II° Congresso Nazionale di Pediatria On Line Sirmione (BS) 23-25 Marzo 2006

Un po’ di storia e un po’ di EBM” “Alimentazione del lattante sano e con problemi: i latti sono tutti uguali? Un po’ di storia e un po’ di EBM” Marcello Bergamini

Così, nel Febbraio scorso, Stefano Miceli Sopo inaugurava un nuovo filone di discussione sul Forum di Pediatria on Line: “ … Ritenete che, pur nel rispetto del diritto alla libera scelta di chiunque, le maternità e in generale tutti i pediatri dovrebbero far sapere ai genitori che esiste questo latte e raccomandarlo vigorosamente, quantomeno in quei casi dove il fattore economico conta ? Pensate che il pediatra (in qualunque contesto operi), che deve fare gli interessi del bambino che gli è affidato, debba sottolineare con i genitori anche l' aspetto economico di una qualsivoglia gestione della salute del bambino stesso quando, naturalmente, siano salvaguardati gli altri aspetti, qualitativi o altri ? O si dovrebbe limitare a consentirne l' uso (del latte della COOP) se gli viene proposto dal genitore stesso.”

Riassumendo gli spunti e gli interrogativi principali emersi: il latte è un alimento, non un farmaco …. che danno sarebbe stato per la nostra (dei farmacisti) immagine se non avessimo fatto vedere tempestivamente da che parte stiamo a me risulta che il latte COOP sia molto iperproteico …. io insomma il latte Coop non lo prescrivo e non lo prescrivero' mai. > farmaci e latti speciali vengono sviluppati in base a ricerche scientifiche sempre piu' costose … ma questo risparmio da dove viene? Scusate, ma perchè questa difesa d'ufficio a favore delle multinazionali del latte e nel contempo questo ostracismo assolutamente acritico verso la COOP? Sta a me invece prescrivere i latti di una ditta che ha migliorato il livello qualitativo del latte artificiale rendendolo per quanto possibile più simile al latte materno o comunque alle nostre convinzioni di come un latte artificiale dovrebbe essere

Ritengo che la ricerca nutrizionale abbia portato in questi ultimi anni notevoli arricchimenti qualitativi ai latti formulati … Il costo dei latti è frutto anche di questi continui miglioramenti Ingenerare nell’opinione pubblica l’idea - tutta da dimostrare - che tutti i latti sono uguali, e che pertanto la scelta possa essere fatta solo in base al prezzo, non rischia di diventare una implicita propaganda a favore dell’allattamento artificiale? (il dirigente di un grosso marchio). Lo Staff inoltra al Forum il comunicato della Unifarm dal titolo: “Neolatte costa meno di 10 Euro e lo si trova in farmacia: un aiuto concreto alle mamme che non possono allattare” Qui, oltre all’annuncio della prossima commercializzazione di Neolatte, si rimanda ad un nuovo sito, dedicato. La pubblicità del latte "1" non è vietata?

E così, dopo circa 20 giorni, si chiude la discussione senza una vera risposta al quesito iniziale di SMS - con l’apertura di molti interrogativi

La discussione però: non ha fatto nessun riferimento all’esistenza di eventuali prove del fatto che alcune caratteristiche costitutive dei latti formulati di nuova generazione migliorino parametri auxologici o diminuiscano eventuali rischi per la salute, possibili in loro mancanza nessuno ha cercato di dare risposta ad uno dei quesiti di SMS: il pediatra è tenuto ad affrontare l’aspetto economico quando parla di un’eventuale sostituto del latte materno?

Un po’ di storia …

ANNO 2000 L’autorità delibera: Provvedimento n. 8087 ( I328 ) LATTE ARTIFICIALE PER NEONATI L'AUTORITA' GARANTE DELLA CONCORRENZA E DEL MERCATO NELLA SUA ADUNANZA del 2 marzo 2000; L’autorità delibera: che le società Nestlè Italiana Spa, Heinz Italia Srl (ex Plada Srl), Nutricia Spa, Milupa Spa, Humana Spa e Abbott Italia Spa hanno posto in essere un'intesa tra imprese operanti sui mercati del latte di partenza che, in ragione della gravità e durata delle infrazioni realizzate, alle società Nestlè Italiana Spa, Heinz Italia Srl (ex Plada Srl), Nutricia Spa, Milupa Spa, Humana Spa e Abbott Italia Spa venga applicata la sanzione amministrativa pecuniaria nella misura indicata nella seguente tabella: Humana SpA 1.429.193.669 Nestlè Italia SpA 1.392.060.000 Heinz Italia Srl (ex Plada Srl) 1.291.020.000 Milupa Spa 1.055.056.950 Nutricia SpA 408.952.770 Abbott SpA 332.312.700

Negli anni successivi … il tempo passa … ma le cose non cambiano più di tanto per il prezzo dei latti al consumo. L’opinione pubblica si sensibilizza sempre più al problema prezzi dei latti La stampa se ne occupa sempre più spesso Organizzazioni culturali si attivano, prima fra tutte l’ACP, che promuove fra i suoi soci un codice di comportamento relativo ai conflitti di interessi, con specifico riferimento anche ai latti per l’infanzia In rarissimi reparti di Neonatologia italiani si inizia a comprare il latte, ovviamente con un occhio di riguardo al prezzo.

