Modelli a compartimenti Modelli funzionali di sistemi strutturalmente complicati Separazione del sistema in un numero finito di componenti detti compartimenti o stati I compartimenti interagiscono tra loro mediante scambio di materiale I compartimenti sono regioni dello spazio reali o definibili idealmente

Ambiti di applicazione Sistemi biologici e fisiologici Studio e controllo dei sistemi metabolici degli organismi viventi Cinetica delle reazioni chimiche Farmacocinetica Sistemi ecologici Sistemi sanitari

Definizioni Compartimento: quantità di materiale (o sostanza) che si comporta in maniera omogenea (composto perfettamente miscelato) dal punto di vista cinetico (o del ricambio) Esempio: quantità di sangue nel sistema cardiocircolatorio Spazio o volume: la sostanza occupa uno spazio fisico o ideale Esempio: spazio extracellulare in un organo Interconnessione: definisce le direzioni e i versi di scambio della sostanza tra un compartimento e l’altro

Costruzione del modello Conoscenza adeguata del campo dal quale proviene il fenomeno Utile semplificazione del fenomeno Appropriata rappresentazione matematica di tipo parametrico: equazioni e significato dei parametri Numero dei compartimenti Numero e tipo delle interconnessioni, per lo scambio di materiale Identificabilità strutturale  parametri del modello definiti univocamente a partire dai dati sperimentali: unicità delle soluzioni di equazioni non lineari Stima parametrica ottima: minimizzazione errore

Precisazioni N. di compartimenti: almeno due Flusso di materiale: il materiale viene scambiato attraverso le interconnessioni, passando o trasformandosi fisicamente e chimicamente; il materiale entra e/o esce dal sistema Sistema aperto o chiuso: con o senza scambi con l’ambiente esterno Sistema reversibile o irreversibile: scambi bidirezionali o unidirezionali

1 2 3 Schema a blocchi u1(t) k12 u1(t)  ingresso k23 k31 k32 Esempio di sistema aperto a 3 compartimenti 1 2 3 u1(t) k03 k12 k31 k21 k32 k23 kij  parametri del modello il primo pedice indica il compartimento di arrivo, il secondo pedice indica il compartimento di partenza; il pedice ‘0’ indica lo spazio esterno u1(t)  ingresso

Tipi di modelli a compartimenti 1 2 k21 k03 3 k32 aperto, irreversibile (o catenario aperto) chiuso, irreversibile (o catenario chiuso) 1 2 k21 1 2 k21 k12 chiuso, reversibile 1 2 k21 k12 k02 aperto, reversibile

Modello mammillare Sono formati da un compartimento centrale che scambia in modo reversibile con alcuni compartimenti periferici e in modo irreversibile con l’esterno 4 2 k21 k12 k01 1 k14 k41 3 k31 k13

Principio di conservazione della massa Il modello matematico relativo allo schema a compartimenti può essere ottenuto attraverso l’equazione del bilancio di massa Bilancio di massa. La variazione nel tempo della quantità di sostanza all’interno di un compartimento (velocità di cambiamento) è pari alla differenza tra la velocità della sostanza in ingresso al compartimento e la velocità della sostanza in uscita dal compartimento 1 2 3 u1(t) k03 k12 k31 k21 k32 k23 Con riferimento al compartimento 1 dell’esempio, si ha:

Equazioni di stato e uscita Sistemi dinamici lineari 1 2 3 u1(t) k03 k12 k31 k21 k32 k23 n. equazioni di stato = n. compartimenti kij costanti  sistema stazionario nei parametri

Coefficienti frazionali di trasferimento I parametri kij del modello a compartimenti esprimono la velocità con cui avviene il processo di passaggio della sostanza da un compartimento ad un altro Dimensionalmente: kij = [t-1]  Talora viene pertanto anche chiamato ‘ritmo di rinnovamento o di trasferimento’ 1 2 k21 Con riferimento al semplice modello a un solo parametro k21, in ogni istante, esce dal compartimento (1) ed entra nel compartimento (2) una frazione costante della quantità di sostanza esistente in (1) in quel momento P.es.: k21=0.1, con t espresso in minuti, indica che la sostanza esce dal compartimento alla velocità del 10% al min.

