Prof. Giovanni Mantovani Corso “Il dolore in Oncologia”, Alghero, Capo Caccia 23 ottobre 2004 Inquadramento clinico del dolore oncologico Prof. Giovanni Mantovani Cattedra di Oncologia Medica Università degli Studi di Cagliari Associazione per la Promozione Degli Studi in Oncologia ed Immunologia Oncologica Università degli Studi di Cagliari

Il dolore è uno dei principali sintomi del cancro, sia per l'elevata frequenza, sia per il suo impatto sulla qualità di vita.

EPIDEMIOLOGIA L’ OMS ritiene che Nel mondo, ogni anno, 5 milioni di persone muoiono di cancro e 7 milioni di nuovi casi sono diagnosticati. almeno 4 milioni di persone presentino dolore da cancro. il 50% di tali pazienti riceve un trattamento antalgico insufficiente.

Dolore da cancro: incidenza in base ai meccanismi fisiopatologici Dolore nocicettivo “puro” 49% 10% Dolore neuropatico “puro” 41% Dolore misto (CHERNY N.I. : Neurology 1994; 44:857)

Dolore neuropatico nel paziente oncologico: cause neuropatia da infiltrazione/compressione npl post-chemioterapia neuropatia su base iatrogena post-chirurgia post-radioterapia neuropatia da complicanza infettiva (PHN) neuropatia da sindrome paraneoplastica

Le neuropatie da chemioterapici determinano: Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..) ma anche un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalità muscolare)

Le neuropatie da chemioterapici determinano: Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..) ma anche un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalità muscolare)

Neuropatia post-chirurgica Post-toracotomia - nervi intercostali - nel 63% dei casi si risolve entro 2 mesi (Jeanmonod, 1999) Post-mastectomia - nervo intercostobrachiale e/o nervo toracico lungo - incidenza tra il 3% e il 20% - persiste in una minoranza di casi Post-amputazione - si trasforma in “arto fantasma” nel 2%-100% dei casi, secondo vari Autori

Neuropatia post-radioterapia PIU’ FREQUENTI SINDROMI POST-RADIOTERAPIA: enteriti croniche danni alla cute e al sottocute mielopatia da radiazioni (trattamenti vertebrali) plessopatie da radiazioni (es.: plessopatia brachiale da neoplasia dell’apice del polmone)

Neuropatia da infiltrazione/compressione neoplastica

Neuropatia da infiltrazione/compressione neoplastica E’ quasi sempre un tipico esempio di DOLORE NEUROGENO, con presenza simultanea di: Lesione delle fibre nervose (componente neuropatica) Lesione della guaina nervosa e coinvolgimento dei nerva nervorum (componente nocicettiva)

Principi di sensibilizzazione periferica (1) La cute possiede numerosi nocicettori Le fibre C giocano un ruolo importante nella sensibilizzazione

Principi di sensibilizzazione periferica (2) Le fibre nervose rispondono agli eventi dannosi producendo un potenziale d’azione

Principi di sensibilizzazione periferica (3) Il rilasciomdi neuromediatori dell’infiammazione attiva i neuroni silenti e sensibilizza i nocicettori

Principi di sensibilizzazione periferica (4) Le fibre afferenti C rispondono allo stimolo attraverso il rilascio di neuropeptidi in periferia (Sost. P CGRP, NkA,) FLOGOSI NEUROGENA La sensibilizzazione, l’attivazione di neuroni silenti e l’infiammazione neurogena amplificano gli effetti degli stimoli nocicettivi

Osteoprotegerin blocks bone cancer-induced skeletal destruction, skeletal pain and pain-related neurochemical reorganization of the spinal cord PRISCA HONORE, NANCY M. LUGER, MARY ANN C. SABINO, MATTHEW J. SCHWEI,SCOTT D. ROGERS, DAVID B. MACH, PATRICK F. O’KEEFE, MARGARET L. RAMNARAINE, DENIS R. CLOHISY2 & PATRICK W. MANTYH NATURE MEDICINE May 2000 Vol 6 number 5 pp 521-528

Severità della sensibilizzazione centrale potrebbe essere correlata con il grado di distruzione ossea? Se così fosse l’inibizione del riassorbimento mediato dagli osteoclasti potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico? OSTEOPROTEGERINA

OPG (OSTEOPROTEGERINA) inibisce la maturazione e l’attivazione degli osteoclasti blocca la distruzione dell’osso riduce le reazioni al dolore indotto o spontaneo Impedisce la riorganizzazione spinale Altri fattori coinvolti??

