GESTIONE E COMPLICANZE DELLA TAO SOPHIE TESTA Centro Emostasi e Trombosi Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche e Microbiologiche AO Istituti Ospitalieri Cremona

PUNTI DI DISCUSSIONE La gestione del paziente e il Ruolo dei Centri Trombosi Le complicanze Emorragiche Le complicanze Trombotiche La terapia dell’emorragia maggiore

Acenocumarolo = SINTROM 1mg, 4mg T = TERAPIA A = ANTICOAGULANTE O = ORALE A = ANTAGONISTI V = VITAMINA K Warfarin = COUMADIN 5mg Acenocumarolo = SINTROM 1mg, 4mg

PAZIENTI IN TRATTAMENTO AVK IN ITALIA Il calcolo del numero dei pazienti è stato fatto come segue: le ditte produttrici dei farmaci anticoagulanti orali in Italia ci hanno fornito i dati di vendita relativi agli anni 1998,1999,2000. Sulla base delle confezioni vendute siamo risaliti al numero di compresse. Da qui mediante il dosaggio medio settimanale impiegato dai pazienti nel nostro Centro e cioè 28mg/sett per il Coumadin ., 17mg/sett per il Sintrom da 4 mg e 4mg/sett per il Sintrom da 1 mg siamo risaliti al numero di soggetti in terapia anticoagulante ammesso che tutti assumano la terapia per tutto l’anno: 358.908. Abbiamo poi ipotizzato che un quarto dei pazienti assumano il trattamento per un periodo limitato (4mesi) ed il numero di pazienti in terapia per un periodo limitato è risultato 269.181 più 269.181 in terapia cronica=538.362. I pazienti intrattamento con Sintrom sono il 32% del totale. Stima, 2008

PREVALENZA In Italia: 1,6% popolazione generale Cremona provincia: 2% c.ca popolazione generale Cremona Provincia >75aa: circa 8%

SCOPO DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE CON AVK Massima protezione dalle tromboembolie Minimo rischio emorragico INTERVALLO TERAPEUTICO

.... TRA SCILLA E CARIDDI.... 20 Ischaemic stroke 74 pts with ischaemic stroke 15 Intracranial bleeding 10 77 pts with haemorrhagic stroke 5 1 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 INR Adapted from: Hylek EM. N Engl J Med 1996

TERAPIA ANTICOAGULANTE Efficacia: indicazioni cliniche Sicurezza: controllo dell’intensita’ di anticoagulazione GESTIONE del paziente

LA NON CORRETTA GESTIONE DELLA TAO DETERMINA: COMPLICANZE COSTI UTILIZZO

MODELLI GESTIONALI Centri Trombosi (CT) Medici di Medicina Generale o altri specialisti (MMG) Pazienti in Self-Testing (PST) Pazienti in Self-Management (PSM)

CSA vs AMG: complicanze CT AMG EMORRAGIE (per cento a-p) 1,35 2,50 TROMBOSI 3,50 10,50

CSA vs AMG: analisi economica VARIABILI ECONOMICHE CT (Euro x p-a) AMG Laboratorio 65,70 CSA 147,30 --- Complicanze 153,00 623,90 TOTALE 366,10 688,50 S. Testa 1998,2000; Fitzmaurice M 2006

N Engl J Med, 2010

PSM e PST PSM e’ sicuro ed efficace per una minoranza di pazienti in TAO ( circa il 20%) Efficacia dipendente da selezione e formazione I pazienti devono essere adeguatamente istruiti Meno pazienti dell’atteso desiderano passare ad una gestione autonoma PST rappresenta una valida opportunita’ per aumentare la frequenza dei controlli quando necessario PST puo’ essere integrato nell’attivita’ dei Centri attraverso la costruzione di reti di telemedicina Fitzmaurice DA, BMJ 2005; Henegan C BMC 2007; Testa S Intern Emerg Med 2006