ANNO 2003 “ Perché non armonizzare anche i prezzi del latte in polvere per neonati in Europa? “ Maurizio Bonati - Quaderni ACP - 2003;10:24. I prezzi variano da 16,38 euro (Bonn) a 34,00 euro (Milano) per confezione, con piccole differenze tra Francia, Spagna, Gran Bretagna e Germania, ma con grandi differenze tra questi Paesi e l'Italia. In Italia, i sostituti del latte materno sono elencati nell'Informatore Farmaceutico e sono venduti quasi esclusivamente in farmacia, a differenza di altri Paesi dell'UE dove sono venduti, prevalentemente, in altri negozi commerciali.. I consumatori italiani sono quindi portati a credere che siano prodotti sanitari e che, come i farmaci, siano controllati e la loro distribuzione regolata dall'autorità sanitaria.

In tale contesto spetterebbe anche ai medici non solo sostenere l'allattamento al seno, ma attuare comportamenti che favoriscano un abbassamento dei prezzi. Invece succede che i produttori di latte in polvere continuino a offrire aiuti economici alle società e organizzazioni di categoria dei pediatri e degli ostetrico-ginecologi, fondi per incontri e per riviste (spesso di discutibile valore scientifico) e per strumentazione scientifica ambulatoriale e ospedaliera. Tutti questi interventi hanno un costo che si riflette sul prezzo del prodotto che le famiglie e solo queste devono sostenere.

NOVEMBRE 2004 La COOP mette in commercio un latte a basso costo. Nome: CRESCENDO 1 e 2 Produzione: FRANCIA Industria: UNICOPA Group (coop che produceva latte per la Mellin fino a pochi anni prima) Distribuzione: solo GDO (super- e iper-mercati) Prezzo: 10 Euro/Kg

Dal sito ufficiale COOP CRESCENDO. UNA LINEA SICURA FIN DAI PRIMI MESI. Tutti i prodotti a marchio Coop sono infatti garantiti da una sorveglianza totale sulla filiera: Coop seleziona accuratamente i fornitori, con i quali stipula precisi accordi di produzione, e predispone verifiche e controlli su tutte le fasi del processo di trasformazione, dalla materia prima al prodotto finito. Tutto ciò determina la completa RINTRACCIABILITA' dei prodotti Coop, cioè la possibilità di ricostruire la loro storia attraverso l’identificazione e la documentazione di tutte le attività, i materiali e gli operatori che concorrono al processo produttivo. Il sistema di qualità Coop, certificato ISO 9001:2000, assicura regole gestionali certe per le attività di controllo e miglioramento dei prodotti, e di valutazione e sorveglianza dei fornitori; e ogni anno si avvale di oltre due milioni di analisi e 1600 ispezioni. Gli standard chimico-fisici e batteriologici dei prodotti Coop sono più rigorosi rispetto a quelli previsti dalle normative di legge, come dimostrano le restrizioni all'utilizzo di additivi incluse nei nostri capitolati e l'ASSENZA DI COLORANTI IN TUTTI I PRODOTTI ALIMENTARI. Tutti i prodotti alimentari sono rigorosamente biologici, e quindi rispettano la natura e non contengono residui nocivi per la salute né OGM. ……. E poi sono realizzati in collaborazione con l’Istituto Clinico di Pediatria Preventiva e Neonatologia dell’Università degli Studi di Bologna. E per darti ancora più garanzie, controlliamo tutta la filiera produttiva. Usiamo le materie prime più genuine e le tecniche di confezionamento più moderne. I prodotti alimentari della linea Crescendo non contengono sali e zuccheri aggiunti, ma solo principi nutritivi essenziali per la crescita.

IL TACHIMETRO DELLA COOP

Primi mesi del 2005 Nome: NEOLATTE 1 e 2 Produzione: GERMANIA La Unifarm S.p.A., società di farmacisti di alcune province del Triveneto, mette in commercio il proprio latte a basso costo. Nome: NEOLATTE 1 e 2 Produzione: GERMANIA Industria: Toepfer GmbH, certificata DIN EN ISO 9001. Distribuzione: solo farmacie del Triveneto, poi, nel giro di qualche mese, si inserisce Federfarma con inizio della distribuzione nelle Farmacie di tutta Italia. Prezzo: 10,80 Euro/Kg Validazione: - prof. Panizon, prof. Pedrotti - laboratori delle Università di Bologna e di Pavia.

