Effetti fisici, chimici e biologici delle radiazioni ionizzanti Università degli Studi “G. D’Annunzio” Dipartimento di Scienze Cliniche e delle Bioimmagini Scuola di Specializzazione in Radioterapia Oncologica

Radiazione: fenomeno comportante il trasporto di energia nello spazio L’energia è misurata in Joule o elettronvolt (eV) 1 eV = 1,6 x 1019 Joule Radiazione ionizzante: l’energia ceduta alla materia attraversata produce eccitazione o ionizzazione degli atomi RADIAZIONI Direttamente ionizzanti (elettroni, protoni, particelle , muoni) Indirettamente ionizzanti (neutroni, fotoni X e ) Energia > 12 eV

Sorgente: qualsiasi apparecchio o sostanza o fenomeno che emette radiazioni ionizzanti

Le radiazioni elettromagnetiche I fotoni X Rx con trasporto di energia senza trasporto di materia o carica elettrica (fotoni) E = hv v: frequenza h: costante di Plank I fotoni sono prodotti sia in tubi di tipo tradizionale (Coolidge), sia in macchine acceleratrici (LINAC), bombardando con elettroni una lamina di tungsteno (effetto “Bremsstrahlung”) Impressionano le emulsioni radiografiche Usati in Radioterapia (4-18 MV)

Le radiazioni elettromagnetiche I fotoni  Sono fotoni emessi da radioisotopi secondariamente all’emissione alfa o beta. Presentano le stesse caratteristiche fisiche dei raggi X Sono molto utilizzati in Radioterapia, essendo emessi da radioisotopi quali il Co60, il Cs137, l’Ir192.

Le radiazioni corpuscolari cariche Sono radiazioni con trasporto di energia, materia e/o carica elettrica Elettroni: particelle con carica negativa, penetrazione minore rispetto ai fotoni. La trasmissione percentuale in profondità è caratterizzata da una rapidissima caduta. Utilizzati in RT per trattamenti di focolai neoplastici superficiali Protoni: carica elettrica positiva con attività ionizzante molto intensa e localizzata (picco di Bragg): è possibile irradiare focolai più o meno profondi, variando a piacimento l’energia dei fasci Neutroni: privi di carica elettrica, prodotti da reattori nucleari e LINAC. Intensa attività ionizzante

Fase fisica: effetti elementari Eccitazione: si ha quando la Rx incidente possiede una energia < a quella del legame tra elettrone e nucleo. In tal caso la Rx riesce soltanto a spostare l’elettrone dal suo strato fondamentale ad uno strato più esterno Ionizzazione: si ha quando la Rx incidente possiede energia > a quella del legame elettronico. In tal caso l’elettrone viene espulso dal suo atomo.

Interazione dei fotoni (Raggi X) con la materia Effetto fotoelettrico: tutta l’energia del fotone incidente viene trasferita ad un elettrone delle orbite interne che viene espulso ed acquista una energia cinetica pari alla differenza energetica tra il fotone incidente e l’energia di legame

Interazione dei fotoni (Raggi X) con la materia Effetto Compton: rappresenta l’effetto più importante nell’ambito della Radioterapia. Il fotone incidente urta elasticamente contro un elettrone delle orbite esterne, cedendogli una parte dell’energia e deviando la propria traiettoria; l’energia acquisita dall’elettrone provoca l’espulsione dello stesso dall’atomo

Interazione dei fotoni (Raggi X) con la materia Produzione di coppie: è il meccanismo attraverso il quale un fotone incidente è trasformato in una coppia di particelle (elettrone e positrone)

RADIOBIOLOGIA L’acqua, per motivi di rappresentazione quantitativa, costituisce la molecola con la quale ha luogo, pressoché costantemente, la interazione della particella ionizzante. Radiolisi ionizzativa: h+H2O => H2O+ +e- e- +H2O => H2O- H2O+ => H+ + OH- H2O- => H+ + OH-

