Introduzione alla schizofrenia: i sintomi e le ipotesi sulla loro origine Alfonso Tortorella Dipartimento di Psichiatria Università di Napoli SUN

Anossia Perinatale/ complicanze ostetriche/ virus Eventi Stressanti Divorzio Traumi Infantili Fattori nutrizionali Anossia Perinatale/ complicanze ostetriche/ virus Anche quando si eredita la vulnerabilità genetica alla schizofrenia, la probabilità di sviluppare la malattia è influenzata da fattori ambientali La schizofrenia è una patologia ad etiopatogenesi multifattoriale alla quale concorrono molteplici agenti tra cui: suscettibilita’ genetica (multigenica), infezioni prenatali, squilibri nutrizionali, eventi avversi prenatali/perinatali (complicanze ostetriche/nascita nei mesi invernali), eventi stressanti nel corso della vita schizofrenia Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Natural History of Schizophrenia Stage of Illness Premorbid Prodromal Onset/deterioration Residual/sable Healthy Worsening severity of signs and symptoms L’ipotesi della neurodegenerazione è in sintonia con l’andamento clinico della schizofrenia Gestation/Birth 10 20 30 40 50 Years Abnormal Brain Development Neurochemical Dysregulation Neurodegenerative? Frankle et al., Neuroreport, 2003

Ipotesi patogenetiche della schizofrenia Alterato neurosviluppo Migrazione neronale Selezione neuronale Sinaptogenesi Circuitazione cerebrale Neurodegenerazione Neuroplasticità Necrosi e apoptosi Fattori neurotrofici Alterazione progressiva del neurosviluppo

Selezione neuronale corretta Selezione neuronale sbagliata = neurone sano = neurone difettoso Selezione neuronale corretta Selezione neuronale sbagliata Il fatto che molti dei fattori di rischio per la schizofrenia siano rappresentati da eventi che si verificano nel periodo pre- o peri-natale e che i pazienti schizofrenici possono presentare nella loro storia vari segni di disfunzione cognitiva e/o sociale durante l’infanzia, ha supportato l’idea che alterazioni del normale processo di sviluppo del sistema nervoso centrale svolgano un ruolo chiave nel forgiare la vulnerabilità biologica alla schizofrenia (IPOTESI DEL NEUROSVILUPPO, Weinberger, 1987). Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Migrazione corretta Migrazione sbagliata Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000

Sinaptogenesi A B C D E F Konradi and Heckers, Biol. Psychiatry, 2001 I neuroni immaturi sono caratterizzati dalla presenza di ramificazioni dendritiche simili a capelli (filopodia) e da un cono assonale che si espandono e si estendono all’intorno nella ricerca di partners con cui stabilire contatti sinaptici. Una volta trovato un contatto inizia un processo biosintetico che trasforma il filopodus in una spina dendritica e induce nella zona del neurone con cui è venuto in contatto modificazioni tali da trasformarla in una zona sinaptica. Una volta formatasi, la sinapsi se efficiente sul piano funzionale, viene stabilizzata e sopravvive, se, invece, è disfunzionante viene rimossa Konradi and Heckers, Biol. Psychiatry, 2001

Glutammato, sinaptogenesi e circuitazione cerebrale Synapse formation Synapse stabilization Formation of neuronal circuits A – Normal glutamate system B – Hypoactive glutamate system Il processo di stabilizzazione delle sinapsi richiede l’intervento dell’acido glutammico Konradi and Heckers, Pharmacol. Ther. 2003

Sinaptogenesi nella corteccia visiva primaria 40 100 10 102 103 104 105 Days after conception (log scale) 20 60 80 Birth LGN Puberty Death VI 3 La sinaptogenesi è divisa in fasi. E’ stato suggerito che il rapido decremento della densità sinaptica corticale dopo l’inizio della pubertà rappresenti uno degli eventi più importanti che favorisce la comparsa della schizofrenia . Frankle et al., Neuron, 2003

Mean spine density (spines/m) Spine dendritiche dei neuroni piramidali nella corteccia prefrontale di pazienti con schizofrenia A 0.6 A F2.37=2.52, p=0.09 B F2.37=6.01, p=0.006 C F2.37=2.70, p=0.08 0.5 C S P C S P 0.4 C S P Mean spine density (spines/m) 0.3 0.2 0.1 0.0 Subject group Glantz & Lewis, Arch. Gen. Psychiatry, 2000