TRA il 2004 e il 2005 Latte Hipp (10.60 euro/kg) prodotto da Hipp Gmbh & Co in AUSTRIA, importato e distribuito dalle Farmacie Comunali di Milano, Bologna, Parma, Prato, Cremona. Latte Beba (11.10 euro/kg) prodotto da Nestlè, importato dall’AUSTRIA e distribuito dai supermercati Despar, Eurospar e Interspar Latte Bebilac (15.90 euro/kg) prodotto in FRANCIA, importato da Sicura srl e distribuito nelle farmacie e supermercati. Latte Bambilat (16.30 euro/kg) prodotto in FRANCIA da Picot, importato da Farma 1000, distribuito nelle farmacie.

E i latti di marchio, da dove provengono? In sostanza, di che nazionalità sono le mucche? E gli stabilimenti? Heinz-Plada (Dieterba/Plasmon) produce in ITALIA Humana e Milte: producono in GERMANIA Mellin: in FRANCIA Numico (Milupa e Nutricia): in OLANDA e GERMANIA (fino al giugno 2004 anche in FRANCIA) Nestlé: in SPAGNA Dicofarm: in SVIZZERA Mead-Johnson: in OLANDA Chiesi: in FRANCIA Syrio: distributore diretto della società SPAGNOLA Ordesa.

ANNO 2005 I623 - PREZZI DEL LATTE PER L'INFANZIA Provvedimento n. 14775 L’AUTORITÀ GARANTE DELLA CONCORRENZA E DEL MERCATO NELLA SUA ADUNANZA del 12 ottobre 2005 Premessa. Tra il mese di maggio 2003 ed il mese di marzo 2004 sono pervenute all’Autorità varie segnalazioni di consumatori concernenti l’elevato livello dei prezzi del latte per l’infanzia, in particolare se confrontato al prezzo prevalente nei Paesi europei prossimi all’Italia. L’istruttoria ha messo in evidenza come, nel periodo 2000-2004, le imprese abbiano posto in essere comportamenti paralleli nella determinazione dei prezzi dei latti per l’infanzia, fissando prezzi assai elevati e di gran lunga superiori rispetto ai prezzi di prodotti equivalenti o comunque fungibili rilevati negli altri Paesi europei

DELIBERA: che le società Heinz Italia S.r.l., Plada S.r.l., Nestlé Italiana S.p.A., Nutricia S.p.A., Milupa S.p.A., Humana Italia S.p.A., Milte Italia S.p.A. hanno realizzato un’intesa determinando il mantenimento di prezzi assai più elevati rispetto agli altri mercati europei. che le imprese si astengano in futuro dal porre in essere comportamenti analoghi a quelli oggetto dell’infrazione accertata. Sanzioni amministrative pecuniarie: da 279.000 Euro a 3.300.000 Euro.

Marzo 2006

QUOTE DI MERCATO ITALIANE (esclusi latti di crescita) - 3.7 CRESCENDO (COOP) 5.2 NEOLATTE (Farmacie) - 18.0% 17.3 21.1 GRUPPO HEINZ (Plasmon, Dieterba e Nipiol) - 17.5% 16.5 20,0 GRUPPO HUMANA (Humana e Milte) - 11.5% 18.5 20.9 GRUPPO NESTLE’ (Nestlè e Guigoz) 2.9% Mellin +0.8/Milupa -1.7 31.1 32.0 GRUPPO NUMICO (Mellin e Milupa) + 5.3 7.955 7.549 VOLUME TOTALE ( tonnellate) DIFF. (+ o - %) OTTOBRE 2005 OTTOBRE 2004 LATTI PER L’INFANZIA

Dati più recenti (marzo 2006, da altra fonte) relativi ai soli latti standard 1 e 2, indicano: Crescendo 1 10.5% Crescendo 2 12.4% Neolatte 1 17.8% Neolatte 2 15.4% (percentuali sulle quote di vendita)

DIFF. % vs Anno Precedente Nonostante tutto … e tenendo conto di questi altri dati: + 2.2% - 1.4% DIFF. % vs Anno Precedente 575 535.3 NEONATI (x 1000) 2005 (stima) 2001 TOTALE ITALIA 32.7 31.8 19.8 28.9 31.7 27.7 14.2 Totale latti Olanda Belgio Portogallo Germania Spagna Francia Italia latti in polvere Kg/anno Un grosso marchio prevede …. CRESCITA MERCATO IN VOLUME LATTI IN 3 ANNI + 60%

Cos’è allora che determina la differenza nel prezzo? A parte PLADA tutte le Ditte importano da altri paesi europei E’ molto difficile dire quali differenze vi siano nella qualità dei controlli sulla produzione da parte della varie aziende Le tipologie di distribuzione (GDO < sanitarie < farmacie) incidono, ma ci vogliono la volontà e la capacità strutturale per differenziarle La composizione dei nutrienti di base dei vari latti è molto simile, per poter rientrare nei parametri ESPGHAN e nel D.M. 500-1994, modificato nel 1998.

