Corso di Aggiornamento SICUREZZA D’USO DELLE PIANTE MEDICINALI FARMACO-FITOVIGILANZA Milano, 16 giugno 2006 Interazioni tra droghe vegetali e farmaci di uso corrente Gabriela Mazzanti Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia Università “La Sapienza” – Roma

INTERAZIONE FARMACOLOGICA E’ il fenomeno per cui gli effetti (terapeutici o tossici) di un farmaco vengono modificati dalla precedente o concomitante somministrazione di altri (uno o più) farmaci

Interazioni nella fase farmaceutica Interazioni farmacocinetiche: influenzano soprattutto la biodisponibilità del farmaco Interazioni farmacodinamiche: influenzano soprattutto la risposta al farmaco Interazioni nella fase farmaceutica

Interazioni farmacocinetiche tra droghe vegetali e farmaci nella fase di assorbimento Formazione di complessi insolubili o adsorbimento del farmaco su sostanze vegetali non assorbibili Modificazione del pH gastrico Modificazione della motilità gastrointestinale Modulazione della glicoproteina P (P-gp) intestinale

Glicoproteina P Presente in diversi tessuti: intestino, fegato, rene, pancreas, BEE, plesso coroideo Limita l’assorbimento orale e la penetrazione nel cervello; facilita l’escrezione renale e biliare dei suoi substrati

Substrati della P-gp Antitumorali Cardiovascolari Immunosoppressori Irinotecan, antracicline, taxolo, alcaloidi della vinca, epipodofillotossina Cardiovascolari Digossina, chinidina, simvastatina, pravastatina Immunosoppressori Ciclosporina Antibiotici Eritromicina, actinomicina D Steroidi Cortisolo, aldosterone, desametasone Citochine IL-2, IL-4, IFN- Antistaminici Fexofenadina, terfenadina Anti-HIV Saquinavir, indinavir, ritonavir Anestetici locali Lidocaina Zhou et al., Drug Met Rev 2004;36(1):57-104; Morris and Zhang, Life Sci 2006;78:2116-30; Pal and Mitra, Life Sci 2006;78:2131-45

Interazioni osservate tra sostanze vegetali e substrati noti dellla glicoproteina P (da Zhou et al. Drug Metab Rev 2004; 36:57-104) Sostanza vegetale Substrato della P-gp Effetto Biancospino Digossina Riduzione, non significativa, dei livelli ematici e dell’assorbimento del farmaco Aglio Saquinavir Riduzione dei livelli emaatici del farmaco Succo di pompelmo Ciclosporina Aumento dei livelli ematici del farmaco Diltiazem Aumento, non significativo, dei livelli ematici del farmaco Fexofenadina Aumento dei livelli ematici e riduzione della clearance del farmaco Nicardipina Terfenadina Aumento dei livelli ematici del farmaco, aumento dell’intervallo QT Via orale: aumento dei livelli ematici del farmaco; i.v.: nessuna variazione dei livelli ematici Verapamil Cardo mariano Indinavir Riduzione, non significativa, dei livelli ematici del farmaco Piperina Fenitoina Rifampina Vino rosso Aumento della clearance e riduzione dei livelli ematici del farmaco Iperico Riduzione dei livelli ematici del farmaco Riduzione dei livelli ematici e aumento della clearance del farmaco Irinotecan Riduzione dei livelli ematici del metabolita SN-38

Interazioni farmacocinetiche tra droghe vegetali e farmaci nella fase di metabolismo Reazioni metaboliche di fase I (ossidazione*, riduzione, idrolisi) Reazioni metaboliche di fase II (coniugazione) * catalizzata da enzimi di membrana contenenti il citocromo P450 (CYP450): riguarda la maggior parte delle interazioni tra droghe vegetali e farmaci

Induzione ed inibizione enzimatica Induzione: processo lento che richiede 2-3 settimane, dipende dalla velocità della sintesi proteica. Inibizione: processo rapido, produce effetti in tempi molto brevi, soprattutto se di tipo competitivo.