In assenza di O2 e di biomolecole ( es In assenza di O2 e di biomolecole ( es. irradiazione di acqua pura ), i radicali interagiranno tra loro secondo tutte le possibili combinazioni producendo “prodotti molecolari”: H2O, H2 e H2O2, questo ultimo fortemente ossidante. Se nel mezzo irradiato è presente, in sufficiente concentrazione, O2, questo, per l’elevata elettroaffinità, catturerà radicali H dando luogo alla formazione del radicale HO2 (ad alto potere ossidante ): O2 + H => HO2 HO2 + e- => HO2- HO2- + H+ => H2O2 H2O2 + 2H => 2H2O

L’O2, di per sé, è in grado di sottrarre elettroni alle biomolecole ossidandole e di costituire con esse perossidi organici di elevata tossicità: O2 + e- => O2 RH + OH => R + H2O R + O2 => RO2 Ciò spiega come nei substrati biologici l’effetto indotto a parità di radiazione, è circa 2-3 volte maggiore in presenza di O2 (EFFETTO OSSIGENO). Nel progressivo accrescimento di un focolaio tumorale la produzione di una rete vasale neoformata è sempre più o meno insufficiente rispetto all’entità di neoproduzione di cellule tumorali. La distanza alla quale molte di queste cellule vengono a trovarsi dalla parete capillare fa si che sia loro insufficiente l’apporto di O2 per diffusione. Queste cellule ipossiche o anossiche sono poco radiosensibili

Meccanismi fondamentali della morte cellulare Radiazioni ionizzanti (tipi di Rx ionizzanti; interazioni con la materia) Danno irreparabile del DNA - Danno della membrana cellulare Morte cellulare: perdita della capacità proliferativa LESIONI RADIOCHIMICHE DEL DNA -azione diretta delle particelle cariche -azione indiretta di molecole atomiche reattive (radicali liberi)

RADIOSENSIBILITA’ CELLULARE La capacità delle radiazioni ionizzanti di provocare alterazioni biologiche significative (morte cellulare o arresto della proliferazione) nelle cellule di una neoplasia o in quelle di un tessuto normale RADIORESPONSIVITA’ CELLULARE La velocità con cui si manifestano clinicamente le alterazioni biologiche radioindotte RICORDA CHE: -la risposta di un tumore alle Rx ionizzanti dipende dalla % di cellule capaci di riprodursi -l’effetto delle Rx ionizzanti sulle cellule dipende dalla differenziazione morfologica e funzionale delle stesse

Concetto di morte cellulare Morte in interfase: rapida interruzione del metabolismo cellulare e disintegrazione della cellula; consegue ad una irradiazione con alte dosi (decine di Gray) Morte riproduttiva: perdita della capacità della cellula di riprodursi in modo illimitato (in pratica per almeno 5 volte). La cellula talvolta può apparire immodificata sia per la forma che per la funzione

Effetto letale sulla cellula Densità di ionizzazione = intensità di dose Ossigeno intracellulare = >O2 >effetto killer Farmaci radiosensibilizzanti Risposta delle cellule alle radiazioni E’ espressa dalla curva dose-risposta ( ovvero l’effetto letale in funzione della dose ): -essa indica la percentuale di cellule sopravviventi a diverse dosi di radiazioni ionizzanti N.B.: valida sia per cellule normali che neoplastiche

Effetti delle radiazioni sugli organuli cellulari RNA: l’RNA è radiosensibile, ma il danno che ne consegue è meno grave, poiché le molecole di RNA distrutte possono essere facilmente ricostruite Membrana cellulare: in seguito ad irradiazione, la cellula si rigonfia di acqua a causa del danno alla membrana che regola gli interscambi tra l’interno e l’esterno della cellula Lisosomi: la distruzione dei lisosomi provoca lo spandimento degli enzimi proteolitici in essi contenuti e la conseguente autodistruzione della cellula Mitocondri: dosi moderate di radiazioni alterano la struttura e la funzione dei mitocondri

