Trasmissione GABA-ergica

Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato per La prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel amminoacido neurotrasmettitore inibitorio 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABA-ergiche Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali e non solo (ansia , epilessia)

SINAPSI GABA-ergica GAD= glutammato decarbossilasi L’acido gamma-aminobutirrico (GABA) fu identificato nel 1950 . Esso rappresenta il neurotrasmettitore inibitore più abbondante presente nel cervello dei mammiferi ed ha un ruolo rilevante nel controllo di varie funzioni cerebrali e quindi nella fisiopatologia di numerose malattie mentali e neurologiche. La comprensione dei meccanismi molecolari che partecipano all’azione del GABA a livello sinaptico ha permesso di identificare alcuni meccanismi biologici coinvolti nel controllo delle emozioni e dell’ eccitabilità neuronale. Il GABA viene sintetizzato a per decarbossilazione dell’acido glutammico ad opera dell’enzima acido glutammico decarbossilasi (GAD). La maggior parte del GABA e del glutammato derivano dalle riserve di glutammina presenti nelle cellule gliali. La principale fonte di glutammina e acido glutammico è il glucosio Viene immagazzinato in vescicole da un trasportatore specifico. Il GABA viene degradato dall’enzima GABAα-chetoglutaricotransaminasi (GABA T) che lo deamina a semialdeide sccinica. Questa viene ossidata ad acido succinico ad opera di una semialdeide-succinico- deidrogenasi NAD-dipendente ed entra a far parte del ciclo di krebs. Il GABA è presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali. In ordine decrescente: Substantia nigra Globus pallidum Corpi quadrigemi Corteccia cerebrale Cervelletto Ippocampo Ponte bulbo Sostanza bianca GAD= glutammato decarbossilasi

Il GABA è presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali: Substantia nigra Globus pallidum Corpi quadrigemi Corteccia cerebrale Cervelletto Ippocampo Ponte bulbo Sostanza bianca

Recettori per il GABA GABAA recettori canale permeabili allo ione Cl agonista: muscimolo antagonista: bicuculina GABAB recettori accoppiati a proteine G inibitorie agonista: baclofene In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori ,in altre aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B Esistono due differenti recettori per il GABA convenzionalmente denominati Recettori GABA-A Recettori GABA-B Questi differiscono tra di loro sia per la struttura molecolare che per il meccansimo di trasduzione del segnale che per la distribuzione, funzione e profilo farmacologico. I recettori GABA-A sono recettori canale permeabili allo ione cloro caratterizzati sa una elevata sensibilità alla bicucullina ed al muscimolo. Contengono diversi siti di legame tra cui : BDZ Barbiturici Alcool Neurosteroidi Che modulano il recettore per il GABA in modo allosterico, positivo o negativo I recettori GAAA media l’azione inibitoria veloce( minore di 100 millisecondi) I recettori GABAA mediano l’inibizione sinaptica lenta (maggiore di 100 millisecondi) sono accoppiati a proteine G inibitorie e sono attivati in maniera selettiva da un derivato del GABA il Baclofen che non si lega agli A. I recettori GABAB sono invece recettori accoppiati alle proteine G inibitorie attivati dall’agonista baclofen.

Meccanismo d’azione del recettore GABA-A Legame del GABA al proprio recettore apertura del canale al cloro Iperpolarizzazione Depolarizzazione (zona somato-dendritica) (terminazioni nervose di diversi sistemi neuronali) INIBIZIONE Il sito di legame per il GABA si trova sulla subunità β. Quando il GABA si lega al suo recettore si determina l’apertura del canale al Cl e conseguente iperpolarizzazione della membrana neuronale postsinaptica. con riduzione dell’eccitabilità neuronale. Tuttavia in alcuni distretti, come ad esempio alcune terminazioni a livello del midollo spinale e dendriti di specifici neuroni ippocampali e corticali, il potenziale d’equilibrio del Cl- sembra essere spostato verso livelli meno elletronegativi (probabilmente per carenza di sistemi d’estrusione dello ione) e l’attivazione del recettore causa una perdita di cariche negative e la conseguente depolarizzzazione può causare un potenziale d’azione per attivazione dei canali al Na+ voltaggio-dipendenti. L’iperoplarizzazione postsinaptica è tipica dei neuroni encefalici, la depolarizzazione a livello presinaptico si attua nel midollo spinale attraverso sinapsi assoassoniche tra interneuroni GABAergici e le afferenze primarie eccitatorie che modulano l’attività dei motoneuroni.

