Sicurezza della terapia con Antipsicotici ed Antidepressivi A cura di: Dott. Vincenzo Signoretta

Antipsicotici..FGA e SGA…

Antipsicotici..FGA e SGA… Diverso profilo recettoriale Ma ha senso parlare di generazioni di AP?

Lancet 2009

Studi durata di non oltre 20 settimane, studi di confronto con Aloperidolo ad Alti dosaggi (12 mg die) Tyrer P, Kendall T. The spurious advance of antipsychotic drug therapy. Lancet 2009; 373: 4-5

Trial for Intervention Effectiveness Studio CATIE Clinical Antipsychotic Trial for Intervention Effectiveness 1493 pz randomizzati a: Olanzapina, Perfenazina; Quetiapina; Risperidone; Ziprasidone e seguiti per 18 mesi Comparava efficacia e tollerabilità TUTTI I RATE DISCONTINUATION OLTRE IL 70% SOLO OLANZAPINA 64%, E 82% QUETIAPINA, ad analoghe conclusioni arrivava lo studio Cutless che misurava quality of life Lieberman JA et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209-23

Antipsicotici..FGA e SGA… Annals of internal medicine 2012 e l’altra British Journal Psychiatry 2010

212 trials più di 43 mila pz; In ordine di efficacia Clozapine; amisulpride; olanzapine; risperidone; paliperidone; zotepine ;haloperidol; quetiapine; aripiprazole; sertindole; ziprasidone; chlorpromazine; asenapine; lurasidone; iloperidone Miglior per tutte le cause d’interruzione Amilsupride, peggiore Aloperidolo Miglior per EPS Clozapina peggiore Aloperidolo Miglior per sedazione Amisulpride peggiore Clozapina Miglior per aumento di peso Aloperidolo peggiore Olanzapina Miglior per aumento di Prolattina Aripirazolo peggiore Paliperidone Miglior per prolungamento Q-T Lurasidone peggiore Sertindole Conclusione dello studio: “Gli Antipsicotici differivano sostanzialmente in effetti collaterali e piccole ma robuste differenze sono state osservate nell’ efficacia. I nostri risultati mettono in discussione la semplice classificazione degli antipsicotici in prima generazione e seconda generazione. Piuttosto, le gerarchie nei vari settori dovrebbero aiutare i medici ad adattare la scelta dell’ antipsicotico alle esigenze dei singoli pazienti…. “

Antipsicotici..i Rischi AP (I e II gen.) aumentano il rischio di complicazione cardiometaboliche nei pazienti schizofrenici, quest’ultimi hanno già un rischio basale maggiore rispetto alla popolazione generale De Hert M et al. Eur Psychiatry. 2009 Sep;24(6):412-24

Antipsicotici..i Rischi Cardiaci…la morte cardiaca improvvisa Studio di coorte 44.218 utilizzatori di neurolettici tipici (Aloperidolo e Tioridazina), 46.089 utilizzatori di neurolettici atipici (Clozapina,Olanzapina,Quetiapina,Risperidone) e 186.600 controlli follow up oltre 2 anni, età 30-74 anni Conclusioni degli autori: gli utilizzatori sia dei neurolettici tipici che degli atipici hanno tassi di incidenza di morte cardiaca improvvisa più elevati di coloro che non usano antipsicotici, con un rapporto tra tassi di incidenza (IRR) di 2,00 per i tipici e di 2.27 per gli atipici. Gli utilizzatori degli antipsicotici di prima generazione non presentano rischi significativamente maggiori. Per entrambe le tipologie di farmaci, il rischio negli utilizzatori aumenta in modo significativo con l’aumentare delle dosi IRR = (Incidence Rate Ratios) rapporto tra i tassi di incidenza nei soggetti che assumevano neurolettici, tipici ed atipici, a dosi basse (<100 mg/equivalenti/die di clorpromazina), medie (tra 100 e 299 mg/equivalenti/die di clorpromazina) ed alte (>300 mg/equivalenti/die di clorpromazina), ed i tassi di incidenza nei soggetti che non assumevano neurolettici Associazione tra Clozapina ed insorgenza di Cardiomiopatia e Miocardite analisi database adr OMS Ray WA et al. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med 2009; 360: 225-35

