LA CELIACHIA

Perché parlare di celiachia ?

60-70% dei pazienti sono ancora senza diagnosi 1.000 Euro : costo case-finding (Tommasini A. et al JGPN 2002) 9.000 Euro : costo per ogni diagnosi non fatta (Greco L. Acta Pead 1996; 412:25)

Che cosa è la celiachia ? Definizione 2 La celiachia è un’ intolleranza al glutine geneticamente determinata Definizione 2 La celiachia è una condizione permanente di danno intestinale indotto dall’ingestione, in soggetti geneticamente predisposti, di alcune proteine, definite prolamine, contenute nel grano, nell’orzo e nella segale Concetto importante :la celiachia è una condizione definitiva , che si cura ma da cui non si guarisce e pertanto DURA PER TUTTA LA VITA

Le cause della malattia celiaca Genetica Permeabilità intestinale Fattori scatenanti Malattia celiaca

La genetica della celiachia Implicati decine di geni 40% geni del sistema HLA (DQ2-DQ8) che sono NECESSARI per lo sviluppo della malattia e sono gli unici che si cercano routinariamente 60% altri geni (cromosoma 6) Estremo polimorfismo di popolazione ed individuale !!!

? Allora a cosa mi serve ? La genetica della celiachia 35-40% dei soggetti sono HLA DQ2-DQ8 positivi HLA + non indica presenza di malattia ma presenza di SUSCETTIBILITA’ alla malattia quindi solo chi ha questo assetto genetico può diventare celiaco (con rarissime eccezioni) ? Allora a cosa mi serve ? Come criterio di esclusione in casi a sierologia dubbia Nei familiari di primo grado per identificare i soggetti da seguire in follow up (stratificazione del rischio) DQ2 + DQ8 (Il doppio se F) DQ2 omozigote DQ2 , DQ8 eterozigote Solo mezzo eterodimero rischio Pianificazione del follow up

Importante !!! Ricordare che : Il test genetico è per sempre e quindi si fa UNA SOLA VOLTA nella vita !! Il test genetico non serve per la diagnosi e quindi non si deve chiedere nei soggetti con sierologia inequivocabilmente positiva E’ un test costoso, usiamolo quando serve !

I fattori scatenanti Sono numerosi e in parte ancora sconosciuti. Sicuro ruolo di : Infezioni Quantità di glutine nella dieta Qualità del glutine della dieta Tipo di dieta Alimentazione prima infanzia

I fattori scatenanti Infezioni : le infezioni intestinali da Adenovirus e soprattutto da Rotavirus possono agire da trigger della malattia celiaca sia per mimicry che per permeabilità intestinale Alimentazione prima infanzia : dimostrato che l’allattamento prolungato e l’introduzione del glutine dopo il sesto mese hanno effetto protettivo per lo sviluppo della malattia celiaca

I fattori scatenanti Tipo e quantità di glutine : Il glutine è contenuto nel grano e in altri cereali (segale, kamut,farro, orzo), non in mais e riso e (avena). Il grano che mangiamo oggi è molto diverso da quello di 10.000, 3.000 o 1500 anni fa : prima diploide ,oggi esaploide per estrema instabilità genetica Risultato : contenuto di glutine nel grano oggi è aumentato in maniera esponenziale. Anche il consumo di cereali è aumentato: 70% della materia secca alimentare 55 % delle proteine della dieta. Grano monococco : forse una soluzione per i pazienti ??

Ruolo della dieta I legumi contengono peptidi protettivi nei confronti del danno da peptidi gliadinici, ma il loro consumo si è drasticamente ridotto negli ultimi anni ( dal 13% ad 1% delle proteine della dieta) La preparazione dei prodotti da forno prevedeva l’uso di lieviti naturali e una lievitazione prolungata, con parziale idrolisi del glutine e una maggior digeribilità.

Alterazione della permeabilità intestinale Spazio tra enterociti intestinali : abitualmente inaccessibile al passaggio di molecole (sistema di protezione) Fattori scatenanti (infezioni) possono aumentare la permeabilità della mucosa intestinale aumento di zonulina, proteina che “apre” lo spazio tra gli enterociti, favorendo il passaggio di sostanze tossiche, come la gliadina Nella zona sottoepiteliale la gliadina viene in contatto con la transglutaminasi, che la modifica formando un complesso TTG-gliadina. Il complesso TTG-gliadina modificata viene riconosciuto dalle cellule del sistema immunitario attraverso i recettori del sistema HLA (DQ2-DQ8). Nei soggetti predisposti inizia la produzione di autoanticorpi e la liberazione di sostanze proinfiammatorie che inducono il danno alla mucosa.