CENTRO TROMBOSI: PRESTAZIONI EROGATE Prelievo di sangue Determinazione PT/INR 1° visita e successive visite di sorveglianza Gestione Emergenze/Urgenze Preparazione del paziente ad intervento chirurgico o altra manovra invasiva Corsi di istruzione per pazienti e personale sanitario Consulenze e stesura di linee guida per la propria Azienda Ospedaliera

CENTRO TROMBOSI: VALUTAZIONE DELLA QUALITA’ Indicazioni e controindicazioni Periodo trascorso in range terapeutico Numero di complicanze trombotiche ed emorragiche Gestione delle malattie intercorrenti Gestione delle complicanze Educazione e formazione del paziente

LE COMPLICANZE EMORRAGIE MAGGIORI E MINORI TROMBOSI

COMPLICANZE EMORRAGICHE STUDIO ISCOAT Italian Study Complication Oral Anticoagulant Therapy 34 Centri FCSA 2745 pazienti consecutivi (64 % warfarin) seguiti per 2011 anni/paziente controllo complicanze emorragiche (ogni 4 mesi) Palareti G et al. Lancet 1996; 348: 423

COMPLICANZE EMORRAGICHE Risultati STUDIO ISCOAT 153 episodi emorragici (7.6 %) 5 FATALI (0.25%) 23 MAGGIORI (1.1 %) 125 minori (6.2 %) Nei pazienti con anni >70: 10.5 % Nei pazienti con anni <70: 6% Nei primi 3 mesi di trattamento: 11 % Successivamente: 6.3% Palareti G et al. Lancet 1996; 348: 423

PRINCIPALI FATTORI CHE POSSONO INFLUENZARE IL RISCHIO EMORRAGICO INTENSITÀ DELL’ANTICOAGULAZIONE COMORBOSITÀ FARMACI QUALITÀ DEL TRATTAMENTO PRIMI 3 MESI DI TRATTAMENTO ETA’ >70aa The major side effect of warfarin is hemorrhage. The factors that can influence the bleeding risk are shown on this slide; three of these potential risk factors, namely: the intensity of anticoagulation, concomitant use of other medications, and quality of management are controllable. The intensity of anticoagulation is an extremely important risk factor for adverse events. This is because warfarin, a narrow therapeutic index drug, has a small window of therapeutic effectiveness and dosing must be carefully managed. Such management is best achieved in the setting of an anticoagulation management service (anticoagulation clinic).

BLEEDING RATES FOR SELECTED ANTICOAGULANTS Agent Indication *Bleeding % Reference Warfarin TEV,FA, Prothesis Heart valves… 1.25 Palareti 1996 UFH VTE treatment 2.0 Mismetti 2005 LMWH 2.1-2.0 Simonneau 1997, Mismetti 2005 Fondaparinux 1.2 Buller 2004 Lepirudin HIT 18.8 Greinacher 2000 Argatroban 6.1 Lewis 2003 Bivalirudin ACS with PCI 3.5 Ebrahimi 2005 *Bleeding rates were obtained from meta-analyses or pivotal clinical trial modified : from Crowther MA et al, Blood 2008

COMPLICANZE TROMBOTICHE STUDIO ISCOAT 70 eventi trombotici (3.5 % a-p) 20 emorragie maggiori+5 fatali (1.25 % a-p) 34/70 nei primi 90 giorni di trattamento (rischio relativo: 20.6, 12.7-33.5) rischio maggiore in pazienti con eta’ >70 e quando le indicazioni erano le arteriopatie periferiche (indicazione non corretta) Palareti G et al. Thromb Haemost 1997; 78: 1438

COMPLICANZE TROMBOTICHE STUDIO ISCOAT FREQUENZA DELLE TROMBOSI: 17.5 % a-p se INR <1.5 ma 2.3 % a-p se INR tra 2 e 3 Palareti G et al. Thromb Haemost 1997; 78: 1438