Antipsicotici..i Rischi Metabolici..Aumento Ponderale AP atipici vs AP tipici aumento di peso di 2,1 Kg Crossley NA et al. Efficacy of atypical vs typical antipsytchotics in treatment of early psychosis:meta-analysis BJP 2010;196:434-9 Olanzapina e Clozapina maggior impatto sull’aumento del peso vs AP atipici Rummel-Kluge C et al. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis Schizophr Res. 2010 Nov;123(2-3):225-33. Newcomer JW, Haupt DW The metabolic effects of antipsychotic medications Can J Psychiatry. 2006 Jul;51(8):480-91 Leucht et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis Lancet 2013; 382: 951–62

Weight change (in kg) per period per antipsychotic medication. Cloz Olan SGA FGA Bak M, Fransen A, Janssen J, van Os J, Drukker M (2014) Almost All Antipsychotics Result in Weight Gain: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9(4): e94112. doi:10.1371/journal.pone.0094112

SGA FGA

Antipsicotici..i Rischi Metabolici..Dislipidemia Olanzapina e Clozapina sono i due farmaci che causano un maggiore incremento di trigliceridi, colesterolo totale ed LDL-c seguiti da Quetiapina e Clorpromazina Metanalisi su 48 studi testa a testa tra AP atipici ha dimostrato un aumento statitisticamente significativo del colesterolo totale nei pz trattati con Olanzapina, Quetiapina e Risperidone rispetto a Ziprasidone e Aripiprazolo Rummel-Kluge C et al. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis Schizophr Res. 2010 Nov;123(2-3):225-33. Antipsicotici..i Rischi Metabolici Iperglicemia e Diabete Più alto rischio di diabete e associato al trattamento con clozapina ed olanzapina. Olanzapine produced statistically significantly more increase in glucose levels from baseline to endpoint than amisulpride ,aripiprazole, quetiapine ,risperidone and ziprasidone Rummel-Kluge C et al. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis Schizophr Res. 2010 Nov;123(2-3):225-33 Insulinoresistenza da alterata regolazione parasimatica o alterazione funzionalità trasportatore Glu

Antipsicotici..Iperprolattinemia livelli fisiologici: valori normali 2-12 mg/L nel maschio; 4-20 mg/L nella femmina Iperprolattinemia a breve termine nell’uomo: Perdita libido, Impotenza, Disturbi eiaculazione, Ridotta spermatogenesi, Ginecomastia. A lungo termine riduzione densità minerale ossea osteoporosi Iperprolattinemia a breve termine nella donna: Disturbi mestruali, Amenorrea, Galattorrea, Infertilità, Perdita libido -Anorgasmia. A lungo termine riduzione densità minerale ossea osteoporosi Amisulpride e Risperidone a vs Clozapina, Olanzapina, Ziprasidone, Quetiapina, Aripiprazolo Henderson et al. Prolactin related and metabolic adverse effect of atypical antipsychotics agent J Clin Psychiatry 2008; 69 (suppl): 32-44 Per livelli superiori a 100 mcg/mL RNM della sella, possibile adenoma ipofisario Amisulpride e Risperidone è dose dipendente Leucht et al. Lancet 2013; 382: 951–62

Antipsicotici..rischio Neurologico EPS Acatisia spiacevole sensazione di stanchezza, impossibilità a rimanere seduti o fermi (Aripiprazolo anche a basse dosi) Parkinsonismo con tremori,rigidità dei movimenti, instabilità posturale Discinesia Tardiva con movimenti involontari di faccia, bocca, mandibola, tronco ed arti superiori ( incidenza SGA 0,8%, FGA 5,4%) Leucht et al. Lancet 2013; 382: 951–62

Antipsicotici..rischi: Ricapitolando… DsF Tibaldi G, Frau S. n.3/2012

Interazioni AP FARMACI ASSOCIATI A PROLUNGAMENTO DEL Q-T SSRI-TRICICLICI ANTIPSICOTICI (VECCHIA E NUOVA GEN.) ERITROMICINA-CLARITROMICINA-AZITROMICINA (?) COTRIMOSSAZOLO MOXIFLOXACINA-LEVOFLOXACINA AMIODARONE-PROPAFENONE-SOTALOLO-DISOPIRAMIDE-FLECAINIDE ASSOCIAZIONE DI 2 O/+ FARMACI CARATTERISTICHE E CONDIZIONI DEL PZ RILEVARE QTc www.azcert.org sito dove è possibile consultare liste di farmaci costantemente aggiornate con effetto sul prolungamento del Q-T

