Dipartimento di Chirurgia Generale e Specialistica Perchè l’incidenza dell’Adc dell’esofago distale e del cardias è in continuo aumento? Qual’è il ruolo della prevenzione? Prof. Roberto Tersigni AZ. OSPEDALIERA S. CAMILLO – FORLANINI Dipartimento di Chirurgia Generale e Specialistica U.O. Chirurgia Generale I “Flajani” Roma

Adc dell’esofago e del cardias: Premesse La prognosi dei pazienti con adenocarcinoma dell’esofago distale (Adc su Barrett) e del cardias è sfavorevole (50% a 1 anno, 15% a 5 anni) La diagnosi precoce è un fattore critico per migliorare la prognosi di queste neoplasie L’esofago di Barrett rappresenta la lesione precancerosa meglio conosciuta (associata ad un rischio di sviluppare un adenocarcinoma di 30-125) Sopravvivenza complessiva ad 1 anno 50% a 5 anni 18% Sopravvivenza per stadio a 5 anni Stadio I 73% Stadio II 16% Stadio III 6% Stadio IV 3%

Tumori dell’esofago e stomaco: Studi di popolazione adenocarcinoma, stomach L’incidenza dell’adenocarcinoma dell’esofago e della giunzione gastroesofagea è in aumento nei paesi occidentali sin dal 1970, specialmente nei pazienti di razza bianca e di sesso maschile. La presente diapositiva riporta in grafico i risultati Danesi di uno studio di popolazione eseguito su 10 stati europei. Ad una diminuzione del tasso di incidenza dei carcinomi dello stomaco e dei carcinomi della giunzione gastroesofagea ad istologia ignota (non-adenocarcinoma), corrisponde un aumento di incidenza (negli anni 79-91) degli adenocarcinomi dell’esofago (incremento annuo ~ 15-20%) e più modesto del cardias ed una relativa stabilità dei carcinomi squamosi dell’esofago. Botterweck AAM, et al. International J Epidemiol. 2000

Adc esofago e cardias: Studi di popolazione Lo stesso aumento nell’incidenza degli adenocarcinomi dell’esofago e della giunzione gastroesofagea è riscontrato in studi di popolazione più ristretti come la popolazione di Olmsted negli Stati Uniti d’America. In tale popolazione tra il 65 ed il 95 l’incidenza di tali tumori è salita dallo 0.2 al 2 per 100.000 pazienti anno. Conio M, et al. Gut 2001

AdenoCa esofago e cardias: Fattori di rischio Adc esofago Metaplasia intestinale MRGE Dieta ricca di grassi Obesita’ Fumo (assoc. debole) Razza bianca Sesso maschile Adc cardias Metaplasia intestinale MRGE (assoc. debole) Dieta ricca di grassi Obesita’ (assoc. debole) Fumo Le cause di tale fenomeno sono al momento sconosciute. Tuttavia, numerosi fattori di rischio sono stati identificati in questi ultimi anni. Tra questi prevalgono una storia di MRGE, la metaplasia intestinale specializzata, l’obesità ed il fumo di sigaretta. Chow WH, et al. Cancer Res. 1998

AdenoCa esofago e cardias: Fattori protettivi Adc esofago Infezione da H. pylori Dieta ricca in fibre e frutta Vit A, Vit C Adc cardias Infezione da H. pylori (dubbia) Fattori protettivi, soprattutto per l’adenocarcinoma dell’esofago sembrerebbero alcuni micronutrienti ed una dieta ricca in fibre e frutta. Una relazione inversa è stata osservata tra la decrescente prevalenza di infezione da H. pylori (legata alla diffusione in vasta scala della terapia eradicante) e l’incremento delle neoplasie della giunzione gastroesofagea. Chow WH, et al. Cancer Res. 1998

Esofago di Barrett: Definizione (A.C.G.1998) Cambiamento riconoscibile endoscopicamente della mucosa esofagea, di qualsiasi lunghezza, che mostra metaplasia intestinale (goblet cells) all’esame istologico A quanto detto sino ad ora va aggiunto il fatto che, a partire dalla fine degli anni 90 è cambiata la definizione di EB. L’American College of gastroenterologi ha infatti accettato unanimemente la nuova definizione come... Decadono quindi i tre cm obbligatori per la diagnosi endoscopica di EB e tutta l’attenzione viene spostata sulle goblet cells. Sharma P. Aliment Pharmacol Ther. 2004

Incidenza del Barrett 10.5 0.37 Conio M, et al. Gut 2001 In effetti la consapevolezza del rischio precanceroso associato alla diagnosi di EB, ha portato ad un incremento esponenziale dell’utilizzo dell’endoscopia digestiva in pazienti con sintomi da reflusso. La presente diapositiva dimostra come nel trentennio 65-95 l’aumento di incidenza di diagnosi di EB sia andata di pari passo con l’aumento degli esami endoscopici eseguiti in Olmsted County. Conio M, et al. Gut 2001

