Metodi di Analisi Non Lineare applicati a Segnali Fisiologici Maria Gabriella Signorini Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano mariagabriella.signorini@polimi.it

Introduzione I segnali biologici sono caratterizzati da estrema variabilità sia in condizioni fisiologiche sia patologiche. Complessità, comportamento erratico, biforcazioni sono termini che descrivono molti eventi biologici. La quantificazione di queste proprietà e delle loro variazioni costituisce un aiuto alla comprensione della fisiologia ed in grado di fornire indicazioni cliniche e diagnostiche Come si procede per stimare parametri non lineari in una serie sperimentale? Si utilizzano metodi che misurano la dimensione frattale e gli esponenti di Lyapunov dalla ricostruzione di una singola variabile , con il metodo del time-delay, in uno spazio di embedding. Problemi Questi metodi non discriminano tra determinismo e correlazione lineare in serie con spettri power-law Il sistema che genera la variabile analizzata e’ ignoto

Esempi di segnali biomedici Potenziale d’azione: intracellulare, extracellulare. Elettroencefalogramma (EEG) Elettrocardiogramma (ECG) Elettromiogramma (EMG) Elettrooculogramma (EOG) Frequenza cardiaca Pressione arteriosa Flusso/portata sanguigna Acidità del sangue (Ph) Flusso/volume respiratorio Forza, tensione muscolare ECG con EMG (disturbo) EMG depurato dell’ECG sovrapposto Portano informazione su sistemi non indagabili direttamente: 1- importanti per conoscere i meccanismi di generazione; 2- SNR sfavorevole; 3- diversa struttura (ECG: quasiperiodico, EEG pseudostocastico)

dall’ ECG alla serie di variabilità Esempio di segnale ECG L’intervallo tra due battiti successivi misurato dal picco dell’onda R al successivo(R- R) varia fisiologicamente nel tempo La serie dei valori degli intervalli R-R in funzione del numero dei battiti costituisce la serie temporale di variabilità (HRV)

- è governata da processi stocastici Scopo: determinare, a partire da una serie temporale di variabilità della frequenza cardiaca se l’evoluzione del sistema cardiovascolare: - è governata da processi stocastici oppure - può essere interpretata come azione di pochi oscillatori con caratteristiche non lineari che mostrano un comportamento caotico.

Obbiettivi: - verificare la presenza di determinismo non lineare nel segnale di variabilità cardiaca. eliminare, tramite un filtraggio non lineare, il rumore e le componenti non implicate nella dinamica per poter valutare in modo corretto i parametri estratti dal segnale biologico misurato sperimentalmente Il metodo e’ generale e puo’ essere esteso ad altre serie temporali sperimentali per le quali sia ignoto il meccanismo di generazione

HRV normale – 24 ore

HRV trapiantato – 24 ore

Sistemi Caotici Es. Sistema di Lorenz Proprietà: - Determinismo 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 -20 20 t Sistemi Caotici Es. Sistema di Lorenz Proprietà: - Determinismo - Aperiodicità e dinamica limitata - Presenza di Strani Attrattori con dimensione frattale (finita e non intera) - Entropia K2 convergente - Traiettorie divergenti dull’attrattore; Sensibile dipendenza alle condizioni iniziali (almeno un Esponente di Lyapunov >0)

Metodi per la misura di parametri non lineari Dimensione di correlazione  Un valore della dimensione  piccolo e non intero è considerato segno della presenza di uno Strano Attrattore che ha generato la dinamica. In realtà Se c’e uno strano attrattore, la dimensione e’ non intera, non vale il contrario. Si puo’ stimare la dimensione a partire da una sola variabile misurata (Th di Mané-Takens) Entropia K2 Entropia K2 convergente (finita e diversa da zero) è considerata come “prova” dell’esistenza di una dinamica caotica. Esponenti di Lyapunov  I sistemi caotici possiedono almeno un esponente di Lyapunov positivo. Provenzale ed Osborne hanno dimostrato che PROCESSI STOCASTICI SEMPLICI (caratterizzati da spettro di potenza Power-Law con fasi di Fourier casuali, indipendenti ed uniformemente distribuite) possono generare serie temporali con dimensione  finita ed entropia K2 convergente

Test di Ipotesi basato sui dati surrogati (1) Ipotesi nulla: è l’ipotesi che vogliamo confutare. Vogliamo rifiutare l’ipotesi che un processo stocastico lineare sia il meccanismo che ha generato i nostri dati Noi vogliamo dimostrare che la struttura della serie è inconsistente con l’ipotesi di linearità, ovvero che i modelli lineari sono inadeguati per spiegare i dati della serie originale. Dati Surrogati: Sono serie di dati casuali che condividono con la serie originale x(t)=1,2…N , alcune proprietà lineari (media, varianza, spettro di Fourier)

Test di Ipotesi basato sui dati surrogati (2) Statistica discriminante: è un numero o una funzione che quantifica alcune proprietà di una serie temporale. Funzione di autocorrelazione: Mutua Informazione: Criterio di rifiuto: specifica per quali valori della statistica discriminante noi rifiutiamo l’ipotesi nulla.