Recettore GABA-A  β β   E’ un pentamero costituito da differenti subunità polipeptidiche. Sono state identificate: 6 subunità α 4 “ β 3 “ γ 1 “ δ 1 “ ε La molteplicità delle subunità e delle loro possibili combinazioni e la varietà della loro distribuzione suggerisce che queste Differenti sottopopolazioni di recettori possano controllare funzioni diverse. β β   FARMACODINAMICA DELLE BDZ Le tecniche di clonaggio molecolare dimostrano che il recettore GABA A è un pentamero costituito da almeno tre delle seguenti subunità glicoproteiche (α,β,γ,δ,ε). La varietà di classi di subunità che possono partecipare a formare il recettore GABA A e l’esistenza di varie isoforme di una stessa subunità (almeno 6 alfa, 4 beta e 3 gamma) aventi ciascuna una propria distribuzione nelle diverse aree cerebrali, suggerisce che nel SNC dei mammiferi possano essere presenti numerosi sottotipi di recettori GABAA. I diversi sottotipi recettori differiscono per il loro profilo farmacologico. Dei vari sottotipi il più abbondante nel SNC murino è α1βnγ2 presente nella maggior parte delle aree cerebrali.

Struttura molecolare del complesso glicoproteico del recettore GABAA che si assembla a formare un canale permeabile allo ione cloro.

Benzodiazepine

Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa tossicità e ridotti effetti collaterali Farmacoterapia dell’ansia e di altri disturbi emotivi Insonnia Epilessia e in altre manifestazioni convulsive Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia Le BDZ sono tra i farmaci più usati tra gli ansiolitici, sedativo ipnotici.Poichè quasi tutti questi farmaci presentano contemporaneamente proprietà ansiolitiche, sedativo-ipnotiche ed anticonvulsivanti

Composti eterociclici Struttura chimica Composti eterociclici costituiti da: un anello benzenico (A) un anello diazepinico (B) un gruppo arilico (C) Dal punto di vista chimico le BDZ sono costituite: da un anello aromatico A (benzenico) condensato ad un 1,4-anelllo diazepinico (costituito da sette atomi: 5 atomi di cabonio e due di azoto) legato ad un gruppo arilico in posizione 5. Esse differiscono una dall’altra per la natura dei sostituenti - in posizione 1,2,3,4 dell’anello diazepinico - in posizione 7 dell’anello benzenico e - in posizione 2 dell’anelllo arilico. A B C

Classificazione chimica delle BDZ 1- 4 benzodiazepine : 2-chetobenzodiazepine diazepam, clordesmetildiazepam 3-idrossibenzodiazepine lorazepam, oxazepam, temazepam 7-nitrobenzodiazepine clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam 1- 5 benzodiazepine : clobazam Triazolobenzodiazepine : triazolam, alprazolam, estazolam Le BDZ possono essere classificate in diversi modi uno di questi tiene conto delle loro struttura chimica: In base ai sostituenti possono essere suddivise in: 1-4 BDZ che comprendono le principali BDZ e possono essere a loro volta suddivise in: 2-chetoBDZ caratterizzate dalla presenza di un gruppo chetonico in posizione 2 (es diazepam, clordesmetildiazepam) 3-idrossiBDZ caratterizzate dalla presenza di un gruppo OH in posizione 3 (lorazepam, oxazepam) 7-nitroBDZ con gruppo nitroso in posizione 7 (clonazepam, fluntrazepam) 1-5BDZ che si differenziano dalle 1,4 per la posizione degli atomi di C eazoto dell’anello diazepinico (clobazam) TriazoloBDZ con anello triazolico condensato in posizione 1(triazolam ,alprazolam)