Incremento dell’incidenza di EB in % delle biopsie esofagee EGDS EB % Biopsie I dati della Olmsted County farebbero pensare ad un fittizio incremento dell’incidenza della metaplasia intestinale, a discapito di un maggiore riconoscimento di tale entità clinica. In realtà tale intrpretazione dei dati epidemiologici è in parte sconfessata da alcuni lavori che hanno dimostrato un reale incremento percentuale della diagnosi istologica di EB sul totale delle biopsie esofagee eseguite (linea rossa), a fronte di una costante percentuale di biopsie eseguite e di diagnosi endoscopica di EB (linee gialla e viola). EB % EGDS Hurschler D, et al. Swiss Med Wkly. 2003

Prevalenza del Barrett: Confronto tra studi di popolazione ed autoptici Prevalenza clinica 82.6 per 100000 Prevalenza all’autopsia 376 per 100000 In effetti uno studio degli ultimi anni dell’80 su reperti autoptici dimostrava che l’incidenza di EB sia almeno 5 volte superiore a quanto riscontrato nella pratica clinica e che quindi buona parte dei pazienti con EB non veniva riconosciuto nella pratica clinica. Soltanto 1/5 dei pazienti con esofago di Barrett viene diagnosticato clinicamente Cameron AJ, et al. Gastroenterology. 1990

Dal Barrett all’Adenocarcinoma Metaplasia intestinale Displasia basso grado La storia naturale dalla metaplasia intestinale all’Adc è nota e passa attraverso la displasia di basso ed alto grado. Adenocarcinoma Displasia alto grado Drewitz DJ, et al. Am J Gastroenterol. 1997

Barrett: Progressione a cancro The Seattle Barrett’s Esophagus Project 1983-1998 L’importanza della displasia di alto grado come vero marker della progressione ad adenocarcinoma è evidenziata da questo lavoro del gruppo di studio sull’EB di Seattle. Tali ricercatori hanno dimostrato che il tasso di incidenza di Adc esofageo si riduce dal 3.4 per 100 persone anno nel gruppo totale a... Rudolph et al, Ann Int Med 2000;132:612

Barrett: Progressione a cancro No HGD alle biopsie iniziali The Seattle Barrett’s Esophagus Project 1983-1998 ... 0.8 per 100 persone anno nei pazienti senza displasia di alto grado alle biopsie iniziali, per risalire a... Rudolph et al, Ann Int Med 2000;132:612

Barrett: Progressione a cancro HGD alle biopsie iniziali The Seattle Barrett’s Esophagus Project 1983-1998 ... 23 per 100 pazienti anno in quei pazienti in cui al tempo 0 l’istologia aveva evidenziato una displasia di alto grado. Rudolph et al, Ann Int Med 2000;132:612

La MRGE come fattore di rischio per l’Adc esofageo Aumento del Rischio Relativo di sviluppare un Adenocarcinoma dell’esofago Pazienti con pirosi e rigurgito almeno una volta a settimana 8 volte Pazienti con sintomi notturni da reflusso 11 volte Pazienti con più di 20 anni di reflusso 43 volte Aumento del Rischio Relativo di sviluppare Esofago di Barrett Pazienti con più di 10 anni di reflusso 7 volte 40% dei pazienti con adenocarcinoma del cardias non hanno storia di MRGE 25% dei pazienti con Esofago di Barrett non presentano sintomi da reflusso Lagergren J, et a. NEJM. 1999

MRGE, EB ed Adenocarcinoma Incidenza di Adc in 786 pazienti con MRGE ed un follow-up fino a 20 anni Assenza di Esofago di Barrett 1/1500 persone-anno Esofago di Barrett all’endoscopia iniziale 1/74 persone-anno Il reflusso di acido (e bile!) in esofago sono causa di infiammazione della GGE e di modificazioni della mucosa esofagea in senso metaplastico. La metaplasia intestinale specializzata è considerata una lesione precancerosa. La presente diapositiva evidenzia l’incidenza di Adc dell’esofago in 786 paz seguiti con un follow-up clinico ed endoscopico sino a 20 anni. l’incidenza di Adc sale da 1/1500 pazienti anno nei paz. con MRGE senza EB a 1/74 nei pazienti che alla prima endoscopia presentavano una diagnosi di EB. Moghissi K, et al. Eur J Cardiothorac Surg. 1993

MRGE, EB ed Adenocarcinoma Rischio relativo di sviluppare un Adc esofageo (14.397 paz. con MRGE vs. 13.416 controlli): NERD 3.1 (0.6-14.2) Esofagite 4.5 (1.04-19.6) Esofago di Barrett 29.8 (9.6-106) Risultati sovrapponibili sono stati confermati più recentemente in uno studio osservazionale su oltre 14.000 pazienti con MRGE. Confrontando l’incidenza di Adc esofageo tra tali pazienti ed un corrispettivo gruppo di controllo si nota come il rischio relativo di sviluppare un Adc dell’esofago sia 30 volte maggiore in un paziente con MRGE ed esofago di Barrett, rispetto ad un paziente con MRGE senza esofagite. Solaymani-Dodaran M , et al. Gut. 2004