Effetti delle radiazioni sugli organuli cellulari E’ più sensibile il nucleo o il citoplasma? Sicuramente il nucleo, data la complessità di struttura degli acidi nucleici e la difficoltà nella riparazione del danno radioindotto DNA: la rottura delle catene molecolari può portare alla perdita di interi “spezzoni”, oppure alla modificazione della sequenza del messaggio E’ il comportamento del DNA nelle diverse fasi del ciclo mitotico a condizionare le variazioni di radiosensibilità delle cellula S G2 G1 M

RADIOBIOLOGIA Interazioni iniziali Radiaz. indirett. ionizzanti (raggi X, raggi ) 10-24 - 10-4 s Radiaz. dirett. ionizzanti (elettroni, protoni) 10-16 - 10-14 s Stadio fisico-chimico 10-12 - 10-8 s Danno chimico (radicali liberi) 10-7 s - ore Danno biomolecolare (proteine, acidi nucleici) ms - ore Effetti biologici precoci (morte cellulare) ore - settimane Effetti biologici tardivi (induzione di neoplasie, effetti genetici) anni, secoli

CURVA DOSE-RISPOSTA n Dq 1 0,1 0,01 0,001 DOSE 1/e D0 : dose efficace media n: numero di estrapolazione (numero di bersagli presenti nella cellula) Dq spalla 1 Dq: dose quasi soglia 0,1 1/e Regione esponenziale finale pendenza = 1/D0 0,01 D0 0,001 DOSE

CARATTERISTICHE DELLA CURVA DOSE-RISPOSTA Curvatura nella zona corrispondente alle dosi + basse (spalla): indica una minore efficienza di effetti letali a basse dosi e rappresenta l’accumulo del danno sub-letale riparabile in funzione della dose somministrata e del tipo di tessuto Linea retta del grafico o “pendenza esponenziale”: indica che progressivi livelli di dose inducono una progressiva riduzione della capacità riparativa cellulare e quindi progressivo danno cellulare Per ogni frazione di radiazioni viene distrutta la stessa proporzione di cellule secondo un andamento esponenziale

BERSAGLI MULTIPLI E COLPO UNICO Le curve di sopravvivenza cellulare sono in accordo con il modello matematico “a bersagli multipli e colpo unico”, il che significa in termini biologici presenza nel contesto della cellula di più bersagli in ciascuno dei quali dovrà essere depositato, per produrre la morte riproduttiva della cellula, almeno un colpo Fattori influenzanti il n° medio di bersagli per cellula condizioni fisiologiche della cellula presenza o meno di ossigeno turnover cellulare (elevato indice mitotico) Fattori che influenzano la pendenza della curva radiosensibilità delle singole cellule e quindi dei tessuti stato biologico della cellula e dei tessuti modalità di somministrazione della dose qualità della radiazione

LET: trasferimento lineare di energia E’ l’energia depositata dalla radiazione lungo un percorso rettilineo all’interno dei tessuti attraversati Radiazioni a basso LET: fotoni, elettroni la loro azione radiobiologica è influenzata dalla presenza di ossigeno Radiazioni ad alto LET: protoni, neutroni, particelle pesanti la loro azione radiobiologica non è influenzata dalla presenza di ossigeno

FRAZIONAMENTO Il frazionamento della dose in radioterapia comporta un “guadagno terapeutico”: infatti esso aumenta la tolleranza da parte dei tessuti normali (per i fenomeni di riparazione e ripopolamento) e nello stesso tempo consente di eliminare gli effetti radioprotettivi della ipossia sul tumore (per il fenomeno della riossigenazione). Frazionamento standard: 5 frazioni alla settimana di circa 2 Gy ciascuna intervallata di 24 ore, per 5-6 settimane Iperfrazionamento: si riduce l’entità della dose nella singola frazione, somministrando 2-3 frazioni al giorno fino a dose totale maggiore nel tempo usuale (es. melanoma). Ipofrazionamento: si aumenta l’entità della dose nella singola frazione, riducendo il tempo totale (trattamenti palliativi).