Connessione corretta Stahl S.M., Essential Psychopharmacology 2000

Connessione sbagliata Stahl S. M., Essential Psychopharmacology 2000

Schizofrenia: disturbo genetico della sinapsi? GRM3 G72 DAAO CHRNA7 RGS4 PRODH PPP3CC Akt1 NRG1 Dysbindin DISC1 Neurotransmission Plasticity Synaptogenesis COMT Cellular neuropathology Dysregulated dopaminergic transmission E’ stato osservato che la maggior parte dei geni ritenuti coinvolti nella vulnerabilità alla schizofrenia, sono implicati anche nella regolazione della funzionalità sinaptica. In particolare, alcuni di questi geni influenzano la funzionalità recettoriale (GRM3, CHRNA7, G72), altri i meccanismi di trasduzione del segnale (RGS4) altri la plasticità e la sinaptogenesi (NRG1, disbindina, DISC1, calcineurina). Le sinapsi e la trasmissione glutammatergica (soprattutto quella che coinvolge i recettori NMDA) sembrano essere maggiormente interessate; Tuttavia vi sono evidenze molto forti di un coinvolgimento anche dei geni che regolano la trasmissione dopaminergica (COMT) e quella GABAergica Cognitive and other trait features Psychotic symptoms GRM3 = metabotropic glutamate receptor 3; G72; DAAO= d-amino acid oxidase; CHRNA7 = a7 nicotinic receptor; RGS4: regulator of G protein signalling 4; PRODH = proline dehydrogenase; PPP3CC ; Akt1= protein kinase B; NRG1 = neuroregulin 1; DISC1 = disrupted-in-schizophrenia 1 Harrison & Weinberger, Mol. Psychiatry, 2005

Espressione dei geni presinaptici nella schizofrenia PFC Area 9: all genes vs. changed gene groups Cy5 intensity -10 -5 -2 1 30000 2 10000 5 10 Schizophrenic 1000 Recenti studi di genomica, che hanno utilizzato microarrays, hanno confermato che l’espressione di geni che codificano per proteine sinaptiche (in particolare proteine che regolano il rilascio dei neurotrasmettitori) e’ alterata nella schizofrenia In particolare, le maggiori alterazioni riguardano i trascritti della Presynaptic Secretory Machinery (PSYN, rosso), della trasmissione glutammatergica (giallo) e della trasmissione GABAergica (verde). Sebbene, tutti i soggetti mostrino una ridotta espressione di molteplici geni presinaptici, le combinazioni tra queste alterazioni variano notevolmente da un soggetto all’altro. Ciò spiegherebbe l’origine dei diversi fenotipi della schizofrenia 100 100 1000 10000 30000 Cy3 intensity Control subjects Frankle et al., Neuron, 2003

Ipotesi patogenetiche della schizofrenia Alterato neurosviluppo Migrazione neronale Selezione neuronale Sinaptogenesi Circuitazione cerebrale Neurodegenerazione Neuroplasticità Necrosi e apoptosi Fattori neurotrofici Alterazione progressiva del neurosviluppo

Neuroplasticità Neuroplasticità = capacità dei neuroni di rispondere agli stimoli modificando la forza delle connessioni sinaptiche, la citoarchitettura, la connettività e l’attività Include: funzione dendritica, ramificazione assonale, neurogenesi, sinaptogenesi, e long term potentiation Mediata, in parte, dalla “cascata” di secondi messaggeri indotta dall’interazione neurotrasmettitori-recettori Il cervello non è “fisso” dopo la fase di mielinizzazione che si completa con l’ adolescenza Va incontro ad un continuo rimodellamento morfologico Sinapsi, spine, arborizzazione dendritica, connettività La plasticità del cervello è essenziale per l’apprendimento e la memoria

Assassinio del neurone Necrosi Apoptosi Assassinio del neurone Suicidio del neurone La necrosi e l’apoptosi sono due meccanismi di morte cellulare notevolmente differenti tra di loro: nella necrosi la cellula (nel nostro caso il neurone) è “assassinata” da fattori esterni (eventi ischemici, traumatici, tossici, etc..) e ciò comporta l’esplosione del corpo cellulare con la conseguente diffusione all’intorno del contenuto necrotico, la qualcosa innesca una reazione infiammatoria. L’apoptosi, invece, è una morte cellulare “programmata” (perché codificata nel DNA della cellula e prevede la messa in funzione di una specifica macchina intracellulare), che comporta il “suicidio” della cellula che va incontro ad un progressivo avvizzimento del corpo cellulare senza attivazione infiammatoria secondaria Stahl SM, Esential Psychopharmacology, 2000

Schizofrenia e neurodegenerazione B C 50 7.5 50 40 5.0 Controls 30 25 2.5 Patients 20 10 Cortical Sulcal CSF Change (%) Frontal Lobe Tissue Change (%) 0.0 Frontal Lobe CSF Change (%) -2.5 -10 Uno dei punti attualmente più controversi e dibattuti riguardo all’ipotesi del neurosviluppo è che le alterazioni neuropatologiche della schizofrenia si modificano nell’arco del decorso della malattia. Numerosi studi basati su tecniche di visualizzazione cerebrale hanno, infatti, evidenziato cambiamenti progressivi delle dimensioni di varie regioni o subregioni cerebrali nei pazienti con schizofrenia nel arco degli anni. Ciò suggerisce che i deficit neuropatologici sono progressivi per la presenza di processi di NEURODEGENARAZIONE o ATROFIA -20 -5.0 -30 -25 -7.5 -40 Controls Patients Controls Patients Ho et al., Arch. Gen. Psychiatry, 2003

Fattori neurotrofici (BDNF*) I fattori neurotrofici garantiscono la sopravvivenza neuronale, la plasticità, la differenziazione, la sinaptogenesi, la connettività rimodellamento continuo delle sinapsi, spine, e dendriti BDNF è presente soprattutto nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale Dati preliminari evidenziano alterazioni dei livelli nella schizofrenia *Brain-derived neurotrophic factor.

