ADATTAMENTO Processo con il quale popolazioni si evolvono e si adattano alle condizioni ambientali nel corso di generazioni Una caratteristica strutturale, fisiologica o comportamentale , sotto controllo genetico, che aumenta le possibilità di sopravvivenza, e quindi di successo evolutivo, dei componenti di una popolazione

L’ADATTAMENTO FUNZIONALE ALLA NUOVA SITUAZIONE AMBIENTALE E’ POSSIBILE PERCHE’ GLI ORGANISMI (COSTITUITI DA CELLULE) POSSIEDONO MECCANISMI MOLECOLARI IN GRADO DI “AVVERTIRE” IL CAMBIAMENTO E AVVIARE RISPOSTE CELLULARI ADEGUATE

Una risposta cellulare specifica può essere determinata dalla presenza di mediatori chimici (ormoni o altre molecole), dall’interazione con altre cellule (contatto cellula-cellula) o con strutture extracellulari (lamina basale o matrice extracellulare)

Il controllo dell’attività cellulare tramite mediatori chimici può avvenire con meccanismo endocrino, paracrino o autocrino. Il controllo attraverso contatto cellula-cellula o cellula-lamina è dovuto alla presenza di proteine sulla membrana plasmatica o nelle strutture extracellulare

Gli ormoni steroidei e i mediatori chimici liposolubili attraversano la membrana plasmatica e si legano a recettori citoplasmatici

Molti mediatori interagiscono con recettori posti sulla membrana cellulare e innescano una serie di reazioni chimiche (trasduzione del segnale) che portano alla formazione di un mediatore citoplasmatico (secondo messaggero) in grado di attivare la risposta cellulare specifica.

Alcuni recettori di membrana non attivano direttamente la risposta cellulare, ma un’altra proteina di membrana, denominata proteina G, la quale attiva un effettore, direttamente legato alla formazione del secondo messaggero (es. adenilato ciclasi)

Altri recettori di membrana possiedono direttamente una funzione enzimatica in grado di formare il messaggero intracellulare, come il recettore per l’insulina

LE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE SI BASANO SU PROTEIN-CHINASI E FOSFATASI CHE ATTIVANO PROTEINE TRAMITE L’AGGIUNTA O ELIMINAZIONE DI GRUPPI FOSFATO

La risposta cellulare inizia generalmente con l’attivazione di proteine chiave. Uno dei meccanismi principali di attivazione/inibizione proteica nella trasduzione del segnale è basato sul grado di fosforilazione o defosforilazione della proteina stessa Gli enzimi che aggiungono gruppi fosfato sono chiamati protein-chinasi, mentre gli enzimi che eliminano gruppi fosfato sono detti fosforilasi

Gli enzimi che determinano la scissione del glicogeno (fosforilasi) o la sua formazione (glicogeno sintetasi) vengono attivati nelle cellule a seconda della richiesta intracellulare o extracellulare di glucosio

L’adenosin mono- fosfato ciclico (cAMP), che viene formato a partire dall’ATP, è un esempio di secondo messaggero molto utilizzato nelle cellule. Il cAMP attiva diverse chinasi in grado di iniziare processi cellulari differenti

La formazione di cAMP a partire dall’ATP è catalizzata dall’enzima adenilato ciclasi, presente nella membrana plasmatica. Questo enzima viene attivato solo dopo il legame del recettore con un mediatore chimico spacifico

PROTEINA G ETEROTRIMERICA

Esempio di come l’attivazione della adenilato ciclasi nelle cellule epatiche da parte del glucagone attiva la scissione del glicogeno e il rilascio del glucosio nel sangue

Risposte cellulari mediate dalla PKC Tessuto Risposta Piastrine del sangue Rilascio di serotonina Mastociti Rilascio di istamina Midollare del surrene Secrezione di adrenalina Pancreas Secrezione di insulina Cellule dell’ipofisi Secrezione di GH ed LH Tiroide Secrezione di calcitonina Neuroni Rilascio di dopamina Cellule muscolari lisce Aumento della contrattilità Fegato Idrolisi del glicogeno Tessuto adiposo Sintesi del grasso Es. ACETILCOLINA DIACILGLICEROLO FOSFOLIPASI C INOSITOLO 3P SECONDI MESSAGGERI DERIVATI DAL FOSFATIDIL INOSITOLO (DAG  PKC; IP3  recettore/Ca++)

RECETTORI TIROSIN CHINASICI Il legame con il ligando attiva la fosforilazione di residui di tirosina (all’interno di sequenze specifiche di 7 aa dette motivi fosfotirosinici) presenti nei domini citoplasmatici delle catene Beta e di substrati dei recettori insulinici

Motivo fosfotirosinico Dominio SH2 di una proteina che si lega al recettore ISR Gli ISR fosforilati sono a loro volta in grado di legarsi a proteine diverse aventi in comune una sequenza simile di aminoacidi, detta dominio SH2

Un altro esempio di recettori enzimatici è rappresentato dai recettori tirosin chinasici (RTK), presenti sulla membrana nella forma monomerica inattiva. Il legame del recettore con almeno due RTK permette la formazione del dimero attivo, in grado di aggiungere gruppi fosfato ai residui di tirosina presenti nel segmento citoplasmatico dei RTK. Le tirosine fosforilate vengono riconosciute da molecole citoplasmatiche specifiche, che vengono a loro volta attivate

MOLTI RECETTORI PER ORMONI DI CRESCITA SONO RTK, CHE SI ATTIVANO SOLO IN SEGUITO ALLA DIMERIZZAZIONE CAUSATA DAL LIGANDO

Un esempio molto importante di recettori RTK è rappresentato dai recettori di molti fattori di crescita, come EGF e PDGF. In questo caso, la fosforilazione dei residui tirosinici determina l’attivazione della proteina RAS, una proteina estremamente importante nel controllo della proliferazione cellulare.