….DALLA LETTERATURA

SSRI, TCA, SNRI..ed Altri

Alcune considerazioni Non esiste alcuna prova evidente di una diversa efficacia tra i diversi SSRI TREATMENT GUIDELINES, vol. 11, n. 9, 2013 Metanalisi su 117 RCT (25928 paz) che ha confrontato 12 antidepressivi di nuova generazione Conclusione: Sertralina farmaco di scelta per il migliore rapporto efficacia, tollerabilità, costi Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressant: a multiple treatments metanalysis Lancet 2009; 373(9665): 746-58 miglioramento entro le prime due settimane di terapia; effetti positivi sostanziali possono essere necessarie anche quattro-otto settimane Remissione clinica nel 30% circa dei pazienti (80% paz risponderà in modo temporaneo) triciclici, controindicazioni (pazienti con storia di infarto o con aritmie cardiache) e le avvertenze [inizio con dosi basse da assumere la sera (per sfruttare l’effetto sedativo) da aumentare gradualmente] e le precauzioni (pazienti con glaucoma e ipertrofia prostatica)

studio di coorte oltre 60.000 Pz età ≥65enni, seguiti per più di 10 anni da 570 MMG SSRI (citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina) maggior rischio di cadute e di iponatriemia. Venlafaxina, mirtazapina e trazodone si sono associati ad una maggiore incidenza di mortalità per tutte le cause, tentato suicidio/autolesionismo, ictus/TIA, fratture e convulsioni. TCA hanno causato meno effetti indesiderati e sono risultati i più sicuri. In particolare, il rischio assoluto/anno per mortalità da tutte le cause è stato del 7% negli anziani non trattati con antidepressivi, 8% con i triciclici, 10,6% con gli SSRI e 11,4% con gli altri antidepressivi.

Revisione sistematica 36 studi: non è giustificabile la scelta della Dulox. vs altri AD Gartlehner G et al Drug Saf 2009;32(12):1159-73 Dulox. nessun vantaggio in termini di efficacia vs altri AD, peggiore in termini di sicurezza vs alcuni SSRI e Venlafaxina Cipriani et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012 Issue 10-2 dati limitati trattamento su anziani e su lungo termine

Principali effetti collaterali SSRI TCA SNRI Irrequietezza,Disturbi del sonno,nausea,diarrea,cefalea, calo delle libido, anorgasmia, distubi dell’eccitabilità, aumento di peso, iposodiemia, affatticamento,capogiri, aumento fratture non vertebrali (donne), prolungamento Q-T ritenzione urinaria, stipsi,secchezze fauci, visione offuscata, confusione mentale, ipotensione arteriosa ortostatica, aumento ponderale, disfunzioni sessuali, prolungamento Q-T Simili a quelli degli SSRI+ maggiore sudorazione, tachicardia, ritenzione urinaria, aumento dose dipendente della PA, Venlafaxina riportati falsi-positivi saggi urine per fenciclidina e amfetamina Trazodone : proprietà sedative,priapismo, ipotensione Mirtazapina: proprietà sedative, stimola l’appetito, capogiri, secchezza fauci e stipsi raramente neutropenia febbrile Bupropione: ansia, agitazione, aggressività, idee suicidarie, insonnia, cefalea, nausea, anoressia, crisi convulsive

Interazioni Antidepressivi FARMACI IN OGGETTO/INTERAGENTI EVENTO CLINICO SSRI,TCA,SNRI,TRIPTANI,TRAMADOLO, TAPENTADOLO,FENTANYL,SELEGILINA,FENELZINA,RASAGILINA SINDROME SEROTONINERGICA SSRI+FANS-SSRI+ASA EMORRAGIE G-I SSRI,TCA,ERITROMICINA,CLARITROMICINA,MOXIFLOXACINA,CIPROFLOXACINA,LEVOFLOXACINA,AP(FGA,SGA),COTRIMOSSAZOLO, AMIODARONE,PROPAFENONE,DISOPIRAMIDE,SOTALOLO PROLUNGAMENTO Q-T SSRI+TAMOXIFENE (SOPRATTUTTO PAROXETINA INIB CYP2D6) INEFFICACIA TAMOXIFENE ….FARMACI DI FASCIA C DOMPERIDONE, PRUCALOPRIDE, LEVOSULPIRIDE, DESTROMETORFANO