Endotelina-1 e dolore Questo studio dimostra che ET-1 è rilasciato dalle cellule tumorali in vitro e dal sito del tumore in vivo. Questi dati insieme agli effetti antinocicettivi degli antagonisti del recettore ETA ,dimostrano che ET tumorale gioca un ruolo nella nocicezione in questo modello animale.

METADONE

= Scarsa conoscenza meccanismi specifici dolore da cancro Gli schemi terapeutici tradizionali (oppioidi, difosfonati, radioterapia per i tumori ossei) non sono sempre efficaci pertanto MIGLIORE CONOSCENZA BIOLOGIA MOLECOLARE (ET-1 OPG, Sost.P) NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE =

Breakthrough pain aumento improvviso del dolore, in un paziente già trattato e con dolore di base ben controllato

soprattutto in fase di titolazione Breakthrough pain soprattutto in fase di titolazione

Dolore incident dolore da movimento, colpi di tosse, cambi di posizione, distensione delle vie urinarie o intestinali

senza una apparente causa scatenante Breakthrough pain senza una apparente causa scatenante

Breakthrough pain le cause metastasi ossee compressione di strutture nervose ostruzione di visceri cavi lesioni orali lesioni cutanee da infiltrazione dei tessuti molli

Breakthrough pain valutazione: fattori intercorrenti analgesia di base insufficiente

Breakthrough pain compilazione di un “diario del dolore” per valutare numero e durata degli episodi

Breakthrough pain meccanismi messi in atto dal paziente per ridurre numero ed intensità degli episodi

Breakthrough pain quando è associato al dolore neuropatico: miglior utilizzo dei farmaci antidepressivi o antiepilettici

trattamento dei picchi dolorosi in maniera adeguata e tempestiva Breakthrough pain trattamento dei picchi dolorosi in maniera adeguata e tempestiva

Breakthrough pain in corso di trattamento con oppioidi: somministrare una dose extra equivalente ad 1/6 del dosaggio giornaliero

Sintomi comuni nei pazienti con cancro Sintomo Durata Impatto % % FATIGUE 54 60 NAUSEA 27 22 DEPRESSIONE 12 10 DOLORE 6 6 Curt. The Oncologist. 2000.5; 353-360

E’ il dolore o la fatica che compromette la qualità di vita? % Risposte Vogelzang et al. Sem Hematol 1997;34:4-12

* *Drug Enforcement Administration

STRUMENTI DI VALUTAZIONE DEL DOLORE Scale analogiche visive (VAS-LASA)

BRIEF PAIN INVENTORY (1/6) Nella nostra vita tutti abbiamo provato dolore in alcune occasioni (ad esempio mal di testa, contusioni, mal di denti). Hai mai avuto dolori diversi da questi nell’ultima settimana?  0 No  1 Si

BRIEF PAIN INVENTORY (2/6) Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive la massima intensità del suo dolore nell’ultima settimana: 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 nessun peggior dolore dolore immaginabile Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive la minima intensità del suo dolore nell’ultima settimana:

BRIEF PAIN INVENTORY (3/6) Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive l’intensità media del suo dolore: 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 nessun peggior dolore dolore immaginabile Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive l’intensità del suo dolore attuale:

BRIEF PAIN INVENTORY (4/6) Nell’ultima settimana quanto sollievo ha avuto dalle cure o medicine? Indichi con un cerchio la percentuale che meglio si adatta: 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% nessun Scomparsa giovamento del dolore Faccia un cerchio intorno al numero che meglio descrive quanto, nell’ultima settimana, il dolore ha interferito con: Attività in genere: 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 non limita affatto Impedisce qualsiasi tipo attività

BRIEF PAIN INVENTORY (5/6) Umore 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 non influenza Influenza completamente Possibilità di camminare non limita limita del tutto affatto Lavoro (sia casa che fuori)

BRIEF PAIN INVENTORY (6/6) Rapporti con altre persone 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 non influenza influenza affatto completamente Sonno non disturba impedisce affatto G. Capacità di divertirsi

USE OF ANALGESIC MEDICATION Please check the appropriate box(es) 0 = None 1 = Minor analgesics (aspirin, NSAID, acetaminophen, propoxyphene, etc.) 2 = Tranquillesers, antidepressants, muscle relaxants, and steroids. 3 = Mild narcotics (oxycodone, meperidien, codeine, etc.) 4 = Strong narcotics (morphine, hydromorphone, etc.)

