LA MUSICA DEL NOSTRO CORPO” “RESPIRI E BATTITI: LA MUSICA DEL NOSTRO CORPO” 5-7 Luglio 2013 Hotel Giò Perugia Gestione TAO con i Nuovi Anticoagulanti Orali Gestione TAO con i Nuovi Anticoagulanti Orali A me l’ingrato compito di accompagnarvi al pranza, spero riusciate a resistere, vi ruberò solo pochi minuti e proprio per questo ho pensato di preparare una relazione dal taglio molto pratico, immaginando di disegnare il percorso che tutti noi dovremmo o abbiamo già intrapreso di fronte al paziente che tra poco ci troveremo sicuramente di fronte, che ha l’indicazione a dabigatran. Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL) www.docvadis.it/agostisergio agostisergio@virgilio.it

Come comportarsi di fronte ad indicazione a PRADAXA….. Ho provato ad immaginarmi il caso nostro di fronte ad un paziente che ha indicazione a pradaxa….

A quali pazienti somministrare Dabigatran

RE-LY® – Criteri di inclusione FA non valvolare documentata e Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus: Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica LVEF <40% Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore Età ≥75 anni Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione RE-LY® – Criteri di inclusione I criteri di inclusione per RE-LY® erano i seguenti: FA documentata dall’elettrocardiogramma (ECG).1,2 In aggiunta alla FA documentata, i pazienti dovevano avere una delle caratteristiche elencate qui di seguito:1,2 Storia di ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (SSE) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40%, documentata dall’ ECG, angiografia con contrasto o radionuclidi negli ultimi 6 mesi Insufficienza cardiaca sintomatica, New York Heart Association (NYHA) di Classe II o superiore negli ultimi 6 mesi Età 75 anni Età 65 anni ed uno dei seguenti: Diabete mellito in trattamento Patologia coronarica documentata (uno qualsiasi di : infarto del miocardio pregresso, prova da sforzo positiva, studio di perfusione nucleare positivo, chirurgia con inserimento di bypass coronarico pregresso (CABG) o intervento coronarico percutaneo pregresso (PCI). Angiografia che evidenziava una stenosi 75% in una delle arterie coronarie principali Ipertensione che richiedeva terapia medica Età >18 anni all’inclusione. Consenso informato per iscritto. Bibliografia Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009;157:805–810. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151. Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Piano Terapeutico

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli Pz con PT INR non adeguatamente controllato Pazienti con elevato rischio ischemico Politrattati per rischio interferenze Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO PRIMARY OUTCOME Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Warfarin 0.06 0.06 cTTR <57.1% cTTR 57.1–65.5% 0.05 0.05 0.04 0.04 Cumulative hazard ratio 0.03 0.03 0.02 0.02 0.01 0.01 Number at risk 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatran 110 mg 1497 1450 1411 1144 649 274 1524 1477 1440 1169 783 379 Dabigatran 150 mg 1509 1469 1427 1164 699 283 1526 1493 1453 1192 801 394 Warfarin 1504 1445 1395 1094 640 242 1514 1476 1438 1175 752 351 0.06 0.06 cTTR 65.5–72.6% cTTR >72.6% 0.05 0.05 0.04 0.04 Cumulative hazard ratio 0.03 0.03 0.02 0.02 0.01 0.01 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Number at risk Follow-up (yrs) Follow-up (yrs) Dabigatran 110 mg 1474 1456 1420 1142 760 370 1482 1444 1405 1108 730 347 Dabigatran 150 mg 1484 1419 1419 1153 761 369 1514 1487 1437 1135 750 367 Warfarin 1487 1458 1436 1150 755 359 1509 1476 1440 1166 737 366 TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.

TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO MAJOR BLEEDING Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg Warfarin Cumulative hazard ratio 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin Number at risk cTTR <57.1% 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1497 1509 1504 1443 1448 1430 1398 1399 1371 1135 1065 647 680 614 274 276 231 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 cTTR 57.1–65.5% 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1524 1526 1514 1465 1467 1460 1416 1403 1139 1160 1140 753 774 729 362 377 333 Cumulative hazard ratio Follow-up (yrs) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin Number at risk cTTR 65.5–72.6% 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1474 1445 1392 1108 736 364 1484 1415 1372 1105 715 343 1487 1398 1121 725 344 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Follow-up (yrs) cTTR >72.6% 0.02 0.06 0.08 0.10 0.12 0.04 1482 1438 1385 1087 706 336 1514 1455 1399 1109 716 350 1509 1452 1411 1129 714 354 TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.