Gli enzimi del citocromo P450 CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9/19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A3/4* % nel fegato 13 4 <1 20 2-6 7 30-60 % farmaci metabolizzati 25 50 * 70% del CYP intestinale Zhou et al., Drug Met Rev, 2003;35(1):35-98 Manzi and Shannon, Clin Ped Emerg Med 2005;6:93-102

Farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (da Manzi and Shannon, Clin Ped Emerg Med 2005;6:93-102) 1A2: acetaminofene, amitriptilina, antidepressivi triciclici, caffeina, clomipramina,clozapina, ciclobenzaprina, estradiolo, flavoxamina, aloperidolo, imipramina, mexiletina, naprossene, olanzapina, ondasetrone, pentazocina, propranololo, ropivacaina, tacrina, teofillina, verapamil, R-warfarin, zileuton, zolmitriptan. 2C9:amitriptilina, celecoxib, diclofenac, fluoxetina, flurbiprofene, fluvastatina, glipizide, gliburide, ibuprofene, ibesartan, losartan, naprossene, fenitoina, piroxicam, rosiglitazone, sulfametossazolo, tamossifene, torsemide, tolbutammide, S-warfarin. 2C19: amitriptilina, antidepressivi triciclici, carisoprodolo, citalopram, clomipramina, ciclofosfamide, diazepam, fluoxetina, imipramina, indometacina, lansoprazolo, nelfinavir, omeprazolo, pantoprazolo, fenitoina, primidone, progesterone, proguanil, propranololo, teniposide, R-warfarin. 2D6: amitriptilina, amfetamina, antidepressivi triciclici, atomoxetina, carvedilolo, clorfeniramina, clorpromazina,clomipramina, clozapina, codeina, desipramide, destrometorfano, encainide, flecainide, fluoxetina, flavoxamina, aloperidolo, imipramina, lidocaina, metadone, metoclopramide, metoprololo, mexiletina, nortripilina, olanzapina, ondasetrone, oxicodone, paroxetina, perfenazina, propafenone, propranololo, risperidone, sertralina, tamoxifene, tioridazina, timololo, tramadolo, trazodone, venlafaxina. 2E1: acetaminofene, caffeina, clorzoxazone, dapsone, destrometorfano, etanolo, enflurano, alotano, isoflurano, isoniazide, sevoflurano, teofillina, venlafaxina. 3A3/4: alfentanil, alprazolam, amiodarone, amitriptilina, amlodipina, antidepressivi triciclici, atorvastatina, bromocriptina, budesonide, bupropione, buspirone, caffeina, calcio antagonisti, carbamazepina, chinina, chinidina, cisapride, clomipramina, clonazepam, cocaina, codeina, ciclosporina, dapsone, desametazone, destrometorfano, diazepam, diltiazem, disopiramide, doxiciclina, ergotamina, eritromicina, etinil estradiolo, etosuccimide, etoposide, fentanil, finasteride, fluconazolo, fluoxetina, aloperidolo, ifosfamide, imipramina, indinavir, isradipina, itraconazolo, ketoconazolo, lansoprazolo, lidocaina, loratadina, lovastatina (non pravastatina), metadone, midazolam, nefazodone, nicardipina, nifedipina, nimodipina, omeprazolo, ondansetrone, paclitaxel, paroxetina, pimozide, progesterone, proteasi inibitori, quetiapina, rifabutina, rifampina, ritonavir, salmeterolo, saquinavir, sertralina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, tamoxifene, teofillina, trazodone, triazolam, venlafaxina, verapamil, vinca alcaloidi, warfarin, zolpidem.