Differenze all’interno dei range raccomandati per alcuni componenti di base dei latti di partenza PROTEINE (gr/100 kcal) 1.83 (Nidina 1 PE) – 2.6 (Nativà 1) [1.8-3] SIEROPROTEINE/CASEINA 0.3 (Mellin 1 Pr. - 2.3 (Nidina 1 PE) [1.5] Milumil 1) GRASSI (gr/100 kcal) 4.5 (Formulat 1) - 5.7 (Humana Plus) [4.4-6.5] CARBOIDRATI (gr/100 kcal) 9.9 (BioMiltina 1) - 12 (Neolatte 1) [7-14]

Storicamente noti per alcune ditte: Gli investimenti nella ricerca giustificano le differenze di prezzo? Storicamente noti per alcune ditte: - Milupa > centri di ricerca in Germania > LC-PUFA - Nestlè > centri di ricerca in Svizzera > Probiotici e Proteine - Mellin > centro di ricerca (Bledina) in Francia > latti fermentati - Abbott > Stati Uniti - Mead Johnson > Stati Uniti Verificare con gli informatori Alcune ditte forniscono “grants” alla ricerca universitaria che si occupa di nutrizione del lattante.

Sono le modificazioni qualitative apportate negli ultimi anni allo scopo di rendere i latti formulati funzionalmente (nutrienti funzionali) più simili al latte materno (supposizione basata sui dati provenienti dalla ricerca primaria) a giustificare, al giorno d’oggi, le differenze di prezzo? THIS IS THE QUESTION !? Long-Chain Poli-Unsaturated Fatty Acids (LC-PUFA) Probiotici Prebiotici Nucleotidi Modificazioni della qualità delle proteine e diminuzione della loro quota totale

E adesso … un po’ di EBM

A. LC-PUFA: acidi grassi poliinsaturi a lunga catena ACIDO ARACHIDONICO (AA, 20:4 n-6): dall’ACIDO LINOLEICO 2. ACIDO DOCOSOESAENOICO (DHA, 22:6 N-3): dall’AC. ALFA-LINOLENICO 3. ACIDO EICOSAPENTAENOICO (EPA, 20:5 N-3): dall’AC. ALFA-LINOLENICO Lattanti al seno: più alti valori di LC-PUFA degli allattati con formula non supplementata La ricerca ha individuato questa differenza come responsabile delle migliori performance neuropsicologiche dei lattanti al seno, rispetto a quelli allattati al biberon (sviluppo cerebrale e retinico).

- <1% dei grassi totali <2% dei grassi totali LCPUFA n-3 (DHA e EPA) <2% dei grassi totali LCPUFA n-6 (acido arachidonico) 3-6% kcal totali 0.3-1.2 gr/100 kcal Acido Linoleico 4.4-6 gr/100 kcal 4.4-6.5 gr/100kcal Totale contenuto lipidico (-LV: 5.42 gr/100 kcal - LM: 6.07 gr/100 kcal) ESPGHAN Decreto 6.4.1994 n. 500 e successive modifiche

LATTI DI PARTENZA CONTENENTI LC-PUFA (nei limiti consigliati) Aptamil 1 BabyBio 1 Blemil Plus Forte 1 Enfamil Premium 1 Formulat 1 Humana 1 MediMilk 1 (solo DHA n:3) Plasmon P.G. 1

Quesito: ci sono prove robuste del fatto che l’aggiunta di LC-PUFA ai latti formulati migliori qualche parametro clinico relativo alla crescita o allo sviluppo dei lattanti, oppure del fatto che una mancata integrazione determini un danno al lattante stesso?

Cochrane Database of Systematic Review. Issue 1, 2004 “Longchain polyunsaturated fatty acid supplementation in preterm infants”. Simmer K, Patole S. SELECTION CRITERIA: All randomised trials of formula supplemented with LCPUFA and with clinical endpoints CONCLUSIONS: Infants enrolled in the trials were relatively mature and healthy preterm infants. Assessment schedule and methodology, dose and source of supplementation and fatty acid composition of the control formula varied between trials. No long-term benefits were demonstrated for infants receiving formula supplemented with LCPUFA. There was no evidence that supplementation of formula with n-3 and n-6 LCPUFA impaired the growth of preterms infants.

Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD000376. “ Longchain polyunsaturated fatty acid supplementation in infants born at term”. Simmer K. SELECTION CRITERIA: All randomised trials of formula supplemented with LCPUFA and with clinical endpoints (9 studies) CONCLUSIONS: At present there is little evidence from randomised trials of LCPUFA supplementation to support the hypothesis that LCPUFA supplementation confers a benefit for visual or general development of term infants. Minor effects on VEP acuity have been suggested but appear unlikely when all studies are reviewed. A beneficial effect on information processing is possible but larger studies over longer periods are required to conclude that LCPUFA supplementation provides a benefit when compared with standard formula. Data from randomised trials do not suggest that LCPUFA supplements influence the growth of term infants. LC-PUFA

Un recentissimo CAT (Critically Appraised Topic) sui LC-PUFA è apparso su Quaderni ACP. “I latti sono tutti uguali?” Angela Alfarano, Elena Cama, Marina Foti et al. Quaderni ACP 2005; 12(6): 265-269 Viene esaminata la letteratura primaria dal 2000 in poi per gli Outcome: 1. Sviluppo neurocognitivo (6 RCT-DB) 2. Sviluppo visivo (6 RCT-DB) 3. Prevenzione delle allergie (3 RCT-DB)

In generale: Importanti carenze metodologiche (dimensioni del campione insufficienti, disparità nella durata della supplementazione, perdite al follow-up superiori al 20%, scelta di outcome surrogati, valutazione degli outcome come medie e non come proporzioni). I° outcome 1 lavoro dimostrerebbe un effetto positivo sui “general movements” (outcome surrogato, 24% di perdita al follow-up) II° outcome 3 lavori dimostrerebbero una migliore acuità visiva a 1 anno di vita (elevate perdite al follow-up, risultati espressi come medie) III° outcome 3 lavori dimostrerebbero un effetto positivo della supplementazione con EPA e DHA nella prevenzione dell’asma a 18 mesi di vita (alte perdite al follow-up, non esiste questa formula in Italia)

Conclusioni Dalla revisione degli RCT in doppio cieco non sono emerse evidenze a supporto di un reale beneficio dell’alimentazione con formula supplementata con LC-PUFA né sullo sviluppo neurocognitivo o visivo nè sulla prevenzione delle allergie nei bambini sani e nati a termine.

Completo la ricerca adottata dal gruppo di Messina, utilizzando la stessa strategia e la stessa stringa su PubMed, per il periodo dall’inizio del 2005 ad oggi. < Fatty Acids, Unsaturated AND (Child Development OR Visual acuity) > LIMITI: All infants: birth-23 months, RCT, Humans, 2005-2006- Risultato: 3 rilevamenti successivi a quelli di Alfarano e colleghi; 1 solo rilevante, non pertinente.

Jensen CL, Voigt RG, Prager TC Effects of maternal docosahexaenoic acid intake on visual function and neurodevelopment in breastfed term infants. Am J Clin Nutr 2005 Jun;82 (1) : 125-32. - Capsule di DHA alla madre nutrice per 4 mesi; - Sui bambini: fosfolipidi plasmatici a 4 mesi, test di funzionalità visiva a 4 mesi, test di sviluppo neurologico a 12 e 30 mesi; - Differenze SS in senso positivo, nei lattanti supplementati, per fosfolipidi serici a 4 mesi e per le risposte alla Scala di Bailey, ma solo a 30 mesi (?)

B. Probiotici DEFINIZIONE: supplemento alimentare di microorganismi vivi che influenza beneficamente l’animale ospite migliorandone il bilancio microbico Bifidobatteri = 91% microflora lattanti al seno; Gram+, sporigeni, anaerobi obbligati Lattobacilli = 1% della microflora; Gram+, non sporigeni, anaerobi non obbligati Streptococchi (quantità minime) Saccharomices boulardii Lattanti al poppatoio: bifidobatteri 70%, E. Coli, clostridi e stafilococchi

LATTI CON PROBIOTICI Neolatte 1 e 2 (Unifarm) Nidina 2 con probiotici (Nestlè) Pelargon 1 e 2 (Nestlè) BIFIDOBATTERI: 1 Milione/gr. alla produzione

FAO/WHO – Requisiti dei probiotici Precisa identificazione dei batteri (origine umana!) Indicazione della quantità utilizzata Modalità di conservazione e utilizzo Assenza di ceppi con resistenza naturale agli antibiotici (alcuni lattobacilli) Accertata esclusione di Enterococchi (antibiotico-resistenza acquisita, per trasferimento plasmidico) I In più: - resistenza alla digestione gastrica ed ai sali biliari - adesività alla mucosa intestinale - colonizzazione, anche temporanea, dell’intestino.