PAIN AND NARCOTIC CATEGORIES AND SCORES RTOG scoring system for pain 1994 ANALGESIA SEVERITY 0 – No Pain 1- Mild 2 – Moderate 3 - Severe 0 – None 1 – Analgesic (ASA, Bufferin, TynelolAnacim, etc.) 2 – Mild Narcotic, ( ½ gr. Codeine. Darvon, etc.) 3 – Moderate Narcotic (> ½ gr. Codeine, Percoan, etc.) 4 – Strong Narcotic (> 1 gr. Codeine, demerol, morphine, etc. FREQUENCY 1 – occasional (daily) 2 – Intermittent (at least daily) 3 – Frequent (> 1 > daily) 4 – Constant (most of the time) 1 – p.r.n. ( daily) 2 – q.d. (1 tab. or cap./day) 3 – b.i.d. t.i.d. (> 4 tab. or cap./day) 4 - > t.i.d (> 4 tab or cap./day) Pain Score = Pain Severity x Pain Frequency Grade Narcotic Score = Analgesia Severity Grade x Analgesic Frequency Grade

TERAPIA DEL DOLORE IN ONCOLOGIA RAZIONALE PER L’USO DEI FARMACI ANTALGICI IN ONCOLOGIA: FANS, OPPIOIDI MINORI, OPPIOIDI MAGGIORI

3 2 1 Scala OMS per il dolore cronico oncologico Libertà dal dolore da cancro 3 Oppioidi per dolore moderato-severo ± Non oppioidi ± Adiuvanti Dolore che persiste o cresce 2 Oppioidi per dolore lieve-moderato ± Non oppioidi ± Adiuvanti Dolore che persiste o cresce 1 Non oppioidi ± Adiuvanti Le terapie mediche rimangono il fondamento per la gestione del dolore cronico oncologico.

La scala analgesica OMS per il trattamento del dolore da cancro (Jadad, JAMA, 1995) Inclusi otto studi Serie di casi senza gruppi di controllo (no meta-analisi) Nessuna informazione sulle condizioni nelle quali il dolore era valutato Due retrospettivi

Uno studio di validazione del metodo OMS per il trattamento del dolore da cancro - studio retrospettivo per 1229 pazienti (Ventafridda, Cancer, 1987) Media (giorni) Primo scalino 19.2 Secondo scalino 28.0 Terzo scalino 46.6 Passaggio 1 ® 2 2 ® 3 per inefficacia 52 92 per effetti collaterali 48 8 pre post p Score integrati del dolore ~ 75 ~ 25 < .001 Ore di sonno ~ 5.5 ~ 10 < .001 Controllo soddisfacente del dolore 71% Blocchi nervosi 29%

Frequenza dell’utilizzo di farmaci analgesici Oppioidi forti ± FANS ± Adiuvanti 43.5% 17.5% Oppioidi deboli ± FANS ± Adiuvanti 41.5% 38.0% FANS ± Adiuvanti 15.0% 44.5% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 settimane Frequenza dell’utilizzo di farmaci analgesici in 200 pz osservati in 3 mesi di trattamento Ventafridda V. Int. J. Tiss. Reac. VII (1) 93-96 (1985)

I FANS il primo gradino Meccanismo d’azione: Inibiscono la sintesi delle prostaglandine bloccando le cicloossigenasi ( Cox1 e Cox2 ) centrali e periferiche, responsabili della infiammazione e causa della sensibilizzazione dei nocicettori. Vengono considerati analgesici periferici con blanda attività centrale. A causa degli effetti collaterali, la terapia non dovrebbe essere protratta oltre i 10 giorni. Es. Ac. Acetilsalicilico, Ibuprofene, Ketorolac, Diclofenac ecc. Vedi effetti collaterali di classe su scheda tecnica.