LE 4 “R” DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RT Riparazione del danno subletale: tra una frazione e l’altra, le cellule hanno la possibilità di riparare il danno indotto dalle radiazioni. Questo comporta che la dose totale di radiazione necessaria per ottenere uno stesso effetto (la dose “isoefficace”) deve essere tanto maggiore quanto maggiore è il numero delle frazioni. Riossigenazione delle cellule ipossiche: nell’intervallo tra le singole frazioni di dose si ha una certa riossigenazione delle aree ipossiche a seguito della morte ed eliminazione delle cellule ben ossigenate con conseguente decompressione di piccoli vasi, riduzione della distanza tra capillari e cellule ipossiche, minore discrepanza tra apporto e fabbisogno di ossigeno

LE 4 “R” DEL FRAZION. DELLA DOSE IN RT Ridistribuzione delle cellule ciclanti: le fasi G2 ed M sono le più sensibili all’effetto delle radiazioni. Ciò comporta una uccisione preferenziale delle cellule in fase sensibile ed una conseguente semisincronizzazione della popolazione residua nelle fasi più radioresistenti; ma negli intervalli tra le singole frazioni di dose le cellule sopravvissute si desincronizzano, sicché le successive frazioni hanno minore probabilità di trovarsi di fronte a una popolazione resistente. Ripopolazione tissutale: in risposta allo spopolamento determinato dalla irradiazione, i tessuti sani e quelli tumorali aumentano l’attività proliferativa, richiamando nel ciclo divisionale cellule in riposo.

Tipologie di tessuto in base alle caratteristiche di radioresponsività Tessuti che rispondono più lentamente per turnover cellulare basso=> maggiore capacità di riparare il danno (“spalla” della curva più ampia ):tessuti late responders Tessuti che rispondono più rapidamente per turnover elevato=> minore capacità di riparare il danno (“spalla” della curva più stretta ): tessuti acute responders In radiobiologia viene correntemente utilizzato un modello applicativo chiamato lineare-quadratico, con il quale viene quantizzata la sensibilità al frazionamento dei tessuti radiotrattati, ovvero quanto l’uso di dosi elevate per frazione influisca sull’effetto biologico, in termini di rapporto  : rappresenta il coefficiente di dose lineare (il danno cellulare subito alla1a dose somministrata) : rappresenta il coefficiente del quadrato della dose ( il danno cellulare subito dalla sommatoria delle dosi somministrate)

Obbiettivo: consente di valutare teoricamente per ogni situazione clinica la sopravvivenza delle cellule radiotrattate in relazione alla dose somministrata e la tossicità tissutale Tessuti “late responders” =>  basso => + sensibili al fx (alta dose/fx = elevata tossicità tardiva; piccola dose/fx= bassa tossicità tardiva) Tessuti “acute responders” =>  alto => - sensibili al fx ( non ci sono differenze nei confronti delle dosi/fx, grandi o piccole che siano => tossicità acuta comunque presente )

Uso del rapporto  N.B.: in base al comportamento radiobiologico dei diversi tessuti tumorali ed alla previsione che il rapporto  è in grado di fornirci su di esso, si prescrivono i diversi frazionamenti della dose. Es: tessuto connettivo(late responder per basso turnover cellulare) 300cGy/die per 10 frazioni => bassa tossicità acuta Es: intestino tenue (pelvi) (acute responder per elevato turnover cellulare) 180 cGy/die con dose totale di 50 Gy => tossicità acuta presente Le neoplasie sono costituite da tessuti ad elevato turnover cellulare (acute responders ): ne deriva un maggiore effetto radiobiologico per bassa dose/frazione

EFFICACIA BIOLOGICA RELATIVA A parità di dose fisica somministrata in un volume corporeo macroscopico, l’effetto biologico indotto può essere diverso per i vari tipi di radiazione Le radiazioni a bassa densità di ionizzazione (raggi X e , e- ), distribuiscono le ionizzazioni in forma sparsa Le radiazioni ad alta densità di ionizzazione (p+, n, -) concentrano le ionizzazioni nello spazio Si definisce EBR il rapporto tra la dose della radiazione di riferimento (raggi X convenzionali) e la dose della radiazione in esame necessaria per produrre un determinato effetto in un certo tempo