Il BDNF nella corteccia prefrontale dei soggetti con schizofrenia pg BDNF mRNA/20g RNA 1.0 2.5 2.0 1.5 0.5 S * N BONF PROTEIN (% Control) 60 120 100 80 20 S * 40 80 Sia nel caso dell’alterato neurosviluppo sia in quello della neurodegenerazione, un ruolo chiave è svolto dai fattori neurotrofici che, influenzando la crescita, la sopravvivenza e la connessione dei neuroni, garantiscono sia la plasticità sinaptica sia la più ampia NEUROPLASTICITA’. Uno di questi fattori neurotrofici è il BDNF. Vi sono evidenze che il BDNF è ridotto nella schizofrenia sia a livello corticale sia nell’ippocampo. 60 * Grains/cell 40 20 II III V VI Cortical Layer Weickert et al., Mol. Psychiatry, 2003

Neurogenesi Neurogenesi si riferisce alla produzione di nuovi neuroni Si verifica nel cervello dell’adulto (Eriksson 1998; Kempermann 1999). I neuroni stabiliscono nuove connessioni  da un ambiente ricco di stimoli, esercizio, apprendimento (Gould 1999, 2000)  da stress, invecchiamento, e elevati livelli di glucocorticoidi (Gould 2000) Neurogenesi evidenziata nella zona subventriculare e nell’ippocampo del cervello adulto (Gould 1999) Potenzialmente implicata nei cambiamenti delle aree cerebrale Morfologia Cellulare, plasticità neuronale,e rimodellamento Verosimilmente mediata dalle neurotrofine (BDNF)

Ipotesi patogenetiche della schizofrenia Alterato neurosviluppo Migrazione neronale Selezione neuronale Sinaptogenesi Circuitazione cerebrale Neurodegenerazione Neuroplasticità Necrosi e apoptosi Fattori neurotrofici Alterazione progressiva del neurosviluppo

Alterazione progressiva del neurosviluppo La schizofrenia si realizza quale conseguenza di alterazioni molteplici del neurosviluppo, di cui alcune si verificano nelle fasi precoci della vita e nella prima infanzia (neurosviluppo precoce), altre durante l’adolescenza/prima vita adulta (neurosviluppo tardivo) Queste alterazioni tardive, già attive nei mesi precedenti l’inizio del primo episodio, continuano ad esercitare i loro effetti dannosi durante i primi anni di malattia Quali siano i meccanismi di neurosviluppo che garantiscono tale progressione della malattia non è noto Ho et al., 2003

Neuropatologia della schizofrenia Wright et al., 2000; Callicott & Weinberger, 1999 Alterazioni macroscopiche Dilatazione dei ventricoli cerebrali Riduzione del volume cerebrale (ippocampo, corteccia prefrontale, corteccia temporale superiore, talamo) Riduzione dello spessore corticale Riduzione della girificazione corticale Alterazioni morfologiche dell’ippocampo Asimmetria cerebrale Tali alterazioni sono presenti: nei pazienti al primo episodio nei pazienti drug-naive prima dell’esordio nei parenti sani a rischio Punti critici: risultati spesso contraddittori modificazioni spesso di entità modesta ed espressi come media di gruppo aspecificità Dilatazione ventricolare Controllo Paziente con schizofrenia Andreasen et al., 2001

Neuropatologia della schizofrenia Alterazioni microscopiche Riduzione delle dimensioni dei neuroni piramidali ippocampali e neocorticali PFC Riduzione delle arborizzazioni e spine dendritiche dei neuroni piramidali PFC Riduzione dei neuroni GABAergici “a candelabro” nella PFC Riduzione markers funzionalità presinaptica (sianptofisina, complexina…) Riduzione del numero dei neuroni talamici (nucleo medio-dorsale) Riduzione del numero degli oligodendrociti Riduzione dei livelli di acido N-acetilaspartico (marker di integrità neuronale) anche in pazienti al primo episodio o drug-naive in PFC e ippocampo Presenza di raggruppamenti neuronali aberranti (per locazione e/o aggregazione) nella lamina III della corteccia entorinale e della sostanza bianca neocorticale Globalmente tali alterazioni suggeriscono un deficit nell’elaborazione delle informazioni nella PFC e della sua connettività con altre aree cerebrali che, verosimilmente, sono responsabili della disfunzione cognitiva Selemon, Goldman-Rakic,1999; Rajkowska et al., 1998; Glantz & Lewis, 2000; Garey et al., 1998 Woo et al. 1998; Jakob & Beckmann 1986; Arnold et al., 1991; Bertolino & Weinberger, 1999

Patologia della sinapsi In definitiva la neuropatologia della schizofrenia sembra consistere in alterazioni quantitative di vari parametri che regolano i microcircuiti cerebrali e che interessano: l’arborizzazione denditrica i corpi neuronali gli assoni i terminali sinaptici elementi gliali Esse sono responsabili della così detta disconnessione funzionale per cui la schizofrenia è oggi considerata una Patologia della sinapsi