopa e 5 mg di carbidopa (come monoidrato) Levodopa 2.000 mg Carbidopa 500 mg Gel 100 ml 3 3

Team multidisciplinare Pre-impianto Impianto Post-impianto Neurologo Neurologo Neurologo Anestesista Anestesista Endoscopista Endoscopista Endoscopista Infermiere Infermiere Dietologo Psicologo Psicologo Suggerimenti per l’operatività dei centri Duodopa. Sin 2010 MaranoP, Modugno N, Quatrale R, Scarsella L, Tamburin S. PROGETTO IPOTESI 2010 4

L’infusione intradigiunale continua con levodopa/carbidopa: fase Test Per valutare la risposta clinica e per aggiustare la dose, solitamente viene utilizzato un sondino nasoduodenale per circa tre giorni. Al termine di questo periodo, il medico decide se proseguire con il trattamento permanente

PEG/PEJ: trattamento permanente Se si decide che il paziente continuerà il trattamento con infusione intradigiunale continua con levodopa/carbidopa, si posiziona un tubo nello stomaco tramite gastrostomia endoscopica percutanea (PEG). Il sondino intestinale viene inserito nella PEG e sospinto oltre il piloro nell’intestino tenue.

Esami/procedure pre-impianto Visita neurologica Il Neurologo specialista in Disordini del Movimento esegue valutazione clinica accurata del paziente (Stadio HY, UPDRS) e valuta la presenza di tutti i criteri di inclusione/esclusione per porre indicazione alla terapia con infusione intradigiunale con levodopa/carbidopa Visita gastroenterologica Valutazione pannicolo adiposo, calcolo BMI, considerare eventuale stipsi Visita anestesiologica Valutazione anestesiologica completa (ASA), valutazione presenza di coagulopatie, terapie anticoagulanti o antiaggreganti Elettroneurografia Screening per escludere un coinvolgimento del Sistema Nervoso Periferico Rx torace Screening pre-intervento ECG Esami di laboratorio Emocromo PT, PTT, fibrinogeno Folati, vitamina B12 Anticorpi anti parete gastrica Omocisteina Lipasi , Amilasi -GT Sideremia, ferritina, transferrina Gastroscopia Con prelievo bioptico Fase test precedente l’impianto dell’infusione intradigiunale di levodopa/carbiodopa Con sondino naso-duodenale per 3 giorni prima dell’impianto della PEG/J sia per verificare se il paziente risponde positivamente a questo metodo di trattamento che per aggiustare la dose, prima di iniziare il trattamento con un sondino permanente. La dose test giornaliera dell’infusione intradigiunale di levodopa/carbidopa viene calcolata dallo schema terapeutico individuale in atto, avvalendosi delle scale di conversione per dosi equivalenti di DA/L-Dopa Gli esami ematochimici così come l’EMG sono importanti per valutare eventuali condizioni che possano ostacolare l’impianto o ridurre l’assorbimento del farmaco o predisporre a carenze vitaminiche, poosibli cause a loro volte di polineuropatie. La dopamina a livello gastrointestinale inibisce la motilità gastrica e dilata gli sfinteri .un parametro da valutare nei pazienti con calo ponderale significativo è lì emoglobina ed il profilo marziale. L’assorbimento del ferro e della vit b12 sono strettamente vincolati dalla motilità gatroenterica, Se il calo ponderale non è correlato alla malatita ,ad uno stato di malniutrizione o a acinesia o mancate coordinazioni sfinteriche a livello bilio duodenale , è importante ricordare che un effetto collaterale ddi questa terapia è il malassorbimento indiretto o diretto per competizione con i trasportatori delgi aa portati a saturazione dal somministrazione cornica del farmaco .inoltre spt in pazienti di sesso femminile potrebbe verificarsi una possibile immunizzazione neio confronti del farmaco asorbito per via enterale che innescherebbe uno stato di immunosorveglianza che potrebbe ostacolare l’assorbimento di nutrienti, pertanto è utile valutare l’alvo piuttosto che lesame delle feci. In caso di alterazione delle gamma Gt una valuazione dei livelli di lipasi ed amilasi fornisce una indicazione sulla possibile enzimodispersione pancreatica da stasi biliare che avvalora l’ipotesi che la malattia di base o la tp dopaminergica con meccanismi distinti possa influenzare i ltono e la coordinazione delgi sfinteri della papilla del vater Suggerimenti per l’operatività dei centri Duodopa. Sin 2010 MaranoP, Modugno N, Quatrale R, Scarsella L, Tamburin S. La Neurologia Italiana.Anno IV n.5; 2010 PROGETTO IPOTESI 2010 7

Infusione intradigiunale di levodopa-carbidiopa.Complicanze Infusione intradigiunale di levodopa/carbidopa Sistema di infusione Rimozione accidentale della sonda Ostruzione catetere infusionale Incarceramento sonda digiunale Dislocamento accidentale del sondino dal duodeno nello stomaco Malfunzionamento Buried Bumped Syndrome Farmaco correlate Psicosi NEUROPATIE PERIFERICA DISTURBI COMPORTAMENTALI Procedura chirurgica Infezione, infiammazione,peritonite Altre complicanze Calo ponderale Occlusione intestinale Vedi complicanza art 2° tolosa

Caratteristiche demografiche 18 pazienti operati tra il 2007-2011 Durata media malattia 13,3 anni (range 7-25) Sesso maschile 12; femminile 6 Età media pazienti 70,7 anni (range 58-80) Disturbi assiali e della deambulazione 6/18 Forme rigido acinetiche 12/18 MMSE<24 7/18 Molti studi hanno usato queste scale per misurare quale dei segni clinici hanno un impatto maggiore sui punteggi delle scale che valutano la qualità della vita. Da qui è emerso che pazienti con depressione grave, con un punteggio MMSE sotto 24, instabilità posturale, storia di cadute o difficoltà nella deambulazione hanno un punteggio della QoL totale peggiore paragonato a pazienti che non presentavano questi segni. I punteggi QoL del paziente parkinsoniano con il fenotipo acinetico rigido erano peggiori paragonati a quelli dei paziente parkinsoniano con una forma prevalentemente tremorigena. Comunque queste differenze non erano influenzate dall’età del paziente o dalla durata della malattia 9

Scale di valutazione motoria Scala Pre-inserimento PEJ Post-inserimento PEJ (3-24 mesi) Fase on Fase off UPDRS III 26 51 23 47 (range 22-32) (range 26-80) (range 12-33) (range 29-72) UPDRS PARTE IV 9 (4-16) 6 (2-8) 4 (2-7) (0-8) H &Y 2 3 (range 1,5-2,5) (range 2-5) (range 2-3,5) 10

PDQ8 Basale Infusione levodopa Punteggio medio

Eventi avversi No Adverse events Treatment withdrawal N Time PEG related problems (severe weight loss, bowel occlusion) No Polyneuropathy 1 7 months Bowel infection, peritonitis, with interruption of levodopa infusion Yes 1 month 12 months Inner-tube dislodging, with malabsorption or ulcerations 4 6 months 24 months Obstruction or breaking of PEG connection Gastro-entero-cutaneous fistula  jejunostomy Severe cognitive impairment Worsening of severe delirium

Ringraziamenti Prof.ssa Maria Rosaria Tola Dott. Rocco Quatrale Dott. Lucio Trevisani Dott.ssa Francesca Preda Dott.ssa Gloria Roversi