Quesito: esistono a tutt’oggi prove di efficacia sull’utilità per l’ospite dell’introduzione di probiotici nei latti per l’infanzia? COCHRANE DATABASE: ricerca per <Probiotics> - 6 rilevamenti; nessuno pertinente i latti MEDLINE: <probiotics AND (infant formula OR infant nutrition)> LIMITI: Humans, ultimi 10 anni, All Infants:birth-23 months, Revisioni Sistematiche. 4 risultati: 1 rilevante e pertinente

Agostoni C et al. “Probiotic bacteria in dietetic products for infants: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition”. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:365-74 Revisione sistematica della letteratura suMedLine, Embase e Cochrane fino a Luglio 2003. Metodologia ben esplicitata. 6 lavori rilevanti (2 non pertinenti) 4 sui latti 1 di qualità più che buona (score di Jadad = 5)

Saavedra J, Bauman NA, Oung I, et al Saavedra J, Bauman NA, Oung I, et al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhea and shedding of rotavirus. Lancet 1994;344: 1046–9. - 55 bambini, da 5 a 24 mesi, di un Ospedale per malati cronici (?) gruppo attivo: formula supplementata con Bifidobacterium Lactis e Streptococcus Thermophilus Diminuita prevalenza di diarrea nosocomiale (7% vs 31%) RAR: 0.2 NNT: 5 2. Nessuna differenza SS per incremento di peso e statura

… The Committee concludes that further evaluation of the safety and efficacy of supplemental probiotic bacteria in dietetic products for infants is necessary. Each strain to be used must be evaluated at the range of doses intended for use, and minimal and optimal effective doses must be defined. Specific safety questions that should be addressed are the effects on nutrient use, the possible transfer of antibiotic resistance, the short- and long-term effects on the immune response, and the risk of infection. The Committee is concerned that the available data are not sufficient to support the safety of probiotics in healthy newborn and very young infants with immature defense systems, infants with immunocompromised systems, premature infants, and infants with congenital heart disease. …

… The addition of probiotic bacterial strains to infant foods prescribed for special medical purposes and used under strict medical supervision may be justified if a clinical benefit has been established in adequate clinical trials, even if a full evaluation of all safety aspects has not been performed, for example because of the limited number of patients to be treated with a the specific dietetic product. The Committee recognizes that there is evidence that some probiotic preparations have benefits on health and well-being. Reported benefits include a reduced severity of diarrhea, potential preventive effects on diarrhea, promising results of in vitro and animal studies on digestive and immune functions, and indications from human studies on possible short-term preventive and therapeutic effects on atopic eczema. In view of the potential for benefits on child health that might be achieved by the use of some probiotic bacteria, major efforts on their thorough evaluation are justified.

Completo la ricerca per il periodo 2003-2006 limitatamente ai RCT 11 risultati: 1 rilevante, non pertinente. Weizman Z, Asli G, Alscheikh A. “Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents” Pediatrics. 2005 Jan;115(1):5-9 201 bambini dai 4 ai 10 mesi 2 gruppi attivi, riceventi latte con Bifidobatteri o con Lactobacillus reuteri (Minori e meno lunghi episodi di diarrea nel gruppo ricevente Lattobacilli) Risultati espressi come medie e non come proporzioni ( ! )

C. Prebiotici DEFINIZIONE: Un prebiotico è un componente alimentare non digeribile che influenza beneficamente il suo ospite stimolando selettivamente la crescita e/o l’attività di uno o di un numero limitato di batteri nel colon, migliorando così la salute dell’ospite (Gibson e Roberfroid 1995) Oligosaccaridi del LM: - lattosio + vari monosaccaridi - responsabili dell’alto potere bifidogenico del LM Galattooligosaccaridi: - derivati dal lattosio (sintetici) - basso peso molecolare (Gal-Gal-Glu) Fruttooligosaccaridi: - derivati dalla radice di cicoria (sintetici) - elevato peso molecolare (Fru x 9)

Quesito: esistono allo stato attuale prove di efficacia sul miglioramento dello stato di salute o dello sviluppo nei neonati che assumono latti supplementati con miscele di oligosaccaridi? Raccomandazioni: - nessun range prestabilito da ESPGHAN, Decreti Ministeriali o Scientific Committee on Food/European Commission - nessun divieto

Cochrane Database per <prebiotics> e per <oligosaccharides >: nessun risultato. PubMed per <(prebiotics OR oligosaccharides) AND (infant formula OR infant nutrition)> LIMITI: Humans, ultimi 10 anni, All Infants:birth-23 months; Systematic Reviews 2 risultati: uno rilevante (Kullen e Bettler 2005), ma firmato da ricercatori di una Ditta produttrice di latti. NUOVI LIMITI: sostituisco Systematic Reviews con RCT 20 risultati pertinenti, di cui 4 potenzialmente rilevanti.