FRAZIONAMENTO Il frazionamento della dose in radioterapia comporta un “guadagno terapeutico”: infatti esso aumenta la tolleranza da parte dei tessuti normali (per i fenomeni di riparazione e ripopolamento) e nello stesso tempo consente di eliminare gli effetti radioprotettivi della ipossia sul tumore (per il fenomeno della riossigenazione) Frazionamento standard: 5 fx alla settimana di circa 2 Gy ciascuna intervallata di 24 ore, per 5-6 settimane Iperfrazionamento: si riduce l’entità della dose nella singola fx, somministrando 2-3 fx al giorno fino a dose maggiore totale nel tempo usuale Ipofrazionamento: si aumenta l’entità della dose nella singola fx, riducendo il tempo totale

Il frazionamento presenta 2 variabili: dose/fx e tempo Iperfrazionamento < 180-200 cGy < ipofrazionamento fx convenzionale Accelerato < tempo “convenzionale” < split course

TOSSICITA’ ACUTA (acute responders) dose EFFETTO tempo < è il tempo di trattamento, < è la tossicità Le neoplasie sono costituite da tessuti acute responders!

TOSSICITA’ TARDIVA (late responders) dose EFFETTO frazionamento > è la dose per frazione, > è la tossicità

Probabilità di controllo dei tumori Il controllo tumorale è un evento probabilistico. Di conseguenza,livelli diversi di dose radiante producono un controllo tumorale diverso. Il successo o il fallimento del controllo di una neoplasia dipendono dalla distruzione di tutte le cellule clonogeniche sopravviventi, il cui numero è proporzionale al numero iniziale di cellule poiché ogni frazione di dose produce la distruzione di una uguale proporzione (e non di un uguale numero!) di cellule. La relazione tra la probabilità di controllo tumorale e la dose al di sopra di una certa soglia è descritta da una curva sigmoide 100% Prob. di controllo tumorale % 0% dose

GUADAGNO TERAPEUTICO La dose ottimale è quella in grado di produrre la massima probabilità di controllo tumorale con la minima (ragionevolmente accettabile) frequenza di complicazioni Come ottenere un buon guadagno terapeutico? A. Manipolazione della relazione dose-tempo Si basa essenzialmente sull’alterazione del frazionamento della dose. Il frazionamento sfrutta il diverso inizio e decorso dei fenomeni biologici tra tessuti sani e tumore. A volte può essere utile impiegare un trattamento accelerato nei tumori a rapido accrescimento o un trattamento iperfrazionato nei tumori a crescita più lenta che si avvalgono di dosaggi totali più elevati

GUADAGNO TERAPEUTICO B. Manipolazione del tessuto bersaglio Si basa su un progressivo restringimento dei campi di irradiazione (shrinking fields) in modo da somministrare dosi progressivamente più elevate al tumore macroscopico e dosi minori alla periferia del tumore dove è presente solo malattia subclinica C. Manipolazione della distribuzione della dose Si basa sull’adozione di tecniche particolari in grado di irradiare in modo molto selettivo il bersaglio e ridurre, quindi, la dose al volume di transito (3D CRT) o ai tessuti adiacenti (BRT). La possibilità di controllare il tumore localmente rappresenta tutt’ora un importante passo per la guarigione e deve essere, pertanto, perseguita prima o insieme ad altri trattamenti il cui scopo è quello di controllare la diffusione metastatica

RADIOPATOLOGIA Effetti dell’irradiazione: deterministici e stocastici

EFFETTI DETERMINISTICI (Graduati) Complicanze: sono danni che compromettono seriamente la salute del paziente e richiedono una terapia medica e/o chirurgica impegnativa (Es:complicanze precoci e tardive: fistola rettale e leucemia) Effetti collaterali: sono danni relativamente lievi che si verificano e si manifestano nel corso del trattamento, e successivamente regrediscono in modo completo (Es: eritema, nausea, cistite) Sequele e postumi: sono danni relativamente modesti, ma generalmente permanenti, che conseguono inevitabilmente, o con grande frequenza, ad un trattamento medico (Es: menopausa dopo trattamento chirurgico o radioterapico di un tumore pelvico femminile)