KETOROLAC Dosaggio IV/IM 30mg (0.5 mg/Kg) ogni 6 ore, dose max 120 mg/die ( 30mg IM di Ketorolac = 9 mg di morfina ) PO 10-20mg poi 10mg ogni 4-6 ore Farmacocinetica Inizio dell’azione: IV, < 1 min. IM, < 10 min. PO, < 1 ora Picco d’effetto analgesico : IV, IM, PO, 1-3 ore Durata d’azione analgesica: IV, IM , PO, 3-7 ore Effetti collaterali Soffocamento, cefalea, dispepsia, nausea, edema, Ulcere gastrointestinali, acidosi metabolica, palpitazioni Antidoto Nessuno

Analgesici non oppioidi il primo gradino il paracetamolo Meccanismo d’azione: Il Paracetamolo diversamente dai FANS, è dotato di una spiccata attività inibitoria sulle cicloossigenasi cerebrali ma non inibisce la sintesi periferica delle prostaglandine. Il P. possiede una potenza analgesica paragonabile all’acido acetilsalicilico e risulta essere un efficace analgesico quando utilizzato per dolore di origine non infiammatoria. Il Paracetamolo o Acetaminofene è il metabolita attivo di un famoso farmaco analgesico molto utilizzato nei decenni passati, la Fenacetina, che per i suoi effetti collaterali epatici e renali ( anche fatali ) non è più in commercio. Il Paracetamolo in percentuale molto minore mantiene tale tossicità.

PARACETAMOLO Dosaggio Farmacocinetica Effetti collaterali Antidoto PO, 1000mg (6-12 mg kg) ogni 4/6 ore, dose max 4g die Farmacocinetica Inizio dell’azione analgesica: PO, 5-30 min. Picco d’effetto analgesico: PO, 0,5-2,0 ore Durata d’azione analgesica: PO, 3-7 ore Effetti collaterali Anemia, danno renale, disturbi gastrointestinali, cianosi, metaemoglobinemia, necrosi epatica, nausea, vomito, dolore addominale, eccitazione, delirio, ipotensione, ecc. Antidoto N-acetilcisteina: PO 70mg ogni 4 ore per 17 dosi

Analgesici oppioidi minori il secondo gradino Meccanismo d’azione: Sono dotati di debole azione agonista sui recettori degli oppioidi ( Gli agonisti endogeni sono le Endorfine e le Encefaline ). esempio Tramadolo: Inibisce anche (come gli antidepressivi) il re-uptake della serotonina: azione combinata. Codeina: Deve la sua attività analgesica alla demetilazione epatica in morfina (10% della dose), è di solito associata al Paracetamolo. Evidenziare il medesimo meccanismo d’azione rispetto agli oppioidi maggiori ( Il Tramadolo ne ha due di meccanismi d’azione ) sottolineando il coinvolgimento di un numero più elevato di recettori per gli alti dosaggi impiegati al fine di ottenere analgesia. Di frequente la comparsa di effetti collaterali pregiudica il controllo del dolore.

TRAMADOLO Dosaggio Farmacocinetica Effetti collaterali Antidoto: PO, 50-100 mg ogni 4-6 ore, dose max 400 mg ( 50 mg Tramadolo = 60 mg Codeina = 18 mg Morfina ) Farmacocinetica Inizio dell’azione: PO, < 1 ora Picco d’effetto: PO, 2-3 ore Durata d’azione: PO, 3-6 ore Effetti collaterali Convulsioni, depressione respiratoria, apnea, morte Antidoto: Naloxone Trattare le convulsioni con barbiturici o benzodiazepine. Il rischio di convulsioni è accresciuto con il naloxone

CODEINA Dosaggio Farmacocinetica Effetti collaterali Antidoto: PO, IM, IV, SC, 15-60 mg ( 0,5 mg/kg ) ogni 4 ore, dose max 240 mg/die Farmacocinetica Inizio dell’azione: PO, 15-30 min Picco d’effetto: PO, 30-60 min Durata d’azione: PO, 3-6 ore Effetti collaterali Sonnolenza, coma, arresto respiratorio, apnea, aritmia cardiaca, acidosi combinata respiratoria e metabolica, collasso cardiocircolatorio, arresto cardiaco, morte Antidoto: Naloxone IV, IM, SC, 0,4-2 mg. Ripetere la dose ogni 2-3 minuti fino ad un massimo di 10-20 mg

Analgesici oppioidi maggiori il terzo gradino Meccanismo d’azione: Sono dotati di elevata attività agonista sui recettori degli oppioidi (Gli agonisti endogeni sono le Endorfine e le Encefaline ). esempio Fentanyl: Azione selettiva sui recettori mu-(delta) Morfina: Azione sui recettori mu1-mu2-k1-k3-delta Antagonista: Naloxone Diversi studi hanno dimostrato che la morfina ed alcuni altri farmaci oppioidi come il Fentanyl non presentano un “effetto tetto” in quanto è ipotizzabile per tali farmaci una riserva recettoriale infinita. La morfina e simili, può essere tranquillamente somministrata in dosi crescenti fino al controllo del dolore senza che si verifichi sovradosaggio, compatibilmente con la gestione degli effetti collaterali ( che a volte insorgono prima di ottenere l’effetto analgesico, a tutto vantaggio del Fentanyl ). Non esiste una dose standard per gli oppioidi maggiori; La dose giusta è quella che controlla il dolore. Tale dose può variare da paziente a paziente.