Dati Surrogati Metodi di Surrogazione: Randomizzazione delle fasi (Osborne 1986) AAFT Amplitude Adjusted Fourier Transform (Theiler 1992) AAFT Ricorsivo (Schreiber 1998)

Esempi Mutua Informazione e Autocorrelazione Spettro power-law 1/f 

Variazione percentuale della mutua informazione 5 10 15 0.15 0.3 0.45 0.6 0.75  Mutual Information

Dinamica NON deterministica Dinamica Deterministica Serie Originale x(t) Controllo Surrogazione Surrogazione della Serie Originale x(t) Cattiva Surrogazione Grande Variazione della autocorrelazione (> 1%) Piccola Variazione della autocorrelazione (< 1%) Buona Surrogazione Variazione della mutua informazione Piccola Variazione della mutua informazione (< 5%) Grande Variazione della mutua informazione (> 10%) Dinamica NON deterministica Dinamica Deterministica

Variazione di Mutua Informazione ed Autocorrelazione nei sistemi simulati 5 10 15 20 40 60 80 100 120 140 160 t Variazione % Ikeda 30 50 Lorenz 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 Processo stocastico con spettro 1/f Processo AR Processo MA Sistemi Caotici Processi Lineari Trasformazione non lineare di Rumore 1.5 2

Esempi di applicazione della procedura a serie HRV Dati surrogati con AAFT (sopra) e con l’algoritmo di Schreiber (sotto) In ROSSO: calcolo della MI con 10 bin. In nero calcolo della MI con 50 bin. In BLU la ACf

Myocardial Infarction Mutua Informazione di segnali HRV di soggetti con patologie 5 10 15 20 30 40 50 60 70 t Variation % Normal Subjects Myocardial Infarction Heart Transplanted

Questo risultato suggerisce che Possiamo rifiutare l’ipotesi nulla per il segnale di variabilità della frequenza cardiaca Per quali altri segnali biologici si e’ verificata la possibilità che i meccanismi di generazione e controllo fossero non lineari e deterministici? Il cammino di soggetti patologici (Huntington disease) Segnali Elettromiografici Altri segnali di variabilità cardiovascolare …. EEG(???)

Proposta di procedura per la ricostruzione e la riduzione del rumore in una serie temporale sperimentale Stima del valore ottimo dell’intervallo di ricostruzione R; R è la massima differenza % nell’indice MI Stima della dimensione ottima di ricostruzione. metodo dei Falsi Vicini (False Nearest Neighbours) Stima della dimensione ottima dello spazio di proiezione kR del sistema. Basata sullo spettro locale degli autovalori della matrice di Covarianza delle traiettorie. Filtraggio non lineare nello spazio di stato con i parametri calcolati Calcolo dei parametri invarianti: dimensione frattale, Esponenti di Lyapunov

Filtraggio non lineare basato su proiezioni locali Measured series: (Takens Theorem ) Recostructed trajectory with: Covariance matrix of trajectories Eigenvalues of the Covariance matrix - The largest k eigenvalues represent the power of the useful signal - d-k eigenvalues represent the power of “noise” in dimensions which are not visited by the system trajectories.

Basato sulle proiezioni locali della matrice delle traiettorie Procedura per il filtraggio della serie nello spazio di stato Basato sulle proiezioni locali della matrice delle traiettorie Rimuove componenti che non contribuiscono alle dinamiche non lineari del sistema

HRV of a normal (A and B) vs HRV of a normal (A and B) vs. an heart transplanted subject (C and D) submitted to nonlinear noise reduction procedure.

Stima della Dimensione (intera) dello spazio con il metodo dei Falsi Vicini Si ricostruisce la traiettoria in uno spazio di dimensione m Si ripete l’operazione per m+1 Si calcola la distanza euclidea tra un punto e tutti gli altri Si calcola la percentuale di punti VICINI (distanza al di sotto di una soglia fissata) in m e in m+1 Se 2 punti si trovano vicini in m per effetto della proiezione (in uno spazio troppo piccolo) non lo saranno piu’ per m+1 Si ripete al crescere di m fino ad individuare la dimensione corretta

Dimensione di Correlazione di pazienti post-infarto D2 minore nei pazienti con infarto al miocardio in cui la frazione di eiezione è ridotta rispetto al normale   P<0.05

Primo Esponente positivo di Lyapunov

Determinismo non Lineare Massimo Esponente di Lyapunov Considerazioni Preprocessing Un preprocessing adatto all’analisi lineare (es: analisi spettrale classica) può introdurre forti distorsioni nel segnale e alterare o eliminare le non linearità presenti nel segnale Soggetti Normali Determinismo non Lineare Picco di variazione della mutua informazione a bassi valori di   relazioni non lineari fra battiti vicini. Soggetti Trapiantati Assenza del picco di variazione della mutua informazione a bassi valori di   diminuzione relazioni non lineari fra battiti vicini  perdita di velocità ed elasticità di intervento del sistema di controllo dovuta alla denervazione chirurgica.  In seguito alla procedura di filtraggio e ricostruzione è sempre possibile effettuare il calcolo del massimo esponente di Lyapunov. Massimo Esponente di Lyapunov  Assume sempre un valore positivo  indica che il sistema di controllo cardiovascolare sul lungo periodo è essenzialmente di natura caotica per tutte le categorie di pazienti.

Sistema di controllo nervoso Caoticità sul lungo periodo 5 10 15 Variazione %  70 50 60 40 30 20 Soggetti Normali Sistema di controllo nervoso Caoticità sul lungo periodo =0.37 =0.43 breve periodo lungo periodo Scala temporale Soggetti Trapiantati

Warning finale per l’analisi di dati sperimentali Assicurarsi di avere a disposizione un numero sufficiente di punti per descrivere il fenomeno (non sovracampionare per aumentare i punti) Eseguire un test di determinismo basato sui dati surrogati Calcolare il time delay  di ricostruzione dalla funzione di Autocorrelazione e di Mutua Informazione. Se i due risultati sono in conflitto, OK per la Mutua Stimare la dimensione dello spazio di embedding con l’algoritmo dei Falsi Vicini Stimare la dimensione di correlazione e gli esponenti di Lyapunov