Principali BDZ

Recettore delle BDZ E’ funzionalmente correlato al recettore GABA A Il recettore delle BZD è localizzato a livello della subunità  del recettore GABA Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce Le BDZ hanno siti di legame sul recettore GABA-A ma distinti dal sito di legame per il GABA. Il sito di legame per le BDZ si trova sulla subuntà α all’interfacia con la subuntà b e con la subunità γ. In assenza della subunità γ ( recettore ricostruito in vitro) il recettore risulta ancora permeabile al cloro, sensibile al GABA alla bicucullina, alla picrotossina ed ai barbiturici ma NON più alle BDZ. Questo significa che anche la subunità γ è indispensabile per la funzionalità del sito di legame per le BDZ L’attivazione del sito di legame per le BDZ facilita l’interazione del GABA con i propri siti recettoriali: ciò si traduce in un aumento della frequenza dell’apertura del canale allo ione Cl in presenza di GABA. In questo modo le BDZ si comportano da modulatori allosterici positivi . La presenza del GABA è indispensabile perché le BDZ possano esplicare i propri effetti. Quindi le BDZ esplicano il propri effetti farmacologici attraverso una selettiva facilitazione dell’azione inibitoria del GABA a livello del SNC. E’ importante sottolineare che i siti di legame delle BDZ localizzati sulle cellule gliali e su altri tipi cellulari non neuronali presenti in diversi organi quali fegato, rene, testicoli, ovai e polmoni vengono definiti recettori periferici per le BDZ che non hanno alcuna relazione strutturale e funzionale con i vari sottotipi di recettori GABAA presenti nel SNC.

Benzodiazepine Aumentano la frequenza di apertura del canale al Cl- in presenza di GABA GABA GABA + diazepam Iniezione 5 mV 1sec

Relazioni Dose-Risposta Barbiturici Coma Depressione midollare Effetti sul SNC Benzodiazepine Anestesia Ipnosi Sedazione, disinibizione, ansiolisi Possible selective anticonvulsant & muscle-relaxing activity Dosi crescenti

Differenti affinità per il recettore (potenza) ed attività intrinseca (efficacia) delle BDZ Farmaco IC50 (nM) Triazolam 0,49 Imidazenil 0,90 Clonazepam 0,95 Flunitrazepam 1,10 Lorazepam 2,47 Bretazenil 2,60 Clordesmetildiazepam 2,75 Alprazolam 7,34 Diazepam 12,10 Flurazepam 12,50 Clordiazepossido 360,00 Le BDZ possono essere distinte in base alla loro affinità di legame al recettore o per la diversa attività intrinseca nel potenziare la conduttanza al Cl. La potenza viene valutata attraverso gli studi di binding recettoriale da cui si ricava il valore di IC 50 che esprime l’affinità dei ligandi per il recettore. Per esempio l’agonista parziale imidazenil e l’agonista completo triazolam risultano essere le molecole con maggiore affinità per il recettore BDZ. Mentre il diazepam ed il flunitrazepam risultano essere le BDZ più efficaci ne potenziare la conduttanza al Cl, mentre il Clorodiazepossido, il clonazepam e l’imidazenil mostrano un’efficacia più modesta Da quanto possiamo osservare in tabella e nel grafico si deduce che l’attività intrinseca di una BDZ non sempre è necessariamente correlata con l’affinità recettoriale o potenza. Infatti l’imidazenil, il clonzepam e il bretazenil che possiedono alta affinità recettoriale, mostrano una modesta attività intrinseca. Invece il diazepam, che possiede bassa affinità presenta alta attività intrinseca.

AGONISTI TOTALI : buona attività intrinseca (producono un effetto massimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam AGONISTI PARZIALI : debole attività intrinseca (non producono un effetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati), antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam, Bretazenil, Clordiazepossido ANTAGONISTI : debolissima o nulla attività intrinseca ma buona potenza, interferiscono o prevengono l’interazione sia di agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Flumazenil AGONISTI INVERSI PARZIALI : sono antagonisti non competitivi del recettore. AGONISTI INVERSI TOTALI : producono una modificazione allosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale del Cl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile all’eccitazione. b-carboline

Eterogeneità del recettore delle BDZ Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ: BZ1 (ω1): effetto sedativo -ipnotico BZ2 (ω2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante BZ3 (ω3) : periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato) la sua funzione è sconosciuta.