FENTANYL Dosaggio e Farmacocinetica Effetti collaterali Antidoto TTS 25-300 mcg/h. Iniziale 25-50 mcg/h. Ogni applicazione transdermica fornisce 72 ore di distribuzione analgesica sicura. Le concentrazioni terapeutiche non sono raggiunte fino a 12-24 ore dopo l’applicazione iniziale. Il dosaggio iniziale puo’ essere accresciuto dopo 3 giorni Effetti collaterali Sonnolenza, coma, arresto respiratorio, apnea aritmia cardiaca, acidosi combinata respiratoria e metabolica, collasso cardiocircolatorio, arresto cardiaco, morte Antidoto Naloxone IV, IM, SC 0,4-2,0 mg. Ripetere la dose ogni 2-3 minuti fino ad un massimo di 10-20 mg

MORFINA Dosaggio Farmacocinetica PO, 10-60 mg ogni 4 ore. Somministrare regolarmente, non al bisogno con incrementi del 25-50% ogni 8-24 ore fino ad ottenere un’analgesia adeguata. PO-ritardo, 15-200 mg ogni 8-12 ore. IV lento, 2,5-15 mg in 4-5 minuti. IM/SC 2,5-20 mg ogni 4 ore Farmacocinetica Inizio d’azione: PO, 15-60 min ; PO ( ritardo ), 60-90 min ; IV, < 1 min ; IM, 1-5 min ; SC, 15-30 min Picco d’effetto: PO, 30-60 min ; PO ( ritardo ), 1-4 ore ; IV, 5-20 min ; IM, 30-60 min ; SC 50-90 min Durata d’azione: PO ( ritardo ), 6-12 ore ; IV/IM/SC, 2-7 ore

MORFINA Effetti collaterali Antidoto: Sonnolenza, nausea, vomito, stipsi, coma, arresto respiratorio, apnea, aritmia cardiaca, acidosi combinata metabolica e respiratoria, collasso circolatorio, arresto cardiaco, morte Antidoto: Naloxone IV, IM, SC 0,4-2 mg. Ripetere la dose ogni 2-3 minuti fino ad un massimo di 10-20 mg

GLI AGONISTI PARZIALI LA BUPRENORFINA Meccanismo d’azione: Parziale stimolazione dei recettori mu e delta, azione di blocco sui k La buprenorfina produce effetti simili a quelli determinati dagli agonisti puri ma in maniera meno pronunciata. Da un certo momento in poi, dosi maggiori non si traducono in un aumento dell’attività analgesica, si ottengono invece incrementi degli effetti collaterali; tale fenomeno prende il nome di “Effetto tetto”. L’utilizzo degli agonisti parziali è limitato, infatti non compaiono nell’elenco dei farmaci consigliati, ( per il trattamento del dolore da cancro ), dalle linee guida di pratica clinica nella terapia del dolore dell’ Agency of Health Care Policy and Research ( AHCPR ). E’ consigliabile un Wash-Out da buprenorfina prima di proseguire il trattamento con oppioidi diversi privi di effetto tetto.

GLI ADIUVANTI Gli adiuvanti l’analgesia essenzialmente sono: CORTICOSTEROIDI Betametasone, Prednisone ecc. ANTICONVULSIVANTI Carbamazepina, Gabapentina ecc. ANTIDEPRESSIVI Amitriptilina ecc. Betametasone : BENTELAN ( Glaxo SK ) Prednisone : DELTACORTENE ( Aventis ) Carbamazepina : TEGRETOL ( Novartis ) Gabapentina : NEURONTIN ( Pfizer ) Lamotrigina : LAMICTAL ( Glaxo SK ) Amitriptilina : LAROXIL ( Roche )