Scopi della terapia ideale nei pazienti con esofago di Barrett Controllo dei sintomi della MRGE Abolizione del reflusso acido e biliare in esofago Prevenzione o eliminazione sviluppo complicanze Prevenzione della estensione ed induzione della regressione della metaplasia intestinale Prevenzione progressione a displasia, induzione della regressione della LGD ed eliminazione del rischio di comparsa dell’adenocarcinoma Alla luce di tali considerazioni cosa ci dovremmo attendere da qualsiasi terapia antireflusso nei pazienti con Esofago di Barrett?

Terapia medica vs. chirurgia Persistenza di reflussi acidi (e biliari!) fino al 50% durante terapia medica vs. 20% dopo terapia chirurgica Ouatu-Lascar R, et al. Am J Gastroenterol. 1998 Chirurgia 4678 pazienti/anno follow-up Incidenza cancro 3.8/1000 pazienti/anno Terapia medica 4906 pazienti/anno Incidenza cancro 5.3/1000 pazienti/anno Per quanto riguarda il confronto tra terapia medica e terapia chirurgica, nessuno dei due trattamenti elimina completamente il rischio di sviluppare cancro, sebbene la terapia chirurgica sembrerebbe dimezzare tale rischio. Corey KE, et al. Am J Gastroenterol. 2003

Esofago di Barrett: Ruolo della chirurgia antireflusso Lap Nissen 106 pazienti (follow-up medio: 40 mesi) Remissione totale dell’EB nel 55% pazienti con short Barrett pH-metria negativa nel 90% dei pazienti con remissione Inoltre la chirurgia quando controlla efficacemente il reflusso del materiale acido e biliare in esofago determina una regressione totale della metaplasia intestinale in oltre il 50% dei pazienti con EB inferiore a tre cm... Oelschlager BK, Barreca M, et al. Ann Surg. 2003

Esofago di Barrett: Ruolo della chirurgia antireflusso 58 pazienti con EB sottoposti a plastica sec. Nissen Remissione parziale o totale dell’EB 35% Progressione 4 paz. (Displasia 2, Adc 2) Tutti e 4 con evidenza pH-metrica di recidiva di reflusso ...mentre la progressione a displasia e cancro interesserebbe soli i casi in cui la chirurgia non è riuscita a curare il reflusso. Da ciò ne deriva la necessità di effettuare tale chirurgia in centri dedicati e di effettuare una verifica oggettiva dell’avvenuto controllo del reflusso nel post-operatorio. O’Riordan JM, et al. Am J Surg. 2004

Chirurgia antireflusso in EB: Revisione letteratura (1980-2003) Persistenza reflusso in pazienti con EB 35% Ricomparsa di reflusso biliare a 10 anni 95% Complicanze a distanza (ulcera peptica, stenosi, esofagite erosiva) 15%-30% Estensione metaplasia intestinale 16% Comparsa displasia basso grado 6% Comparsa adenocarcinoma 3.4% Alcuni autori, visti i risultati meno incoraggianti della chirurgia nei paz. con EB, rispetto a quelli con MRGE senza Barrett... Csendes A. World J Surg. 2004

Chirurgia antireflusso in EB: Revisione letteratura (1980-2003) ALTERNATIVA Diversione duodenale (successo clinico 91% a più di 5 anni) Scomparsa quasi completa del reflusso acido e duodenale Regressione della LGD nel 60% dei pazienti Non progressione a displasia o adenocarcinoma ...consigliano la diversione duodenale in alternativa alla chirurgia antireflusso standard. Nalla sua esperienza con tale intervento Csendes riporta una regressione della displasia di basso grado a lungo termine nel 60% dei pazienti e la mancata comparsa di displasia di alto grado o cancro. Csendes A. World J Surg. 2004

Conclusioni 1 L’incidenza di Adc dell’esofago distale ed in misura minore del cardias è in aumento (15% annuo) Le cause di tale fenomeno restano al momento ignote Possibili spiegazioni: Aumentato tasso di riconoscimento vs. reale incremento Differenti criteri di diagnosi di sito Maggiore precisazione dei sottotipi istologici Modificazione incidenza dei fattori di rischio

Conclusioni 2 Tra i fattori di rischio, la metaplasia intestinale è associata ad un elevato rischio di sviluppare un adenocarcinoma Il ruolo preventivo della terapia medica e della chirurgia sull’evoluzione dall’esofago di Barrett al cancro rimane controverso. I pazienti con BE necessitano di sorveglianza endoscopica con biopsie per permettere di identificare precocemente la displasia/neoplasia