Effetto di alcune sostanze vegetali su varie isoforme di CYP 450 (Zhou et al, Drug Met Rev 2003;35:35-98) Isoforma del CYP Sostanza Effetto Sistema CYP1A1/2 Aglio: diallilsolfuro, diallildisolfuro Induzione In vivo Piperina Flavonoidi (quercetina, galangina, diosmetina, tangeretina, apigenina, flavone) -Ederina Inibizione In vitro Acido oleanolico Thè verde o nero Rutacarpina Invivo Emodina Invitro CYP2A CYP1B1 CYP2B1/2 Flavonoidi (flavanone, flavone, tangeretina) CYP2B6 Iperico estratto metanolico, iperforina CYP2E1 Aglio: diallilsolfuro, diallildisolfuro, allilmetilsolfuro CYP3A4 Aglio: diallilsolfuro, diallildisolfuro, dialliltrisolfuro Liquirizia estratto, glicirrizina

Interazioni farmacocinetiche tra droghe vegetali e farmaci nella fase di eliminazione Droghe diuretiche Aumentano l’escrezione renale dei farmaci Droghe acidificanti le urine Aumentano l’escrezione renale di basi deboli Droghe che inducono la P-gp renale Aumentano l’escrezione renale dei relativi substrati

Interazioni farmacodinamiche Droghe vegetali Classi di farmaci Potenziale risultato Droghe contenenti cumarine (meliloto, fieno greco, Asperula odorata, Salvia miltiorrhiza, ecc..) Anticoagulanti/antiaggreganti piastrinici Aumento dell’effetto del farmaco Droghe ad azione antiaggregante (ginkgo, aglio, zenzero, tanaceto, angelica cinese, ecc…) Anti-infiammatori non steroidei Aumento dell’effetto antiaggregante Droghe contenenti amine simpaticomimetiche (arancio amaro, efedra, ecc..) Farmaci anti-ipertensivi Riduzione dell’effetto del farmaco Droghe ad azione tonica (guaranà, ginseng, eleuterococco, ecc..) o ad azione neurosedativa (valeriana, kava, ecc..) o ad azione antidepressiva (iperico) Farmaci stimolanti/deprimenti del SNC Modificazione dell’effetto del farmaco Fucus spp. Ormoni tiroidei Potenziamento dell’effetto del farmaco

Documentazione delle interazioni tra droghe vegetali e farmaci Tipo di studio Limiti Vantaggi In vitro (su sistemi enzimatici e colture cellulari) Non tengono conto della biodisponibilità Spesso uso di singoli principi Concentrazioni maggiori di quelle clinicamente utili Forniscono informazioni sul meccanismo delle interazioni Semplici da eseguire In vivo nell’animale (animali normali o transgenici) Variazione interspecie nei sistemi enzimatici: risultati difficili da interpretare Spesso usano dosaggi elevati Tengono conto della biodisponibilità In vivo nell’uomo (studi su volontari sani) Generalmente assenza di controlli positivi (motivi etici) Non distinguono tra effetti sugli enzimi epatici e quelli intestinali Variabilità nelle formulazioni impiegate Costi elevati Nessuna informazione sul meccanismo Forniscono la risposta finale (case reports) Descrizione spesso incompleta Causalità non sempre stabilita Forniscono dati reali

Attendibilità dei case reports (da Fugh-Berman and Ernst, Br J Clin Pharmacol 2001;52:587-95) 108 casi esaminati di sospetta interazione: 68,5% non valutabili 18,5% interazione possibile 13% interazione ben documentata

Attendibilità dei case reports Chavez et al., Life Sci 2006;78:2147-57 10 casi esaminati di sospetta interazione: 4 non valutabili 4 interazione possibile 2 interazione probabile

Interazioni cliniche tra farmaci convezionali e piante medicinali (1) (da Capasso et al. Fitoterapia 2006) Farmaco Effetto dell’interazione Probabile meccanismo Commento Aglio (Allium sativum) Paracetamolo Variazione dei parametri farmacocinetici (a) Non noto Manifestazione clinica dell’interazione non nota Saquinavir Aumento dell’assorbimento (a) Possibile inibizione del CYP450 e della P-gp Necessità di mantenere costanti le conc. ematiche di saquinavir Warfarin Aumento dell’effetto anticoagulante (b) Effetto additivo sulla coagulazione Rischio di sanguinamento Artiglio del diavolo (Arpagophytum procumbens) Angelica cinese (Angelica sinensis) Aumento dell’effetto anticoagulante (c) Effetto additivo sulla coagulazione (l’angelica cinese è un antiaggregante piastrinico) Crusca di grano (Triticum vulgare) Digossina Diminuzione dei livelli plasmatici della digossina (a) Riduzione dell’assorbimento La digossina possiede un basso indice terapeutico