Modello della farmacocinetica (farmaco ingerito per via orale) k02 k21 I(t) Tratto gastro-intestinale q1(t) 1 Circolazione sanguigna q2(t) 2 I(t) = intensità di introduzione del farmaco k21 = costante di distribuzione del farmaco k02 = costante di eliminazione del farmaco qi(t) = quantità di farmaco nei compartimenti (i=1,2) c2 = concentrazione ematica V2 = volume ematico costante 5 litri

Farmacologia In farmacologia si studia q2(t) o c2(t) per valutare la dose D del farmaco Effetti noti dei principi attivi del farmaco + = Dosaggio ottimale del farmaco c2(t) tmax = tempo di massima azione t1/2 = tempo di emivita

Esercizio di farmacologia Valutare il dosaggio e i tempi di azione massima e di emivita di un farmaco introdotto oralmente, affinché la sua massima azione corrisponda a una concentrazione ematica di 10 mg/litro, con le seguenti specifiche: I(t) = I0(e-t – e-3t) mg/s 1/k21 = 30 min 1/k02 = 2 h Volume ematico V2 = 5 litri Col dosaggio trovato, valutare nuovamente i tempi caratteristici raddoppiando la costante di tempo di eliminazione (cioè 1/k02 = 4 h) per simulare un’insufficienza renale, traendo le dovute conclusioni.

Modello della diffusione tra membrane cellulari Membrana semipermeabile k21 k12 Compartimento intracellulare q1(t)=V1c1(t) extracellulare q2(t)=V2c2(t) 1 2 k02 Hp:  permeabilità di membrana diversa nelle due direzioni c1(t), c2(t) = concentrazioni V1, V2 = volumi costanti h12 h21 = coefficienti di diffusione che dipendono dalle caratteristiche chimico-fisiche di solvente e soluto S = superficie membrana d = spessore membrana Legge di Fick. Il flusso di diffusione della sostanza attraverso la membrana è proporzionale al gradiente di concentrazione tra le due regioni

Modello dei flussi ospedalieri f1(t ) = frazione persone presenti nel territorio locale (TL), rispetto ai residenti locali f2(t) = frazione di persone presenti nel territorio esterno, (TE), rispetto ai residenti esterni f3(t) = frazione di persone in cura all’ospedale, rispetto alla capacità media n1, n2, n3 = residenti locali, residenti esterni, capacità ospedale (n. medio pazienti giornalieri serviti) k12/k21 = coeff. frazione giornaliera relativa persone che si muovono da TE/TL a TL/TE k31/k32 = coeff. flussi persone da TL/TE a O (esclusi visitatori, personale sanitario, ecc..) k13 = coeff. pazienti da O a TL y(t) = morti u1(t) /u2(t) = bilancio input-output TL/TE t valutato in giorni (g) y(t)=k03n3f3(t) k12 k13 k21 k32 1 Territorio locale 2 Territorio esterno 3 Ospedale k31 u2(t) u1(t) Hp: I pazienti vengono dimessi solo su TL, quelli su TE transitano da TL per k21. Non si considerano morti direttamente su TL mentre quelli su TE che non accedono a O sono compresi in u2(t), dove vi sono anche migrazioni (immigrati-emigrati), turisti, ecc u1(t) comprende gli stessi soggetti di TE, tranne i morti considerati tutti in O

Equazioni modello dei flussi ospedalieri y(t)=k03n3 f3(t) k12 k13 k21 k32 1 Territorio locale 2 Territorio esterno 3 Ospedale k31 u2(t) u1(t)

Esercizio: analisi dei flussi ospedalieri Con riferimento al modello a 3 compartimenti dei flussi ospedalieri, sono dati i seguenti valori e le seguenti specifiche: n1 =100000; n2 =3000000; n3 =1000 Giornalmente entrano ed escono dall’ospedale l’80% di pazienti, il restante 20% sono ricoverati per più di un giorno. Il 90% dei pazienti giornalieri proviene dal territorio locale (TL), il 10% dal territorio esterno (TE) Il 10% di persone esce giornalmente da TL verso TE per lavoro, turismo, ecc. Lo 0.33% di persone del TE entra nel TL per gli stessi motivi. Il numero giornaliero di deceduti in ospedale è lo 0.5% dei pazienti presenti. L’ingresso a TL comprende 3 nascite e 2 migranti al giorno. L’ingresso a TE comprende 40 migranti e 5 perdite (differenza morti-nati). Valutare la dinamica dei pazienti in cura all’ospedale conseguente ad un improvviso aumento di turisti su TL del 50% rispetto ai residenti, in una settimana, e successiva uscita degli stessi durante il mese successivo.