= C E L I A C H I A Ma la celiachia sta aumentando o siamo solo più bravi a trovarla ? C E L I A C H I A Meno allattamento al seno Svezzamento precoce Più glutine nel grano Meno legumi nella dieta Modifica delle tecniche di lievitazione Globalizzazione dei modelli alimentari Comparsa nei paesi emergenti Raddoppio dei casi ogni 15 anni circa = P I U’

PREVALENZA DELLA MALATTIA CELIACA PRIMA E DOPO SCREENING Ma il laboratorio ha cambiato tutto PREVALENZA DELLA MALATTIA CELIACA PRIMA E DOPO SCREENING Paese Sintomi Screening SVEZIA 1:300 1:200 FINLANDIA 1:1000 1:250 IRLANDA 1:100 DANIMARCA 1:4000 ESTONIA 1:10.000 USA 1:15.000 1:179 ITALIA 1:3000

La clinica della celiachia : ieri…………. Quasi esclusivamente pediatrica Sintomi gastrointestinali Pochi test e con scarsa sensibilità e specificità Diagnosi prevalentemente clinica MALATTIA CELIACA A LONDRA, ANNO 1938

…………………..e oggi !! Più adulti che bambini Sintomi scarsi o assenti Prevalenza di segni e sintomi extraintestinali Disponibilità di test molto sensibili e specifici Diagnosi prevalentemente sierologica

Dove dobbiamo cercare i celiaci ? In tutte le specialità !!!! Gastroenterologia Epatologia Ematologia Medicina Interna Broncopneumologia Dermatologia Riproduzione Reumatologia Neurologia Psichiatria Odontoiatria Immunologia Oncologia Ortopedia Parassitologia Infettivologia Endocrinologia Radiologia Medicina di Laboratorio Genetica Polimorfismo genetico Polimorfismo grano Polimorfismo fattori scatenanti Polimorfismo della dieta POLIMORFISMO CLINICO

Gastroenterologia Epatologia Dermatologia diarrea protratta e cronica diarrea acuta con perdita di peso dolore addominale ricorrente meteorismo alterazione della motilita’ GI ritardo svuotamento gastrico nausea, vomito stipsi insufficienza pancreatica colite linfocitaria linfomi del tratto GI Gastroenterologia Ipertransaminasemia steatosi epatica mancata guarigione da epatite A epatiti autoimmuni cirrosi biliare primitiva Epatologia Dermatite Erpetiforme Psoriasi Alopecia Dermatologia

Il 5% dei soggetti che si rivolgevano ad un ambulatorio di ematologia per anemia isolata era affetto da celiachia. La percentuale era di 8.5% se si escludevano i casi di anemia macrocitica o quelli che avevano risposto a un ciclo di terapia marziale per os. Scand J Gastr 1995;30:153 Ematologia Anemia sideropenica ipo-protombinemia ecchimosi La densità ossea e’ significativamente ridotta nella celiachia e tende a normalizzarsi con la dieta senza glutine Gut 1995;37:220 Incidenza di fratture in cinquantenni celiaci (21%) superiore a quella di coetanei controllo (3%). J Bone Miner Res 1996;11:S436 La demineralizzazione ossea avviene in egual misura in celiaci con o senza sintomi gastroenterologici Lancet 1999;354:744; Bone 1996;18:525 Ortopedia Fratture spontanee osteoporosi

Fertilità e gravidanza Infertilita’ ritardo menarca aborto spontaneo minacce d’aborto ripetute basso peso alla nascita depressione puerperale menopausa precoce riduzione durata allattamento In donne celiache non trattate e’ il rischio relativo di aborti e’ di 8.9 volte maggiore rispeto alle donne celiache trattate e quello di avere neonati di basso peso e’ di 5.8 volte maggiore. La durata dell’allattamento al seno e’ 2.5 volte piu’ breve. Il rischio di gravidanze ad esito negativo o complicato viene radicalmente corretto dalla dieta priva di glutine Am J Gastr 1996;91:718