EFFETTI DETERMINISTICI (Graduati) Danni acuti: entro 6 mesi dall’esposizione Danni subacuti: tra 6-12 mesi Danni cronici: dal secondo al quinto anno Danni tardivi: dopo i cinque anni

EFFETTI DETERMINISTICI nell’irradiazione sui differenti organi e tessuti

EFFETTI STATISTICI (stocastici) Danni genetici: si intende per danno genetico un danno al fenotipo (cioè un danno clinicamente evidente) di un individuo, causato da un’alterazione del patrimonio genetico verificatosi nei suoi ascendenti Danni somatici (carcinogenesi): teoria della predisposizione individuale=> un portatore di neoplasia è un soggetto a rischio per un 2° tumore, indipendentemente dal tipo di terapia cui viene sottoposto per il 1° Vi è incertezza riguardo al periodo di latenza tra irradiazione e comparsa del tumore radioindotto, generalmente stimato in 3-7 anni per la leucemia e 10-30 anni per i tumori solidi Per un portatore di una neoplasia il rischio di contrarre un 2° tumore a causa della RT è talmente piccolo in confronto al rischio di soccombere per il 1° che questa eventualità non deve dissuadere dall’esecuzione della RT

Effetti delle radiazioni sui tessuti L’entità del danno è in rapporto: alla dose somministrata e al tempo in cui è stata somministrata energia della radiazione (alta energia => “risparmio” della cute) sede ed estensione del campo irradiato pregressi traumi chirurgici e radioterapici

Sindromi da irradiazione acuta (SIA) dell’intero organismo L’irradiazione totale corporea si verifica per 3 condizioni: -Esposizione ad una esplosione nucleare o accidentale (fase prodromica, periodo di latenza, periodo di evoluzione); -Esposizione a piccole dosi continue per ragioni professionali (esposizione a dosi tra 0.01 e 0.02 Gy possono indurre alterazioni della formula leucocitaria ed emorragie); -Radioterapia nel condizionamento al trapianto di midollo osseo (dosi dell’ordine di 6-9 Gy)

Sindromi da panirradiazione Midollo osseo 2-10 Gy Epitelio intestinale 10-100 Gy Sistema nervoso centrale > 100 Gy Modalità di morte dopo panirradiazione nell’animale

Sindrome osteomidollare Si osserva la scomparsa dei linfociti (subito dopo l’esposizione), poi dei granulociti neutrofili (2-3 gg), poi delle piastrine e degli eritrociti La panirradiazione è utilizzata nel condizionamento dei trapianti di M.O. Sindrome del S.N.C. Si osservano irritabilità, iperreattività, epilessia e coma. La rapida modificazione della permeabilità dei vasi ematici provoca edema. La sindrome è irreversibile ed il trattamento sintomatico

Sindrome intestinale Infezioni sistemiche da parte della flora intestinale (mancanza di epitelio di difesa) Appiattimento dei villi, disepitelizzazione, alterazioni dei centri germinativi e delle cripte => malassorbimento e diarrea Il concomitante danno a livello del M.O. favorisce le infezioni 10-12 Gy; forma gastroenterica SIA (lesioni precoci); epatite (lesioni tardive)

CAVITA’ ORALE E FARINGEA CUTE Eritema, iperpigmentazione, epidermolisi secca ed umida, alterazione degli annessi cutanei (follicoli piliferi, ghiandole sebacee e sudoripare), atrofia cutanea (cute secca, anelastica, con fini teleangiectasie) CAVITA’ ORALE E FARINGEA Bruciori (mucosite), difficoltà a deglutire, perdita di gusto ed olfatto, xerostomia, necessità di ricorrere a nutrizione parenterale