Come gestire lo switch

Infusione continua dabigatran Warfarin Dabigatran Stop warfarin Attendere che INR scenda <2 Start dabigatran LMWH dabigatran Infusione continua dabigatran Se INR< 2.0 il trattamento con dabigatran può essere iniziato immmediatamente2; Se 2.0<INR<3.0 il trattamento con dabigatran può essere iniziato nei due giorni successivi (Raccomandazione degli Autori) 2 Se INR> 3.0 un ulteriore controllo del INR dovrebbe essere effettuato dopo due giorni e il trattamento con dabigatran iniiziato non appena INR<2.02 Start dabigatran 0-2 ore prima della prevista somministrazione di LMWH Start dabigatran al momento della sospensione INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli Pz con PT INR non adeguatamente controllato Pazienti con elevato rischio ischemico Politrattati per rischio interferenze Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

Tasso di ictus o embolia sistemica RR 0,66 (IC al 95%: 0,53–0,82) p<0,001 (superiorità) RR 0,91 (IC al 95%: 0,74–1,11) p<0,001 (non-inferiorità) RRR 34% 1.8 1,69 1.5 1,53 1.2 1,11 Tasso annuale (%) 0.9 Unico NAO ad aver avuto superiorità su ictus come endpoint singolo 0.6 0.3 D150 mg BID D110 mg BID Warfarin 134 / 6,076 182 / 6,015 199 / 6,022 . Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

CHADS2: ANALISI DI SOTTOGRUPPO STROKE AND SYSTEMIC EMBOLISM Annual rate (%) CHADS2 score D 110 mg BID D 150 mg BID Warfarin 0–1 1.06 0.65 1.05 2 1.43 0.84 1.38 3–6 2.12 1.88 2.68 D 110 mg BID vs. warfarin D 150 mg BID vs. warfarin P=0.44 P=0.82 Premettendo che il beneficio clinico di Dabigatran è stato mantenuto in tutte le classi chads (indipendentemente dal punteggio), si può vedere come in realtà ne beneficiano di più i pz con chads alto. 0.5 1.0 1.5 2.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Dabigatran better Warfarin better Dabigatran better Warfarin better BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction. Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. Oldgren J, et al. ACC 2010; abstr 0903-04.

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli Pz con PT INR non adeguatamente controllato Pazienti con elevato rischio ischemico Politrattati per rischio interferenze Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

Interazioni Warfarin-farmaci CYP 450

Dabigatran etexilato P-gp Dabigatran Lume Gastrointestinale Cellule intestinali P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna Metab Dabigatran I farmaci nel lume dell’intestino (esagoni) entrano nell’enterocita attraverso la membrana supericiale e sono soggetti alla glicoproteina P che ne permette il ritorno indietro nel lume intestinale, il metabolismo intestinale o l’assorbimento nel circolo sanguigno. Biodisponibilità del Dabigatran è del 6-8%. Questo meccanismo insieme al primo passaggio mediato dal CYP P 450 (il dabigatran non è soggetto a tale metabolismo) è responsabile della biodisponibilità del farmaco stesso J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Livelli plasmatici di Dabigatran Dabigatran etexilato Cellule intestinali Dabigatran Metab Livelli plasmatici di Dabigatran P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna High concentrations of a strong P-gp inhibitor in the gut at the time dabigatran is ingested can lead to increased systemic delivery of dabigatran as the P-gp-mediated efflux of dabigatran back into the gut is blocked J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

Dabigatran etexilate e glicoproteine-P Amiodarone (moderato P-gp inibitore) Verapamil (forte P-gp inibitore) Dronedarone (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore) DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein Dec 2011 Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.

Dabigatran etexilato KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS CONTROINDICAZIONE KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS Ketoconazolo per via sistemica (è un antifungino di solito usato per via topica) Ciclosporina e tacrolimus sono controindicati perché in vitro hanno analoghe interazioni con dabigatran (però non sono mai stati testati in vivo) Tacrolimus immunosoppressore usato nei trap d’organo Ciclosporina immunospoppressore usato in diverse malattie autoimmuni (es psoriasi, LES, vasculiti)

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli Pz con PT INR non adeguatamente controllato Pazienti con elevato rischio ischemico Politrattati per rischio interferenze Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti? Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli Pz con PT INR non adeguatamente controllato Pazienti con elevato rischio ischemico Politrattati per rischio interferenze Nuovi pazienti che non vogliono intraprendere TAO Pz in FA con pregressa emorragia cerebrale

Ictus emorragico RR 0,26 (IC al 95%: 0,14–0,49) p<0,001 (superiorità) RR 0,31 (IC al 95%: 0,17–0,56) p<0,001 (superiorità) RRR 74% 50 RRR 69% 45 0,38% 40 30 Numero di eventi 20 14 0,12% 12 0,10% 10 D150 mg BID D110 mg BID Warfarin 6.015 6.076 6.022 Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

Ictus emorragico Emorragie cerebrali Proteine vitamina K dipendenti proteina Matrix GLA (o MGP) GLA acido gamma carbossiglutamico. Un altro modo in cui la vitamina K è cardio protettiva è attraverso la proteina Matrix GLA (o MGP), la proteina responsabile della protezione dei vasi sanguigni dalla calcificazione. Quando i tessuti molli del corpo sono danneggiati rispondono con un processo infiammatorio che può portare a deposizione di calcio nel tessuto danneggiato. Quando questo succede in vasi sanguigni le arterie coronarie, si forma la placca, che può portare ad attacco cardiaco.La vitamina K e la vitamina D agiscono insieme per aumentare la MGP, che, nelle arterie sane, circonda le fibre elastiche della tunica media proteggendole dalla formazione di cristalli di calcio. Emorragie cerebrali

Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato a Dabigatran

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Conoscenza della nuova categoria

“Stressare” l’importanza della doppia somministrazione/die, durante i pasti

RE-LY®: eventi avversi più comuni Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dispepsia* 11.8 11.3 5.8 Dispnea 9.3 9.5 9.7 Vertigini 8.1 8.3 9.4 Edemi periferici 7.9 7.8 Affaticabilità 6.6 6.2 Tosse 5.7 6.0 Dolore toracico 5.2 5.9 Artralgia 4.5 5.5 Mal di schiena 5.3 5.6 Rinofaringite 5.4 Diarrea 6.3 6.5 Infezione delle vie urinarie 4.8 Infezione delle vie aeree superiori 4.7 La dispepsia è stato l’unico evento avverso più presente nei bracci di trattamento dabigatran rispetto a warfarin. Tuttavia la dispepsia ha determinato bassi tassi di abbandono dallo studio Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51

How to manage dyspepsia Come gestire la dispepsia All‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il rischio di interruzione I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso sono transitori Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua Prendere in considerazione i PPI Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Dabigatran etexilato Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295

Cosa fare in caso di dimenticanza

The 6-hour rule Time since missed dose Recommendation <6 hours The patient should take the ‘missed’ dose >6 hours The patient should wait until their next scheduled dose Regola delle 6 ore

Conoscere la funzione renale del paziente (clearance creatinina)

Dabigatran etexilato Funzione renale prima di iniziare la terapia 80% di Dabigatran escreto per via renale

Dabigatran: valutazione della funzionalità renale del paziente prima di iniziare il trattamento La funzionalità renale deve essere valutata calcolando la Clearance della Creatinina* prima di iniziare il trattamento - Per escludere i pazienti con insufficienza renale severa (CrCl <30 mL/min) - Dabigatran 110 mg BID dovrebbe essere considerato in pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50 mL/min) associata ad un elevato rischio di sanguinamento La scheda tecnica di dabigatran etexilato consente che il dosaggio raccomandato di 150mg BID sia utilizzato su tutti i pazienti indipendentemente dalla funzionalità renale purché la ClCR sia >30ml/min. *Stimata con la formula di Cockcroft–Gault http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf

Formula di Cockcroft e Gault Peso (Kg) x (140 – età) GFR (ml/min): X 0.85 (donne) Creatininemia (mg/dl) x 72 Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderato 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min

In base ai valori utili della coagulazione ti dice quali sono le probabili concentrazioni di dabigatran

Decidere la dose giusta

Patient has risk factors for stroke Risk factors include: Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism Left ventricular ejection fraction ≤40 Symptomatic heart failure ≥ NYHA class 2 Age ≥75 years Age ≥65 years and with one of the following: diabetes mellitus, coronary artery disease, or hypertension Recommended dose Dose can be considered Patient has risk factors for stroke Estimated CrCl Verapamil <30 mL/min 30–50 mL/min >50 mL/min High bleeding risk Age <75 years Age 75–80 years Age >80 years Contraindicated in the EU (<75 mg BID dose in USA if CrCL 30–50 mL/min) High bleeding risk 110 mg BID 150 mg BID 150 mg BID 110 mg BID 150 mg BID 110 mg BID BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart Association Adapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Conoscenza della nuova categoria

Controlli clinici: QUANTI? Terapia concomitante Fx renale compliance

Global Registry on Long-Term Oral Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in AF Patients Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome events in a real-world setting Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists, neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private practice up to 56 000 patients 2200 sites up to 50 countries

Controlli clinici: COSA CHIEDERE? Terapia concomitante Diatesi emorragica Compliance (BID)

Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere Controlli clinici: Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere

Dabigatran etexilato NO Monitoraggio - SI Misurazione Utile in alcune sistuazioni: sospetto overdose, situazioni d’emergenza, fasi perioperatorie, sanguinamenti maggiori, progressiva insuff renale. Non esiste un test quantitativo (KNR non è affidabile) esistono due test qualitativi (aptt che misura la via intrinseca della coagulazione, l’INR misura invece la via estrinseca vit K dipendente, e ilTT). Per dose di 150 l’aptt aumenta del doppio circa (VN 28-40 sec), sopra 80 sec indica rischio emorragico elevato. Tempo di trombina vn25-35 sec, ha correlazione diretta con concentraz dabigatran NO Monitoraggio - SI Misurazione

Dabigatran etexilato Funzione renale almeno una volta all’anno 80% di Dabigatran escreto per via renale

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Conoscenza della nuova categoria

GRAZIE PER L’ATTENZIONE