Latti formulati contenenti Prebiotici A. Di sintesi: Aptamil 1 e 2 (GOS/FOS 9:1 – 0.4 gr/dl) Conformil 1 e 2 (GOS/FOS 9:1 – 0.8 gr/dl) Nutrilon 1 e 2 (GOS/FOS 9:1 – 0.4 gr/dl) Formulat 1 (solo FOS a catena corta - 2.9 gr/dl) Humana 1 (solo GOS – 4.8 gr/dl) Lenilac 1 e 2 (solo GOS – 0.7 gr/dl) B. Da fermentazione batterica: Mellin 1 e 2 Progress (GOS) Pantolac 1 e 2 (GOS)

Schmelzle et al. JPGN 2003 : outcome auxologici e rilievi nutrizionali sul siero, ma formula contenente anche altre nuove sostanze (proteine idrolizzate e alti livelli di ac. Beta-palmitico) Moro et al. Acta Pediatr 2003 [GOS/FOS=9:1]: migliore consistenza delle feci (e minor pH fecale) Ben XM et al. Chin Med J 2004 [solo GOS 0.24 gr/dl]: maggior frequenza di defecazioni (e minor pH fecale) Fanaro S et al. JPGN 2005: una miscela di FOS, GOS e Oligosaccaridi acidi (derivati dalla carota) migliora la consistenza delle feci ma non altri outcome più importanti quali crescita corporea, vomiti e rigurgiti.

Agostoni C et al. “Prebiotic oligosaccharides in dietetic products for infants: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition”. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:465-73 NB! Lavoro reperito da altra fonte: stranamente non compare nella ricerca PubMed per le Revisioni Sistematiche, a differenza della RS ESPGHAN sui Probiotici, dello stesso anno (?). I misteri di PubMed! La RS della letteratura seleziona solamente 3 lavori, 2 corrispondenti a quelli da me elencati (Moro e Schmelzl), l’altro l’avevo scartato perché su pretermine. Mancanza di outcome importanti (infezioni,allergie, crescita a lungo termine, etc.) Effetto dimostrato (ma con potenza degli studi molto bassa a causa della bassa numerosità campionaria) su: contenuto di Bifidobatteri nelle feci; consistenza delle feci; pH delle feci.

CONCLUSIONI Although administration of prebiotic oligosaccharides has the potential to increase the total number of bifidobacteria in feces and may also soften stools, there is no published evidence of clinical benefits of adding prebiotic oligosaccharides to dietetic products for infants. Data on oligosaccharide mixtures in infant formulae do not demonstrate adverse effects, but further evaluation is recommended. Combinations and dosages in addition to those so far studied need to be fully evaluated with respect to both safety and efficacy before their use in commercial infant food products.

La frase più bella … Well-designed and carefully conducted randomized controlled trials with relevant inclusion/exclusion criteria, adequate sample sizes and validated clinical outcome measures are needed both in preterm and term infants. Future trials should define optimal quantity and types of oligosaccharides with prebiotic function, optimal dosages and duration of intake, short and long term benefits and safety. At the present time, therefore, the Committee takes the view that no general recommendation on the use of oligosaccharide supplementation in infancy as a prophylactic or therapeutic measure can be made.

Nucleotidi - Base azotata purinica o pirimidinica + pentoso + gruppo fosforico (costituenti essenziali di DNA e RNA) Riproduzione cellulare di cute, mucosa intestinale, cellule ematiche, sistema immunitario 0.5-5% dell’Azoto Non Proteico del LM (ANP = 25% dell’azoto totale del LM) necessari in tutte le fasi di elevata riproduzione cellulare di vari tessuti (sistema immunitario, mucosa intestinale, fegato, etc.)

CONTENUTO IN NUCLEOTIDI DI ALCUNI LATTI DI PARTENZA ? < 5 Tracce 4-6 NUCLEOTIDI (mg/100 ml) ESPGHAN D.M. 518/1998 Latte vaccino Latte materno CONTENUTO IN NUCLEOTIDI DI ALCUNI LATTI DI PARTENZA Crescendo 1: 4.86 Bebylac 1: 4.86 Plasmon P.G. 1 3.42 Blemil Plus Forte 1: 3.80 Similac F.P. 1 4.50 Enfamil Premium 1: 3.85 Formulat 1: 4.10 Mellin 1 Progress: 3.50 Nidina 1 P.E. 4.59

Per fortuna, un altro CAT del gruppo di Messina. I latti sono tutti uguali? Eleonora Di Tommaso, Marina Foti, Maria Carmela Lia et al. Quaderni ACP 2006; 13(1): 36-39 Viene esaminata la letteratura primaria dal 1995 in poi per gli Outcome: Crescita (2 RCT) Sviluppo neurocognitivo (nessun lavoro) Prevenzione di allergie (nessun lavoro) Prevenzione di infezioni (2 RCT)

Anche qui, importanti difetti metodologici (outcome surrogato tipico: risposta anticorpale alle vaccinazioni), perdite elevate al follow-up, risultati espressi in percentuali o medie, utilizzo di formule con [ ] quasi doppie di quelle consigliate: 9.6 mg/100 kcal vs 5.0 mg/100 kcal. Conclusioni - Differenze SS solo per gli outcome surrogati relativi ai titoli anticorpali post-vaccinazione - Lavori afflitti da numerosi difetti metodologici.