LA PROTEINA RAS E’ UNA PROTEINA G MONOMERICA CHE TRASDUCE IL SEGNALE DI MOLTI RTK PER ORMONI DI CRESCITA (egf, pdgf)

L’attivazione di RAS porta all’attivazione della via MAP chinasica, che a sua volta determina l’attivazione di TF per geni coinvolti nel controllo del ciclo cellulare

Per capire come un segnale cellulare possa essere trasmesso attraverso l’interazione cellula-cellula o cellula-matrice extracellulare, basta ricordare che tali rapporti richiedono sempre la partecipazione di specifiche proteine di membrana, in grado di sostenere l’organizzazione della connessione tra cellule o della matrice extracellulare.

La proteina integrina, è in grado di modificare la propria struttura tridimensionale nei punti in cui la matrice extracellulare o le connessioni tra cellule subiscono alterazione, attivando un segnale intracelluare che porta, ad esempio, alla proliferazione cellulare

Analogamente, una modificazione della struttura tridimensionale della proteina integrina può determinare l’attivazione di un secondo messaggero in grado di iniziare la sintesi di nuove proteine, come miosina ed actina

La risposta cellulare ai cambiamenti dell’ambiente esterno richiedono spesso l’attivazione coordinata di processi cellulari multipli. In questo caso, l’epinefrina e l’EGF attivano processi intracellulari diversi ma coodinati, aventi come risposta finale l’attivazione metabolica e la proliferazione cellulare.

GLUT-2 FIG.1. Metabolic hypothesis of glucose-stimulated insulin release from -cells. In mammalian -cells, the rate of glucose phosphorylation, catalyzed via glucokinase, is the bottleneck for further metabolic flux. Because of the kinetic properties of GK, this rate is proportional to the extracellular glucose concentration. It is unknown if other hexokinases and G6P dephosphorylation can influence this rate-limiting step. Mitochondrial uptake and metabolism of pyruvate—both carboxylation and decarboxylation—allows production of various messengers for exocytosis, such as the ATP/ADP ratio and the efflux of mitochondrial metabolic intermediates. Glucose signaling pathways are amplified via production of cAMP, which is stimulated by activated GLP-1Rs, GIP, and glucagon (not shown). This effect is further modulated by the phospholipase C pathway (not shown) and the signaling induced by insulin receptors (not shown) and leptin-receptors (Ob-R). Recent data indicate that part of the effect of cAMP on exocytosis in -cells is mediated via a protein kinase A independent pathway involving the GDP/GTP-exchanging protein cAMP-GEFII (117). V, membrane depolarization. Il livello ematico di glucosio è regolato tramite il rilascio di insulina da parte delle cellule  del pancreas, nelle quali specifici “sensori” molecolari, dipendenti dal glucosio, controllano il tasso di esocitosi

SGLT1 Na+-dependent glucose transporter GLUT5 Na+-independent fructose transporter Figure 1 Intestinal absorptive cells or enterocytes are found on structures called villi (singular : villus) in the small intestine Enterocytes arise from stem cells in the crypt region, then migrate upwards along the sides of the villus. Upward migration apparently occurs simultaneously with differentiation, because cells not only acquire new structures (e.g. more and longer microvilli), but also new absorptive functions as they migrate. The Na + -dependent glucose transporter SGLT1 and the Na + -independent fructose transporter GLUT5 proteins are located in the brush-border membrane of enterocytes that are sufficiently differentiated, mainly along the middle and upper villus regions. Hence, regulation of intestinal absorptive function in vivo is invariably linked to villus architecture. Because enterocytes are exposed to intestinal luminal enzymes, they are easily damaged. Extrusion of damaged cells occurs near the tip of the villus, about 2±3 days after the cells emerge from the crypt. La capacità assorbente dell’intestino riguardo gli zuccheri è strettamente dipendente dalla richiesta fisiologica e può essere modulato dalla dieta in modo differente.

Figure 4 A model of SGLT1 and GLUT5 regulation by diet Findings from recent studies are compatible with a model proposing that SGLT1 regulation by diet involves perception of the signal and transcription of SGLT1 mainly in crypt cells. As cells migrate to the villus, the mRNA is degraded, and transporter proteins are then synthesized and inserted into the membrane leading to increases in glucose transport after 24 h. In the SGLT1 model, transport activity in villus cells cannot be modulated by diet. The time course of change in glucose transport is due mainly to cell migration. In contrast, GLUT5 regulation by diet involves de novo synthesis of GLUT5 mRNA and protein in cells lining the villus, leading to increases in fructose transport 4±8 h after consumption of diets containing fructose. In the GLUT5 model, transport activity can be reprogrammed in mature enterocytes lining the villus column. L’aumento di assorbimento di glucosio dipende soprattutto dall’aumentato differenziamento cellulare, mentre l’aumento di assorbimento di fruttosio è determinato da una attivazione del processo trascrizionale.

Gli aminoacidi possono influenzare l’accrescimento e la divisione cellulare attraverso l’attivazione di specifiche vie di trasduzione del segnale La protein-chinasi mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) permette la sintesi proteica necessaria per una cellula in accrescimento solo se sono presenti livelli sufficienti di nutrienti (amino acidi ed energia) e di fattori di crescita