I recettori contenenti la subunità 1 sembrano mediare l’attività dei farmaci sedativo-ipnotici mentre quelli contenenti la subunità 2 sembrano mediare l’attività ansiolitica Rudolph et al., 1999, Nature, 401:796 Low et al., 2000, Science, 290:131 HIS 101 Subunità a1 B AA 1 HIS 101 a1 WILD-TYPE MUTANTE a1(His101Arg) ARG 456 A Ricercando nuovi ligandi per il sito di riconoscimento delle BDZ dotati di maggiore selettività terapeutica e minori effetti collaterali si è giunti alla valutazioni dei diversi sottotipi reettoriali come possibili Target. Sono stati condotti studi con la strategia del knout-out genico e il sito delle BDZ è stato reso insensibile al DIAZEPAM apportando una mutazione puntiforme alle diverse subunità α. La mutazione puntiforme è stata introdotta a livello del cDNA codificante per la subunità α (per esempi sulla subunità α1 si è sostituito l’amminoacido in posizione 101 con un residuo di arginina). Ne consegue che i recettori GABAA contenenti la subunità α1 mutata non sono in grado di legare il DIAZEPAM e sono ad esso insensibili. Le linee di topi mutati per un solo sottotipo di subunità generate sono state testate prevedendo che se un dato effetto comportamentale delle DBZ è annullato o ridotto, tale subunità era importante per tale effetto. Per cui α1: resistenti all’effetto SEDATIVO ed AMNESICO del diazepam e ridotta risposta all’effetto ANTICONVULSIVANTE. Tali effetti permanevano per i barbiturici. Per cui α2: mediano l’effetto ANSIOLITICO e MIORILASSANTE Per cui α5: non sviluppano TOLLERANZA al diazepam DIAZEPAM Modulazione positiva Nessun effetto modulatorio C Recettori GABAA con a1 WILD-TYPE Recettori GABAA con a1 (His101Arg) MUTANTE

Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A nell’azione delle BDZ Effetto farmacologico α1 α2 α3 α5 Sedazione + - - - Amnesia + - - + Anticonvulsivante ± ± - - Ansiolitico - + - - Miorilassante - + + - Tolleranza - - - + Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004

Effetti farmacologici SNC : - ansiolisi - ipnosi - amnesia anterograda - rilassamento muscolare - attività anticonvulsivante EFFETTI sugli STADI DEL SONNO - diminuzione latenza - aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM - diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM - diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM Virtualmente tutti gli effetti delle BDZ derivano dalle azioni di questi farmaci a livello centrale. Gli effetti più importanti sono: -sedazione Ipnosi stupore Riduzione dell’ansia Amnesia retrogada rilassamento muscolare Attività anticonvulsivante

Effetti farmacologici Sistema neuromuscolare : - effetto miorilassante (effetto centrale) - il diazepam ha un’azione a livello midollare Effetti anticonvulsivanti : - inibizione dello sviluppo e propagazione di attività epilettiforme nel SNC Apparato cardiovascolare : - diminuzione pressione sanguigna - aumento frequenza cardiaca Apparato respiratorio : - depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari - apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono NB : non hanno effetti analgesici Effetto miorilassante: Esercitano effetti inibitori sui riflessi polisinaptici e sulla trasmissione internunciale e ad alti dosaggi possono deprimere la trasmissione a livello della giunzione neuromuscolare scheletrica. Apparato resiratorio: In soggetti sani le BDZ sono prive di effetti sulla respirazione. A dosi come quelle utilizzate nella preanestesiaio nell’endoscopia, deprimono leggermente la ventilazione alveolare e causano acidosi respiratoria: questi effetti possono essere potenzialmente pericolosi in pazienti con malattia polmonare ostruttiva. A dosi ipnotiche possono peggiorare disfunzioni respiratorie correlate al sonno causando ipoventilazione (effetto sui muscoli) e ipossiemia (diminuzione risposta ventilatoria alla CO2) in pazienti con COPD o causare apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono. EFFETTI CARDIOVASCOALRI: Minime nei soggetti sani eccetto che in caso di grave intossicazione. A dosi preanestetiche causano diminuzione della pressione sanguigna e aumento della frequenza cardiaca.