TROMBOSI Piu’ frequenti rispetto alle complicanze emorragiche Dipendono da: BASSO LIVELLO DI ANTICOAGULAZIONE COMORBOSITA’ INTERFERENZE FARMACOLOGICHE ETA’ >70aa

EFFICACIA/SICUREZZA DELLA TAO NELLA PREVENZIONE DELLE RECIDIVE DI TEV Riduzione rischio = 80% (INR = 2-3) Riduzione rischio = 60% (INR = 1.5-2) Emorragie maggiori = 1-2% anno Emorragie fatali = 0,25% “ Kearon C, N.Engl.J.Med. 2003; Ridker PM , N Engl J Med 2003; Palareti G et al Lancet 1996

Linkins LA et al, Ann Intern Med 2003

33 studi su pz in TAO per TEV: 10.757 pz in TAO, 4374 anni/pz Linkins LA et al, Ann Intern Med 2003

Pz con DVT idiopatica trattata per 6 mesi. Alla sospensione della TAO: Ad esempio: Pz con DVT idiopatica trattata per 6 mesi. Alla sospensione della TAO: Recidiva 7 % anno (mortalità 5%) Em. magg. 2 % “ (mortalità 9%) TEV fatale/anno 0,35% Em. fatale /anno 0,18% (Conviene la TAO) Se il rischio emorragico 4% Emorr. fatale /anno 0,36% (Non conviene la TAO) Linkins et al, Ann Intern Med 2003

WICH DRUG CAUSE PREVENTABLE ADMISSIONS TO HOSPITAL WICH DRUG CAUSE PREVENTABLE ADMISSIONS TO HOSPITAL? A SYSTEMATIC REVIEW Howard RL et al.Brit J Clin Pharmacol 2006

REVERSIBILITA' DELL'EFFETTO ANTICOAGULANTE AZIONE EFFETTO Sospensione TAO 3-7 gg Vit.K x os 24 ore Vit.K ev 10-12 ore Plasma Fresco congelato 3-6 ore Fattore VIIa ricombinante 10 minuti Complessi protrombinici 5 minuti FCSA 2010

CONCENTRATI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO (CCP) Due prodotti disponibili in Italia non contengono Fattore VII : Uman Complex, Protromplex TIM 3 (FII, FIX, FX + PC e PS) Due prodotti contengono anche il FVII ( Confidex e Pronativ) L’effetto è immediato. Volume di infusione modesto (media 120 ml). L’infusione può essere rapida ( 8 ml/ min) (Thromb Haemost 2007) La dose individualizzata in base a INR e peso corporeo è piu’ efficace della dose fissa (van Aarte Lonneke, Thromb Res 2005) 31

CONCENTRATI DEL COMPLESSO PROTROMBINICO (CCP) Nonostante le indicazioni sulla efficacia nelle emorragie a rischio vitale i CCP sono scarsamente usati per: Timori di complicanze trombotiche Mancanza di conoscenza da parte dei medici. Mancanza di disponibilità immediata nonostante il loro uso sia approvato da molti anni (Dentali F, J Thromb Haemost 2006) 32

LG PER LA NEUTRALIZZAZIONE (FCSA 2010) Neutralizzare la TAO con: Vitamina K1, 10-20 mg ev in 15-30 min Complesso protrombinico: INR 1.5-2.0  20 U/kg INR 2.1-3.9  30 U/kg INR 4.0- 5.9  40 U/kg INR > 6.0  50 U/kg Verificare l’avvenuta correzione

CONCLUSIONI Il trattamento con farmaci AVK e’ sicuro ed efficace se ben gestito E’ necessaria la costante valutazione individuale Rischio / Beneficio del trattamento nel paziente con TEV E’ necessario condividere protocolli aziendali per il trattamento delle emergenze emorragiche, delle emorragie maggiori e dei sovra/sottodosaggi terapeutici

Federazione dei Centri per la diagnosi della Trombosi e la Sorveglianza delle terapie Antitrombotiche www.fcsa.it