TESSUTO EMOLINFOPOIETICO INTESTINO Diarrea (da malassorbimento);enteriti attiniche; proctite TESSUTO EMOLINFOPOIETICO E’ il tessuto più radiosensibile (specie nella componente linfatica, meno per quanto riguarda i globuli rossi) In genere la leucopenia e la piastrinopenia raggiungono l’apice (“il nadir”) 2 o 3 settimane dopo la fine del trattamento

Fattori che modificano l’effetto biologico delle radiazioni: biologici, fisici, chimici

Radioterapia in iperbarismo di O2 Si basa sull’utilizzo dell’ effetto ossigeno, cercando di riportare in regime di normale ossigenazione anche le cellule tumorali lontane dal letto vascolare, ipossiche, e perciò meno radiosensibili Il trattamento richiede: casi selezionati (assenza di controindicazioni all’iperbarismo) accurata preparazione del paziente tempo, impegno notevole del personale tecnico e medico Inevitabile semplificazione delle tecniche di irradiazione Riduzione del numero delle frazioni Ormai in declino

Radiazioni corpuscolari Neutroni: ottenuti con un ciclotrone, bombardando con un fascio di protoni un bersaglio di berillio Rispetto ai fotoni possiedono una > EBR: minore importanza dell’effetto ossigeno minore capacità di riparazione dei danni subletali o potenzialmente letali da parte dei tumori “radioresistenti” ridotta influenza della fase del ciclo di produzione cellulare sulla risposta all’irradiazione Svantaggi: minore intervallo terapeutico (> sensibilità anche dei tessuti sani) distribuzione di dose: > assorbimento nei tessuti lipidici ( > rischio di danno al tessuto nervoso e all’adipe sottocutaneo)

Ipertermia Effetto citotossico diretto: maggiore sensibilità delle cellule neoplastiche rispetto ai tessuti sani ( ossigenazione => scarsa nutrizione => dell’acidità cellulare) Effetto radiosensibilizzante diretto:aumento dell’attività citotossica delle rx, riduzione della capacità di riparazione del danno subletale Sinergismo di azione entro 3-4 ore Tecnica di applicazione: 42-43°C 30-45 minuti focolai superficiali

Sostanze radiosensibilizzanti Impiego di nuove sostanze con maggiore effetto radiosensibilizzante e minore tossicità Associazione del radiosensibilizzante con farmaci che diminuiscono la tossicità (corticosteroidi) o ne aumentano l’efficacia Impiego combinato di più farmaci con tossicità differenziata Monitoraggio farmacocinetico della tossicità durante il trattamento

Frazionamenti non convenzionali Trattamento iperfrazionato accelerato es: 115 cGy/bis in die o 100 cGy/ter in die aumento del controllo locale aumento della tossicità acuta ma notevole aumento del guadagno terapeutico

EFFETTI BIOLOGICI DEGLI U.S. Possibili effetti termici: cessione termica locale (8 centomillesimi di °C al secondo) cavitazione: produzione di bolle gassose capaci di produrre frammentazione di membrane e di macromolecole meccanici: causati dalla pressione che il fascio ultrasonoro determina all’interno di volumi sensibili Ottenuti con energie molto + alte rispetto a quelle utilizzate quotidianamente e quindi di nessuna importanza

IL RISCHIO BIOLOGICO IN R.M.N. In RMN il semplice enunciato dell’assenza di radiazioni ionizzanti non è motivo sufficiente per escludere la presenza di un effettivo rischio biologico Potenziali fonti di danno sono: il campo magnetico statico i campi magnetici variabili usati per la codificazione spaziale del segnale la radiazione a radiofrequenza

E’ possibile distinguere: Fenomeni magnetomeccanici: orientamento di macromolecole, torsione di materiali ferromagnetici Fenomeni magnetoelettrici: temporanee anomalie dell’onda T elettrocardiografica, alterazione dei parametri di funzionamento dei pacemaker Effetti termici: aumento della temperatura delle regioni corporee irradiate, in particolare delle gonadi