Effetto del Diazepam sul Midollo Spinale Diazepam – deprime i riflessi spinali a dosi molto basse (no sedazione)

Farmacocinetica Vie di somministrazione : Assorbimento : orale: la più comune nel trattamento dell’ansia intramuscolare: meno usata, dolorosa endovenosa: in emergenza ed in anestesiologia rettale: nei bambini Assorbimento : dopo somministrazione orale è praticamente completo, si differenziano in base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche della molecola dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibile Legame alle proteine plasmatiche: alto Le proprietà fisico-chimiche e farmacocinetiche delle BDZ influenzano molto il loro impiego clinico. Poiché le BDZ, come detto, sono molecole altamente liposolubili, che attraversano rapidamente la barriera ematoencefalica, i parametri farmacocinetici che influenzano la velocità d’insorgenza e la durata dell’effetto farmacologico sono essenzialmente l’assorbimento ed il metabolismo. Le vie di somministrazione praticabili sono le seguenti: Orale: più comune nel trattamento per esempio dell’ansia. Le BDZ vengono assorbite quasi completamente nel tubo gastroenterico, ma comunque presentano tra di loro diversità nella rapidità dell’insorgenza dell’azione. Il diazepam ed il clorazepato sono tra i farmaci assorbiti più rapidamente (picco entro 30-60 min). Oxazepam invece entra più lentamente nel circolo è da un picco dopo circa 3 ore. Questo si traduce in differenza nel tempo di comparsa dell’effetto. Le proprietà chimico fisiche delle molecole e le stesse formulazioni farmaceutiche sono all’origine di queste differenze, ma anche altri fattori possono influenzare la velocità d’assorbimento per via orale. Ad esempio la co-somministrazione di farmaci anti-colinergici, che rallentano lo svuotamento gastrico, o la presenza di cibo rallentano la comparsa dell’effetto. Intramuscolare:attraverso questa via l’assorbimento dell BDZ è meno rapido e completo (eccezione del midazolam, idrosulubile), probabilmente per una precipitazione del farmaco secondaria a fenomeni di cristallizzazione nel sito d’inoculazione. Inoltre è molto doloroso. Per tanto questa via è poco utilizzata. Rettale: valida alternativa nei casi in cui la via orale non sia praticabile, ad esempio nei bambini con convulsioni febbrili. Infatti dopo un’istillazione rettale di una soluzione di diazepam (0,7 mg/kg) nei bambini si raggiungono concentrazioni sufficienti a produrre effetti anticonvulsivanti già dopo soli 4 minuti cioè in tempi più rapidi che dopo somministrazioni intramuscolari. Nasale: via che è stata esplorata per la sua potenziale utilità nel trattamento domiciliare di pazienti a rischio convulsivo. Il midazolam appare particolarmente promettente: picco dopo 12 minuti, biodispnibilità simile a quella endovenosa. Endovenosa: effetti immediati , ma chiaramente è una via riservata al trattamento delle urgenze dello stato epilettico (diazepam) o in anestesiologia (lorazepam e midazolam).

Farmacocinetica Distribuzione : modello a due compartimenti - distribuzione iniziale a livello cerebrale ed in altri organi ad alta perfusione - fase di ridistribuzione nei tessuti periferici (spt muscolare ed adiposo) : è molto rapida per i farmaci con maggiore liposolubilità Il volume di distribuzione delle BDZ è elevato ed è aumentato negli obesi e negli anziani. le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nel latte materno. La maggior parte delle BDZ si lega estesamente alla proteine plasmatiche e presenta spiccate proprietà lipofile. Quest’ultima proprietà ne facilita il passaggio attraverso le membrane biologiche e ne promuove il rapido accesso ai diversi tessuti, compreso il cervello. La distribuzioine delle BDZ è in funzione non solo della liposolubilità del singolo farmaco, ma anche dalla relativa velocità di perfusione. La diffusione al cervello è praticamente immediata e questo rende ragione dell’immediata comparsa degli effetti dopo somministrazione endovenosa.

