omeostasi del ferro

Forme chimiche del ferro redox attivo Trasporto (transferrina), deposito (ferritine) Funzionale Fe/S clusters (es. aconitase) Eme (es. hemoglobin) Siti binucleari (es. Ribonucleotide reductase) Siti mononucleari (es. prostaglandin synthase)

Cammini biologici in cui è coinvolto il ferro Respirazione (Trasposto O2 e catena respiratoria) Sintesi del DNA (Ribonucleotide riduttasi) Proliferazione cellulare (cyclin dependent kinases) Risposta all’ipossia (HIF) Infiammazione (ciclo ossigenasi, Adenilato ciclasi) Sintesi di ormoni(Triptofano ossigenasi) Sintesi NO (NO sintasi) Attività anti-ossidante (Catalasi, SOD, perossidasi)

Tossicità del Ferro Reazione di Fenton Fe(II) + H2O2  Fe(III) + OH- + °OH (Reactive Oxygen Species) ROS + Fe (Cu)  OH° Per ridurre la produzione di OH° occorre Controllare la produzione di ROS Controllare la disponibilità di Fe (Cu)

Distribuzione del ferro nell’uomo Ferro totale: 4-6 g Scambi : 1-2 mg/die Ferro-transferrina: 3 mg Assorbimento del ferro Avviene nel duodeno, circa 10% del totale, è influenzato da Quantità e biodisponibilita’ del ferro nella dieta Dai depositi organici di ferro Velocità di eritropoiesi Ipossia dei tessuti

Movimenti del ferro La transferrina cede il ferro a tutti i tessuti, ed in particolare ai precursori eritroidi  I depositi organici del ferro sono principalmente nel fegato, epatociti, nelle molecole di ferritina. L’assorbimento del ferro è regolato dal fegato (storage regulator) e dal midollo osseo (erithroid regulator)

Cellule specializzate nel rilascio del ferro: enterociti e macrofagi Gli enterociti rilasciano 1-2 mg Fe/die, i macrofagi 20-30 mg/die

Altre cellule specializzate Precursori eritroidi Acquisiscono il ferro solo con transferrina ed il suo recettore Lo usano principalmente per la sintesi di Hb Non sembrano avere sistemi di secrezione epatocita Può acquisire il ferro da varie fonti. Può rilasciare il ferro tramite ferroportin, con l’assistenza della ceruloplasmina (CP) E’ la cellula più sensibile ai depositi organici del ferro.

Il ciclo della transferrina La Fe-transferrina si lega al recettore (TfR) Il complesso è internalizzato negli endosomi Il ferro è rilasciato e trasportato nel citosol da DMT1 Esso è usato per la sintesi di enzimi e depositato nella ferritina

Regolazione cellulare del ferro: IRPs e IREs Attività delle IRPs: le Iron Regulatory Proteins Struttura IRE: Iron Responsive Element

L’Aconitasi: una proteina con due funzioni [Fe] bassa [Fe] alta IREBP1 <--------------------> Aconitasi Traduzione ferritina Repressa Attivata stabilita’ mRNA recettore transferrina Aumentata Diminuita

Proteine del metabolismo cellulare del ferro Esistono vie di ingresso alternative a TfR1 Sembra esistere solo una via di secrezione

Le Ferritine Sono le principali proteine di deposito del ferro, e legano circa il 20% del ferro corporeo Sono strettamente regolate dal ferro Sono composte da 24 subunità di due tipi: la subunità H che ha attività ferrossidasica, e la subunità L che assiste l’attività di incorporazione del ferro.

Ferritina Mitocondriale La ferritina mitocondriale (MtF), è codificata da un gene senza introni sul cromosoma Il precursore è una proteina di 242 amino acidi che è processata nel mitocondrio nella forma matura che assembla in ferritina funzionale Ha proprietà di iron storage

Traffico del Ferro nel mitocondrio Il Fe è incorporato nell’eme dalla Ferrochelatasi mitocondriale Il Fe è incorporato nei centri Fe/S da una complessa serie di passaggi mitocondriali Può essere depositato nella ferritina mitocondriale L’ingresso forse coinvolge i trasportatori mitoferrins L’uscita il trasportatore ABC7 (per Fe/S) ed altri

Regolazione sistemica del ferro Un eccesso di ferro è dannoso, particolarmente per i parenchimi Carenza di ferro causa anemia. Non solo il carico totale di ferro deve essere regolato, ma anche la sua compartimentalizzazione.

L’emocromatosi ereditaria Comune. Aumentato assorbimento del ferro i cui effetti si manifestano tardivamente (dopo 30) Determina accumulo di ferro nei parenchimi (Fegato, cuore, pancreas,..) e danno tissutale Se non curato porta a cirrosi epatica con forte rischio di tumore epatico, diabete, artropatie. Sintomi aspecifici e diagnosi non facile Cura: salassi Emocromatosi giovanile Rara. Si manifesta precocemente (<30). Più severa, con coinvolgimento cardiaco Terapia: salassi

Emocromatosi ereditaria Associata all’HLA, quindi sul cromosoma 6 Disordine autosomico recessivo Il disordine genetico più diffuso nel Nord Europa (1 su 200-500) Diagnosi: saturazione della transferrina (>45%) e biopsia epatica (Fe in epatociti)

Gene dell’Emocromatosi ereditaria-1 Identificato nel 1996 (Feder et al). Denominato HFE. Codifica per una proteina di membrana di 348 aa analoga a MHC classe I. Porta una mutazione Cys282Tyr nella maggior parte dei pazienti Esiste un’altra mutazione His63Asp Permette di fare una diagnosi genetica

Prevalenza di mutazioni di HFE: gradiente Nord-Sud

Hepcidin Regulates Cellular Iron Efflux by Binding to Ferroportin and Inducing Its Internalization Nemeth et al, Science 2004 Hepcidin induces Fpn-GFP degradation in lysosomes and ablates cellular iron export.

Il regolatore sistemico del ferro: l’epcidina Epcidina è secreta dal fegato Interagisce con ferroportin ed inibisce il rilascio del ferro È regolata da ferro e infiammazione