“nucleotides AND infant formula OR infant nutrition”” Completo la ricerca adottata dal gruppo di Messina, utilizzando la stessa strategia e la stessa stringa su PubMed, per il periodo dall’inizio del 2005 ad oggi. “nucleotides AND infant formula OR infant nutrition”” LIMITI: Humans, All Infants: birth-23 months, RCT, 2005-2006 RISULTATO: 1 rilevamento, pertinente. Gibson RA, Hawkes JS, Makrides M. “Dietary nucleotides do not alter erytrocytes long-chain polyinsaturated fatty acids” Lipids 2005 Jun;40(6):631-4 - 200 neonati a termine, randomizzati ad assumere latte contenente una quota standard di nucleotidi oppure una formula addizionata con 5 mg/100 kcal - nessuna differenza SS a 7 mesi per il contenuto eritrocitario di LCPUFA.

E. Modificazioni della qualità delle proteine + diminuzione della loro quota totale Passato prossimo: riduzione progressiva del contenuto proteico e modificazione del rapporto sieroproteine/caseina (variabile col tempo nel LM) Passato recente: la riduzione eccessiva della quota proteica tende ad alterare il quadro aminoacidico del LA >>> necessario rimuovere il Glicomacropeptide (GMP) delle sieroproteine, troppo ricco di Treonina e/o arricchire le formule con Alfa-Lattoalbumina per aumentare il contenuto di Triptofano. eccesso di Treonina: influssi negativi sulllo sviluppo del SNC e sulle funzioni motorie, uditive e cognitive (meccanismi di competizione con l’ingresso di altri AA carenza di Triptofano: possibile difetto di serotonina e di altri neuromediatori cerebrali

Rapporto sieroproteine/caseina (gr/100 kcal) 1.8-2.8 1.8-3.0 Proteine totali (gr/100 kcal) 1.5 > 1 Rapporto sieroproteine/caseina (gr/100 kcal) ESPGHAN D.M. n. 500/94 D.M. n 518/98

1.4 gr/100 kcal LM maturo (Rapporto SP/C: 2.5) 1.8 gr/100 kcal Nidina 1 PE Vivena 1 (proteine parz. idrolizzate) Plasmon PG 1 2.0-2.2 gr/100 kcal NEOLATTE 1 (2.1) CRESCENDO 1 (2.2) Aptamil 1 Blemil Plus Forte 1 Enfamil Premium 1 Humana Plus Mellin 1 e Mellin 1 Progress Miltina 1 Nutrilon 1 Similac Formula Plus Bebilac 1 2.2-2.4 gr/100 kcal BabyBio 1 MediMilk 1 > 2.4 gr/100 kcal Formulat 1 Humana 1 (LC-PUFA e probiotici) Nativà 1

I messinesi, ancora loro … I latti sono tutti uguali? Eleonora Di Tommaso, Marina Foti, Maria Carmela Lia et al. Quaderni ACP 2006; 13(1): 36-39 Il quesito cui rispondere è se modificazioni qualitative o quantitative delle proteine nelle formule possono influenzare i seguenti outcome: Crescita Sviluppo neurocognitivo (nessun lavoro) Prevenzione di allergie (nessun lavoro) Prevenzione di infezioni (nessun lavoro) Cochrane Database: nessun rilevamento Viene esaminata estensivamente la letteratura primaria

2 RCT selezionati (outcome “crescita”) CONCLUSIONI 2 RCT selezionati (outcome “crescita”) Perdite al follow-up > 20% In un lavoro, differenza di [ ] proteica minima (1.9 vs 2.0 gr/100 kcal) Nell’altro: 1.8 vs 2.2 gr/100 kcal Conclusioni: Nessuna differenza SS fra i gruppi per gli outcome considerati

Completo la ricerca adottata dal gruppo di Messina, utilizzando la stessa strategia e la stessa stringa su PubMed, per il periodo dall’inizio del 2005 ad oggi. < proteins AND (infant formula OR infant nutrition) > LIMITI: Humans, All Infants: birth-23 months, RCT, 2005-2006 > Risultato: 13 rilevamenti; nessuno pertinente.

Berthold Koletzko (BMJ 2006) Doctors should choose and recommend only those infant formulas with compositions based on current scientific knowledge and on the nutritional requirements of infants. Berthold Koletzko (BMJ 2006)

Grazie per l’attenzione