Farmacocinetica Metabolismo : - ossidazione (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 con generazione di metaboliti attivi. i processi ossidativi possono essere influenzati dall’età, da una grave insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci che sfruttano il sistema microsomiale epatico (cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil, eritromicina) - glucuronoconiugazione genera metaboliti inattivi Eliminazione : attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci. La durata dell’effetto farmacologico delle BDZ dopo somministrazione in singola dose dipende dalla velocità e dal grado di distribuzione ai tessuti, dal metabolismo epatico e dalla presenza di metaboliti attivi. Il metabolismo avviene a livello epatico e comprende reazioni di FASE I ( biotrasformazione ) e di FASE II (coniugazioni): Le reazioni di FASE I sono rappresentate da processi di ossidoriduzione, operati dal sistema del citocromo P450 comprendenti reazioni di dealchilazione, e/o idrossilazione, che portano alla formazione di metaboliti attivi, fortemente lipofili e quindi totalmente ridistribuiti nell’organismo (circolo-enteropatico); per questa ragione, tali metaboliti presentano tempi di emivita talvolta più lunghi della molecola da cui derivano. Le reazioni di FASE II consistono nella coniugazione con acido glucuronico e portano alla formazione di metaboliti inattivi e idrosolubili, che vengono escreti con le urine.

Per es. il diazepam, che di per sé avrebbe un’emivita di 2-3 ore, presenta in realtà valori di oltre 30 ore, derivanti dall’emivita cumulativa dei suoi metaboliti attivi: desmetildiazepam, oxazepam, temazepam. Questo spiega la sua lunga durata d’azione, ma anche la tendenza a causare, per dosi ripetute, effetti cumulativi, con conseguente eccessiva depressione del SNC.

Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita BDZ a lunga durata d’azione : emivita > 48 h BDZ a durata d’azione intermedia : emivita 24-48h BDZ a breve durata d’azione : emivita <24 h BDZ a durata d’azione brevissima : emivita 1-7 h In relazione ai processi di metabolizzazione a cui vanno incontro le BDZ possono essere suddivise in: BDZ a lunga durata d’azione : emivita > 48 h BDZ a durata d’azione intermedia : emivita 24-48h BDZ a breve durata d’azione : emivita <24 h BDZ a durata d’azione brevissima : emivita 1-7 h NB quando una BDZ viene somministrata cronicamente devono essere attentamente considerati non solo gli effetti della singola dose, ma anche gli effetti causati dall’accunulo del farmaco, ciò dal graduale aumento della sua concentrazione plasmatica. Triazolam lorazepam flunitrazepam diazepam Midazolam oxazepam nitrzepam prazepam Brotizolam alprazolam bromazepam clordiazepossido temazepam estazolam flurazepam lormatezepam desmetildiazepam

Fattori che possono influenzare la farmacocinetica delle BDZ Sesso Epatopatie Terapie farmacologiche Nei neonati prematuri il metab olismo è rallentato ma il processo di eliminaionenel bambino è più elevato che nell’adulto. Es : diazepam tempo emivita 75 ore nel prematuro, 20 ore nel neonato a termine, 10 ore nella prima infanzia, 20-60 ore nel’adulto L’emivita delle BDZ è maggiore negli anziani: Le cause sono Aumentato volume di distribuzione - riduzione di legame con le proteine plasmatiche Diminuita cleararance eliminate per via ossidativi assunzione di alcool: l’assunzione concomitante di alcool od altre sostanze psicotrope per la possibilità di indurre sinergismo con grave depressione respiratoria. Terapie concomitantied interazioni: Il sistema del P450 che metabolizza le BDZ è più precisamente il CYP450 , comprende nell’uomo almeno 14 famiglie geniche, all’interno delle quali vengono distinte sottofamiglie e membri delle sottofamiglie. Le famigli 1-3 sono implicate nel metabolismo della maggior parte dei farmaci e quindi anche delle BDZ. Questo comporta interazioni metabliche con farmaci che funzionano da inibitori degli enzimi deputati alla metabolizzazione delle BDZ metabolismo rallentato da cimetidina, isoniazide, macrolidi , antimicotici, SSri, contraccettivi orali estroprogestinici I problemi insorgono sopratutto quando il trattamento è cronico. Quando le BDZ vengono somministrate cronicamente devono essere attentamente considerati anche gli effetti causati dal’accumulo del farmaco, cioè del graduale aumento della sua concentrazione plasmatica. L’accumulo si verifica in seguito a somministrazioni ripetute, quando una quota del farmaco precedentemente somministrato è ancora presente nell’organismo alla successiva somministrazione. Per le BDZ a emivita breve, l’accumulo sarà di minore entità in quanto ciascuna dose è quasi completamente eliminata prima che venga somministrata la successiva. Le probabilità di effetti residui durante il giorno tendono ad essere ridotte e la scomparsa del farmaco è praticamente completa dopo pochi giorni dopo l’interruzione del trattamento.. La rapida eliminazione di molecole attive dopo la sospensione del farmaco può portare ad una rapida recrudescenza dei sintomi clinici e talvolta alla manifestazione di fenomeni d’astinenza. Al contrario nel caso di BDZ a lunga emivita vi è un maggiore accumuloe alla sospensione i composti attivi vengono eliminati più lentamente e ciò riduce e minizza i sintomi di recrudescena.