Reumatologia Psichiatria Immunologia Odontoiatria Artriti non specifiche sacroileite artrite reumatoide giovanile LES Sjogren Sindrome APL Disturbi del comportamento depressione autismo infantile Immunologia Odontoiatria Immunodeficienze transitorie ritardata guarigione malattie infettive deficit assoluto di IgA Lesioni dello smalto dentario afte buccali recidivanti Ulcere orali persistenti

Medicina di Oncologia laboratorio Ipertransaminasemia isolata ipocalcemia iperfosfatasemia ipoglicemia anemie ipocolesterolemia positivita’ autoanticorpi Linfomi intestinali tumori bocca, faringe, esofago carcinoma intestinale linfomi cutanei carcinomi paratiroidi

Endocrinologia Neurologia Bassa statura isolata Ritardo puberale Tiroidite Diabete di tipo I Addison Graves poliendocrinopatia tetania recidivante iperparatiroidismo ipoparatiroidismo Epilessia con calcificazioni occipitali sindromi atassiche sindromi cerebellari angiomatosi calcificante atrofie cerebrali e cerebellari neuropatie periferiche sindrome tensione-fatica Sclerosi multipla

Medicina Generale Pediatria in aggiunta alla lista precedente Parenti di 1° grado di celiaci o di pz con altre malattie autoimmuni Astenia cronica Malattie autoimmuni Diabete di tipo I Tiroidite Autoimmune Deficit congenito di IgA Medicina Generale Pediatria in aggiunta alla lista precedente in aggiunta alla lista precedente Bambino che “perde centile” di peso fra il primo e il secondo anno di vita Perdite di peso inspiegate dopo i primi 2 anni Anoressia marcata in bimbo che prima mangiava Diarrea cronica Addome globoso Pallore Sindrome di Down Sindrome di Turner

Il dilemma del medico : cosa faccio se sospetto una malattia celiaca ? Numerosi test disponibili tTG IgA tTG IgG AGA IgA AGA IgG EMA IgA EMA IgG Ab Anti Reticolina HLA DQ2-DQ8 Ab Anti Actina EMA biopsy Necessità di razionalizzare le richieste OTTIMIZZAZIONE DELLE RISORSE

Anticorpi anti TRANSGLUTAMINASI IgA NIH Consensus Conference Gastroenterology, 2005 Jan ;128(1):6 Guidelines for the diagnosis and treatment of celiac disease in children- NASPGAN J.Ped.Gastr.Nutr.,Jan 2005,40:1 Linee guida Gruppo di studio Autoimmunità SIMeL Rivista Italiana Med.Lab. Giugno 2005, 2:110 Linee guida Ministero della Salute Gazzetta Ufficiale 7 Feb 2008707/02/2008 Alta SS e SP Automatizzabile Standardizzato Basso costo Anticorpi anti TRANSGLUTAMINASI IgA

Attenti ai deficit di IgA totali (da dosare sempre!!!) Nei soggetti con deficit congenito di IgA (< 10 mg/dl) la celiachia è 10 volte + frequente. In questi soggetti i test convenzionali -TTG IgA ed EMA- che cercano anticorpi di tipo IgA, risultano FALSAMENTE NEGATIVI. In questi casi è necessario dosare gli Ab Anti Transglutaminasi IgG , da non richiedere MAI in soggetti con normali livelli di IgA (molti falsi positivi) Anti Endomisio (EMA) ? NO GRAZIE ! Cercano lo stesso antigene della TTG ; sensibilità e specificità quasi del 100% ma interpretazione soggettiva, poco standardizzato, più costoso. Solo come test di conferma prima di inviare il paziente alla biopsia

tTG IgA + IgA totali - - Malattia celiaca esclusa + + Biopsia + + - - Deficit IgA tTG IgA positiva IgA normali tTG IgA negativa IgA totali normali tTG IgG - + + EMA - Malattia celiaca esclusa Biopsia + Ripetere + - HLA DQ2-DQ8 - STOP

Utili …….e gli Ab Anti Gliadina ?? Il vecchio test con gliadina “nativa” aveva bassa sensibilità (75% circa) e scarsa specificità (molti falsi positivi , soprattutto nei bambini in corso di enteriti di varia natura). Oggi test di II generazione con gliadina deaminata dalla TTG : sensibilità e specificità > 95 %. AGA IgG nei deficit di IgA Nei bambini piccoli < 2-3 anni Soggetti con test dubbi Nei casi fortemente sintomi ma altri test negativi NO nell’adulto ( TTG è meglio !!!!) Utili Dati recenti : TTG IgA + AGA II IgG = 100% sensibilità nei bambini < 3 anni