FARMACI PER LA GESTIONE DEGLI EFFETTI COLLATERALI Tali farmaci essenzialmente sono: ANTIEMETICI: Metoclopramide, aloperidolo GASTROPROTETTORI: Misoprostol, PPI LASSATIVI: Senna, Bisacodile Metoclopramide : PLASIL ( Aventis ) Aloperidolo : HALDOL ( Janssen-Cilag ) Misoprostol : CYTOTEC ( Searle ) Rabeprazolo : PARIET ( Janssen-Cilag ) Senna : CONFETTI GIULIANI ( Giuliani ) Bisacodile : CONFETTO FALQUI ( Falqui )

CORTICOSTEROIDI Questi farmaci possono essere utilizzati nella cura del dolore da cancro per la loro attività analgesica, antiinfiammatoria, come stimolanti l’appetito e per migliorare il tono dell’umore. Vengono particolarmente adoperati in specifiche situazioni cliniche per il loro effetto antiedemigeno. Betametasone : PO, 0,5 mg 3 volte/die Prednisone : PO, 5 mg 3 volte/die

ANTICONVULSIVANTI I farmaci anticonvulsivanti, sono dotati di azione stabilizzante sulla membrana neuronale e di attività anti GABA; sono generalmente utilizzati nel trattamento di dolori correlati al danno dei nervi. Vengono alleviati i dolori associati ad invasione neoplastica dei nervi, con neuropatia ( dolore lancinante ) ed alcune sindromi di dolore centrale o di dolore postamputazione Carbamazepina : PO, 100 mg 2 volte al giorno Gabapentina : PO, 100-400 mg 3 volte al giorno Lamotrigina : PO, 25 mg al mattino ( La dose puo’ essere aumentata dopo due settimane a 50 mg )

ANTIDEPRESSIVI Gli antidepressivi triciclici bloccano i canali del sodio nella sede delle scariche ectopiche. Hanno dimostrato di possedere proprietà analgesiche, questi sono generalmente utilizzati negli stati dolorosi di tipo neuropatico correlati alla neoplasia e nel dolore neoplastico complicato da depressione o insonnia. E’ prudente iniziare la somministrazione solo dopo aver aggiustato la posologia di un oppioide. L’analgesia è generalmente evidente entro una settimana Amitriptilina : PO, 10-25-50 mg/die alla sera

Caratteristiche di selettività per gli isomeri delle COX di alcuni FANS Alta Media Selettività Media Alta selettività selettività bilanciata selettività selettività COX-1 COX-1 COX-2 COX-2 Piroxicam Sulindac Flurbiprofene Ketoprofene Diclofenac Etodolac Meloxicam Nabumetone Nimesulide Celecoxib Rofecoxib ASA Ibuprofene Indometacina Ketorolac Naprossene Tenoxicam

Prosecuzione del trattamento con FANS in corso di terapia con oppioidi per dolore moderato-severo ampio effetto analgesico (dolore somatico e viscerale) effetto risparmio oppioidi ottimizzazione bilanciamento analgesia/effetti collaterali beneficio anche su dolore moderato/severo, con interferenza su attività, umore e sonno Pro Contro effetto tetto complicanze sul lungo periodo di somministrazione ulteriori effetti collaterali in paziente politrattato fattori di rischio (età, patologie renali o gastrointestinali, polifarmacologia, ipovolemia) opportunità di utilizzo di agenti profilattici, soprattutto in pazienti trattati con cortisonici

Frequenza di breakthrough pain all’ammissione in hospice 10 20 30 40 50 60 70 80 90 22% 18% Numero pazienti 17% 11% 9% 7% 6% 6% 1% 0.3% 2% 0.3% 0.3% 0.3% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 <1 Numero di episodi al giorno Zeppetella, JPSM, 2000

Durata del breakthrough pain all’ammissione in hospice 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 24% 18% 18% Numero pazienti 16% 8% 5% 4% 5% 1% 0.6% 1-5 6-10 11-15 16-20 21-30 31-45 46-60 61-90 91-120 <120 Tempo (min.) Zeppetella, JPSM, 200

Breakthrough pain: fattori precipitanti e allevianti Fattori precipitanti (n=214) N° Fattori allevianti (n=210) N° Movimento/portare pesi 111 Immobilità 15 Tosse/inspirazione 12 Defecazione/minzione 7 Vomito/deglutizione 6 Termine effetto analgesico 4 Nessun fattore conosciuto 59 Assunzione di farmaci 114 Riposo 57 Cambio di posizione 29 Caldo/massaggi 12 Altro 4 Swanwick, Pall Med, 2001