Effetti collaterali e tossici A dosi tossiche Sedazione Sonno con astenia muscolare Ipotensione ortostatica Ipotermia Stato confusionale Turbe del linguaggio Può essere letale l’associazione con farmaci deprimenti del SNC A dosi terapeutiche Eccessiva sedazione Astenia Ridotte perrfomances psicomotorie e cognitive Effetti residui (hangover) Amnesia anterograda Negli anziani Confusione mentale Turbe mnesiche Atassia Vertigini Ipotensione Effetti paradossi In gravidanza Teratogenesi ??? Alterazioni dell’embriogenesi Sindrome d’astinenza nel neonato Sintomatologia da sovradosaggio nel neonato Le BDZ come tutti i farmaci non sono esenti da indurre effetti indesiderati anche se inferiori ad altri farmaci utilizzabili per lo stesso scopo, come barbiturici o neurolettici. Sia il medico che il paziente devono però conoscere adeguatamente la possibilità di complicazioni ed effetti collaterali nel corso di una terapia generalmente sicura e efficace come quella benzodiazepinica. Gli effetti collaterali delle BDZ sono per lo più un’accentuazione delle proprietà farmacologiche di tali farmaci. Si manifesta eccessiva sedazione, astenia, ridotte performances di tipo psicomotorio e cognitivo. Effetti residui, con senso di malessere generale, cefalea senso di subconfusione (hangover) Negli anziani si possono manifestare: Confusione mentale, turbe della memoria, atassia, vertigini, ipotensione ed effetti paradossi come irrequietezza psicomotoria ed eccitazione. Si può correggere la dose e bisogna porre attenzione nei pazienti che svolgono attività che richiedono vigilanza e prontezza di riflessi. Le BDZ interferiscono con la memoria e ciò potrebbe essere imputabile al fatto che il potenziamento della trasmissione GABAergica riduce la funzionalità della via colinergica setto-ippocamaple molto importante nella regolazione dei processi mnemonici. GRAVIDANZA: Non si può con sicurezza affermare che le BDZ abbiamo effetti teratogeni, possono provocare alterazioni dell’embriogenesi labbro leporino e palatoschisi, per cui ne è sconsigliato l’uso in gravidanza nel primo trimeste. L’uso prolungato durante la gestazione è stato associato ad una sintomatologia simile alla crisi d’ astinenza nel bambino alla nascita. Talvolta dopo il trattamento con BDZ della madre per disturbi eclamptici nell’ultima fase della gestazione ha causato sintomatologia da sovradosaggio nel neonato ( stato saporoso, ridotto tono muscolare, ridotta suzione e depressione respiratoria). Sintomatologia che si può presentare anche se la madre assume BDZ durante l’allattamento, visto che i neonati possiedono una ridotta capacità metabolica e non sono in grado di metabolizzare i farmaci per coniugazione all’acido glucuronico.