Ab Anti reticolina EMA Biopsy Ab Anti Actina Sono EMA ricercati in altro modo. NON SI USANO PIU’ !!! EMA Biopsy Valuta la produzione di EMA da parte della mucosa duodenale Si esegue su tessuto bioptico , stimolato con gliadina e incubato per 48-60 ore a 37° Solo in casi selezionati ( forte sospetto clinico con sierologia negativa o borderline). Ab Anti Actina Correlano con il danno istologico. Allo studio come possibile alternativa alla biopsia in casi selezionati.

Le 6 cose da fare quando un paziente è positivo ai test 1. Invitare il paziente a continuare l’alimentazione abituale fino all’esecuzione della biopsia (IMPORTANTISSIMO !!!) 2. Richiedere gastroscopia con biopsia duodenale indicando chiaramente il sospetto clinico 3. Inviare il paziente al servizio di Dietologia per l’impostazione della dieta (cibi senza glutine ricchi di grassi STEATOSI) 4. Sollecitare il paziente a contattare l’Associazione Celiaci (AIC) per prontuario (IMPORTANTISSIMO !!!) 5. Screening dei parenti di I° grado ( + HLA DQ2-DQ8) 6. Mocc + esami ematochimici

SE POSSIBILE INDIRIZZARE IL PAZIENTE AD UN CENTRO/AMBULATORIO DEDICATO Quali esami devo chiedere al momento della diagnosi ? MOCC ed eventuali test per valutare il metabolismo dell’osso ( FAO, DPD,PTH, calcemia, calciuria, vit D) Colesterolo totale e frazionato, trigliceridi Glicemia, Hb glicata, Ab anti GAD e anti insula Transaminasi,gamma GT, Fosfatasi TSH, anti tireoperossidasi, anti tireoglobulina Emocromo, ferritina ANA Questi esami, + Ab anti TTG, vanno ripetuti dopo 6 e 12 mesi per valutare la compliance alla dieta. Successivamente almeno un controllo annuale. SE POSSIBILE INDIRIZZARE IL PAZIENTE AD UN CENTRO/AMBULATORIO DEDICATO

La celiachia vista dall’ endoscopista Atrofia della mucosa II porzione duodeno Lesioni “patch”

La celiachia vista dall’anatomo patologo FORSE… SI’ Normale Marsh I Marsh II SI’ SI’ SI’ Marsh IIIa Marsh IIIb Marsh IIIc -Atrofia totale

RICORDARE CHE ESISTONO : una CELIACHIA SILENTE no sintomi sierologia + biopsia + una CELIACHIA LATENTE O POTENZIALE biopsia - una CELIACHIA CUTANEA (dermatite erpetiforme) che và trattata esattamente come la celiachia e dove la biopsia cutanea è sufficiente per la diagnosi.

Le complicanze della celiachia Sprue refrattaria (mancata risposta alla dieta aglutinata con grave sindrome da malassorbimento) Altre malattie autoimmuni (soprattutto tiroidite , diabete e Sjogren) Linfoma e altre neoplasie intestinali ( controverso)

Alcune informazioni pratiche A tutt’oggi la celiachia è considerata MALATTIA RARA, codici di esenzione (rilasciati da specialista dei centri di riferimento riconosciuti dalla regione )sono: RI0060 sprue celiaca RL0020 dermatite erpetiforme Nella proposta dei nuovi LEA celiachia come MALATTIA CRONICA ( codice R59) Fino ad approvazione nuovi LEA, la gastroscopia e la biopsia duodenale nonché i test di screening dei familiari di primo grado, compreso il test genetico, sono gratuiti e vanno richiesti con il codice R99 (accertamenti necessari per escludere la presenza di malattia rara)

E la terapia ?? La dieta rigorosamente aglutinata, per sempre !!! Però grandi speranze da : Pillola anti zonulina Panificazione con lieviti ad elevata capacità idrolisante sulle prolamine Selezione di grani con prolamine non tossiche (grano monococco, OGM) Pillola anti transglutaminasi Vaccino con peptidi deaminati