Breakthrough pain: fattori precipitanti e allevianti Fattori precipitanti (n=214) N° Fattori allevianti (n=210) N° Movimento/portare pesi 111 Immobilità 15 Tosse/inspirazione 12 Defecazione/minzione 7 Vomito/deglutizione 6 Termine effetto analgesico 4 Nessun fattore conosciuto 59 Assunzione di farmaci 114 Riposo 57 Cambio di posizione 29 Caldo/massaggi 12 Altro 4 Swanwick, Pall Med, 2001

Vie di somministrazione degli oppioidi via orale rappresenta la prima scelta nel dolore moderato-severo nel 53-70% dei pazienti è necessaria una via alternativa il 50% dei pazienti cambia più di una via di somministrazione durante le ultime quattro settimane di vita

Vie di somministrazione degli oppioidi Via: Orale Sottocutanea boli ripetuti infusione continua PCA (con o senza infusione) Buccale Sublinguale Endovenosa boli ripetuti infusione continua PCA (con o senza infusione) Rettale Transdermica Intranasale

La via ottimale di somministrazione della morfina è quella orale Sono necessari due tipi di formulazione: Rilascio normale (per la titolazione della dose) Rilascio prolungato (per il trattamento di mantenimento)

Se i pazienti sono incapaci di assumere morfina per via orale, la via alternativa preferibile è quella sottocute. Non ci sono, in genere, indicazioni per somministrare la morfina per via intramuscolare nel dolore da cancro, poiché la via sottocute è più semplice e meno dolorosa.

L’infusione endovenosa di morfina può trovare indicazione in pazienti con: accesso venoso centrale edemi generalizzati turbe della coagulazione scarsa circolazione periferica pazienti che sviluppano eritema, ulcere, ascessi con la somministrazione sottocute.

La somministrazione di morfina per via buccale, sublinguale e per nebulizzazione non è raccomandata perché a tutt’oggi non c’è evidenza clinica di vantaggio rispetto alle vie convenzionali.

Atteggiamenti degli oncologi francesi nella prescrizione di morfina % Soddisfazione per le proprie attitudini nel trattamento del dolore 93 Riluttanza all’utilizzo di morfina 50 oncologi pazienti Prevalenza del dolore 21 - 30 57 Soddisfazione 93 49 Morfina nel dolore severo 78 41 Larue, Cancer, 1995 - Larue, BMJ, 1995

Indagine regionale sull’impiego di oppioidi in pazienti seguiti da un servizio specialistico di cure palliative (SSCP) (Brooks, Palliat Med, 1995) Impiego di oppioidi in diversi setting (1007 pazienti) Nessuno Oppioidi deboli Oppioidi forti Non noto CSN 45.6 10.4 40.2 3.7 DC 48.6 11.4 38.5 1.3 IPU 24.2 0.9 74.7 HC 41.5 10.5 46.4 1.4 OP 33.3 15.5 51.5 TOTALE 42.8 10.1 45.1 2.1 CSN = infermiera specializzata di cure primarie DC = servizio di day hospice IPU = unità hospice con posti letto di ricovero HC = servizio hospice domiciliare OP = servizio hospice ambulatoriale Pazienti sottoposti a terapia con oppioidi su indicazione del servizio specialistico di cure palliative (94 pazienti): Oppioidi forti 66% Oppioidi deboli 34%

Barriere nei confronti del trattamento del dolore da cancro: la paura della tolleranza e della dipendenza psicologica (Paice, JPSM, 1998) Campione: 200 pazienti Fattori associati ad una più alta intensità del dolore: - pazienti ospedalizzati; - malattia metastatica; - esitazione nell’infastidire il personale infermieristico ; - preoccupazione su tolleranza e dipendenza psicologica % Effetto sullo score dell’intensità del dolore Media Mediana Paura della dipendenza psicologica 55.6 2.4 2.0 P = 0.015 Paura della tolleranza 39.4 4.4 5.0

Dipendenza psicologica in pazienti trattati con narcotici (Porter, Lettera a NEJM, 1980) Valutazione retrospettiva di 11.882 pazienti ospedalizzati trattati con narcotici: 4 casi di dipendenza psicologica ben documentati