Tolleranza L’uso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che neccesita il frequente aumento del dosaggio Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti. La tolleranza agli effetti sedativi può risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi d’ansia Tolleranza farmacocinetica in situazioni come l’alcolismo cronico Anche le BDZ come i barbiturici vanno incontro a tolleranza, ovvero a quel fenomeno per cui è necessario l’impiego di dosi sempre maggiori del farmaco per mantenere gli effetti clinic desiderati. Questo fenomeno è ben documentato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti, mentre risulta meno frequente per queli ansiolitici. Infatti vi sono pazienti che continuano ad assumere dosi sempre simili del farmaco anche dopo molti anni di terapia. Nei paazienti che utilizzno le BDZ per i disutrbi d’ansia l’insorgenza di tolleranza agli effetti sedativi può risultare utile nel caso in cui l’ansia si manifesti soprattutto durante le ore diurne. Vi sono delle situazione patologiche come l’alcolismo cronico in cui per modificazioni del sistema citocromo P450 i composti pronardiazepam simili vengono idrossilati più rapidamente per cui le concentrazioni plasmatiche del farmaco scendono e questo provoca una riduzione dell’attività terapeutica. I meccanismi della tolleranza alle BDZ non sono stati ancora chiariti, ma potrebbe essere sia una tolleranza metabolica per aumento della velocità d’inattivazione metabolica a seguito di somminstrazione cronica, ma forse più importante è la tolleranza farmacodinamica, dovuta alle modificazioni sui siti d’azione. E’ stata infatti dimostrata una down-regulation dei recettori per le BDZ localizzati nel cervello.

Dipendenza Il 15-44 % dei pazienti va incontro a disturbi d’astinenza La crisi d’astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni I sintomi sono più comuni: iperattività del SNA ansia agitazione psicomotoria nausea cefalea palpitazioni tremori alle mani Meno comuni: dolori muscolari vomiti più raramente convulsioni e sintomi psicotici La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attività intrinseca inducono crisi d’astinenza più severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca Le BDZ inducono dipendenza. Questo fenomeno è comune a tutte le BDZ. La scoperta di un antagonista specifico il flumazenil ha permesso di studiare più nei particolare questo fenomeno a livello sperimentale. Nel caso di astinenza il trattamento della sindrome può avvalersi di farmaci come la CLONIDINA che stimola i recettori alfa-adrenergici; il propanololo , beta-bloccante; la carmabazepina e soprattutto gli antidepressivi.

Indicazioni terapeutiche delle BDZ Terapia dei disturbi d’ansia Terapia dell’insonnia Anticonvulsivanti: terapia dell’epilessia nello stato di male epilettico Premedicazione in anestesia Sedazione per l’esecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche Induzione e mantenimento dell’anestesia bilanciata ( midazolam) Controllo delle astinenza da alcool Rilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centrale

Flumazenil Imidazo-BDZ ha un azione antagonista sul complesso recettoriale GABA-BDZ Attività intrinseca di scarsa rilevanza clinica Non interferisce con farmaci e sostanze diversi dalle BDZ Antagonista competitivo ad elevata affinità per il recettore delle BDZ: spiazza gli agonisti e gli agonisti inversi. Attività intrinseca di scarsa rilevanza clinica Non interferisce con farmaci e sostanze (barbiturici e neurolettici) i cui effetti si esplicano attraverso l’interazione con recettori situati sul complesso GABA.

Farmacocinetica del flumazenil Disponibile solo per somministrazione ev Distribuzione rapida (1-2 min) Metabolizzato quasi interamente a livello epatico Scarso legame alle proteine plasmatiche Emivita di un ora circa (la più bassa tra le BDZ usate nella pratica anestesiologica) Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore) Disponibile per somministrazione endovenosa in quanto per via orale o intramuscolare ha una bassa biodisponibilità.

Indicazioni d’uso del flumazenil Annullamento delle BDZ: 0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg NOTA BENE: La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ più potenti sono richieste dosi più alte. Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendo somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finché si raggiunge il livello desiderato di annullamento. Previene od antagonizza tutti gi effetti farmacologici delle BDZ , compresi gli effetti sedativi e depressori prododtti da un overdose. EFFETTI COLLATERALI più frequenti sono: Vomito Agitazione psicomotoria Piu raramente Convulsioni Ipotensione ed aritmia Può scatenare attacchi di panico Effetti collaterali: Nausea e vomito, agitazione psicomotoria. Più raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panico

Farmaci ipnoinducenti non benzodiazepinici H 3 C O Zolpidem Imidazopiridina Zaleplon Pirazolopirimidina

INDUCONO Tolleranza Dipendenza fisica Sindrome d’astinenza Triazolam Lorazepam Flurazepam Bromazepam Sindrome d’astinenza Dipendenza fisica Tolleranza INDUCONO Potente effetto ipnotico Zaleplon Zolpidem BZ ????? Elevata selettività per BZ1/1 Ridotti effetti collaterali