Tendenze nell’uso medico e nell’abuso degli analgesici oppioidi (Joranson, Jama, 2000) Impiego medico (g) 1990 1996 % - morfina - fentanyl - ossicodone - idromorfone - meperidina 2.2x106 3263 1.6x106 118455 5.2x106 3.5x106 41371 2.0x106 141325 3.4x106 +59 +1168 +23 +19 -35 Totale dell’abuso di farmaci 635460 907561 +42.8 Abuso di oppioidi 32430 34653 +6.6 - morfina - fentanyl - ossicodone - idromorfone - meperidina 838 59 4526 718 1335 865 24 3190 609 806 +3 -59 -29 -15 -39 Abuso di oppioidi/ abuso totale di farmaci (%) 5.1 3.8 - 39 Livello di abuso per ciascuno dei 5 farmaci <1%

Tendenze nell’uso medico e nell’abuso degli analgesici oppioidi (Joranson, Jama, 2000) Percentuale di segnalazioni nel 1996 (n = 907561) Categoria Percentuale 3.8 Analgesici oppioidi 8.6 Analgesici non oppioidi 18.3 Alcool associato a farmaci 33.2 Farmaci illegali Altri farmaci 36.1

Effetti degli oppioidi sulla abilità di guida nei veicoli (Galski, JPSM, 2000) Studio pilota, 16 pazienti, utilizzo cronico e stabile di oppioidi, dolore cronico benigno in Trattamento Cronico con Oppioidi (TCO) valutazione pre-guida valutazione al simulatore osservazione comportamentale durante la prova al simulatore Comparazione con un gruppo di controlli storici di 327 pazienti compromessi a livello cerebrale (CC): stessa valutazione + valutazione su strada : promossi = 162 ; bocciati = 165 Il gruppo TCO aveva performance simili a quella del gruppo “CC promossi”, significativamente superiori a quelle del gruppo “CC bocciati”

del dolore e del performance status Performance neuropsicologico nei pazienti oncologici: il ruolo degli oppioidi per os, del dolore e del performance status (Sjogren, Pain, 2000) 130 pazienti oncologici, studio cross-sectional (1) KPS A, no dolore, no oppioidi (2) KPS B, no dolore, no oppioidi (3) KPS B, dolore, no oppioidi (4a) KPS B, dolore, oppioidi (4b) KPS B, no dolore, oppioidi 40 19 31 21 CONCLUSIONI: (1) L’impiego di oppioidi per OS a lungo termine non influisce di per sé su nessuno dei test neuropsicologici (2) I pazienti con KPS B mostrano un “continuous reaction time” (CRT) più lento in modo staticamente significativo rispetto a quelli con KPS A (3) Il dolore stesso può inficiare il performance del “paced auditory serial addition task” (PASAT) maggiormente rispetto al trattamento con oppioidi per os

Comprendere l’esperienza del dolore nei pazienti oncologici terminali (Weiss, Lancet, 2001) Intervista a 988 pazienti Durante le precedenti 4 settimane: 50% dolore da moderato a severo 52% trattato dal M.M.G. 20% trattato dal medico specialista Dei pazienti seguiti dal M.M.G.: 29% richiedeva terapia aggiuntiva 62% richiedeva la stessa terapia 9% richiedeva di ridurre o di sospendere la terapia Motivi di reticenza ad assumere più farmaci antidolorifici: 35% paura della dipendenza psicologica 31% effetti collaterali fisici 33% effetti collaterali a livello centrale 30% reticenza ad assumere più pillole o iniezioni

Fentanyl transdermico vs morfina orale a rilascio lento in pazienti oncologici: prevalenza, efficacia e qualità di vita (Ahmedzai, JPSM, 1997) Randomizzato, aperto, cross-over, 202 pazienti MOS (%) FTTS (%) p 81 77 n.d. Controllo del dolore 44.5 27.2 < 0.001 Stipsi Sonnolenza diurna 43.5 34.0 = 0.015 22.4 32.4 = 0.004 Disturbi del sonno 8.3 8.1 = 0.008 Durata del sonno (in ore) 36 54 = 0.037 Preferenza del paziente 45.5 n.d. 43.5 Valutazione globale della QOL EORTC (media)

Rotazione degli oppioidi e cambio della via di somministrazione nel dolore cronico 100 pazienti consecutivi 80 sottoposti a 182 cambiamenti di farmaco, via o entrambi Motivi: a dolore controllato, per migliorare la convenienza del regime di trattamento (31%) a dolore controllato, per ridurre gli effetti collaterali (25%) a dolore controllato, per ridurre l’invasività del trattamento (19.3%) contemporaneo miglioramento del controllo del dolore e riduzione degli effetti collaterali degli oppioidi (17.7%) Cherny, Cancer, 1995