Interazioni cliniche tra farmaci convezionali e piante medicinali (2) Farmaco Effetto dell’interazione Probabile meccanismo Commento Crusca d’avena (Avena sativa) Lovastatina Diminuzione dei livelli plasmatici di lovastatina (a) Riduzione dell’assorbimento La riduzione dei livelli di lovastatina determina aumento delle LDL Enotera (olio di Oenothera spp) Flufenazina Convulsioni (d) L’acido -linolenico presente nell’olio di enotera abbassa la soglia delle convulsioni Le fenotiazine come la flufenazina sono di per sé epilettogene Gomma guar (Cyamopsis tetragonolobus) Digossina Diminuzione dei livelli plasmatici della digossina (a) La digossina possiede un basso indice terapeutico Glibenclamide Diminuzione dei livelli plasmatici di glibenclamide (a) Manifestazione clinica dell’interazione non nota Metformina Diminuzione dei livelli plasmatici di metformina (a) Paracetamolo Diminuzione dei livelli plasmatici di paracetamolo (a) Penicillina V Diminuzione dei livelli plasmatici di penicillina V (a) Interazione probabilmente non rilevante clinicamente (la penicillina va assunta a stomaco vuoto)

Interazioni cliniche tra farmaci convezionali e piante medicinali (3) Farmaco Effetto dell’interazione Probabile meccanismo Commento Ginkgo (Ginkgo biloba) Aspirina Ipoema (b) Effetto additivo dei ginkgolidi sull’aggregazione piastrinica L’ipoema è un caso clinico raro Ibuprofene Emorragia cerebrale (b) Effetto additivo sull’aggregazione piastrinica Evento avverso fatale Trazodone Coma (b) Non noto Se confermata, l’interazione è potenzialmente rilevante Rofecoxib Sanguinamento (b) Warfarin Aumento dell’effetto anticoagulante (b) Effetto additivo sulla coagulazione (i ginkgolidi sono antiaggreganti) Rischio di sanguinamento Ginseng (Panax ginseng) Fenelzina Insonnia, tremori, mal di testa (d) Interazione clinicamente rilevante Ginseng americano (Panax quinquefolius) Diminuzione della concentrazione ematica (a) Induzione degli enzimi epatici del citocromo da parte dei ginsenosidi Potenziali complicazioni tromboenboliche Iperico (Hypericum perforatum) Alprazolam Diminuzione dei livelli ematici di alprazolam (a) Induzione degli enzimi epatici del citocromo Manifestazione clinica dell’interazione non nota

Interazioni cliniche tra farmaci convezionali e piante medicinali (4) Farmaco Effetto dell’interazione Probabile meccanismo Commento Amitriptilina Diminuzione dei livelli plasmatici dell’amitriptilina (a) Induzione degli enzimi epatici del citocromo Manifestazione clinica dell’interazione non nota Buspirone Ipomania (b) Effetto sinergico sui recettori della serotonina Interazione potenzialmente rilevante Ciclosporina Diminuzione dei livelli plasmatici di ciclosporina (c,e,f) Induzione degli enzimi epatici del citocromo e della glicoproteina P intestinale Descritti numerosi casi di rigetto d’organo Digossina Diminuzione dei livelli plasmatici di digossina (a) Induzione della glicoproteina P La digossina ha un basso indice terapeutico Fexofenadina Diminuzione (somministrazione acuta di iperico) o aumento (trattamento prolungato) dei livelli ematici di fexofenadina (a) Variazione dell’espressione della glicoproteina P Interazione probabilmente di scarso significato clinico Fenprocumone Diminuzione dell’effetto anticoagulante (a) Il fenprocumone ha un basso indice terapeutico Indinavir Diminuzione della concentrazione ematica di indinavir (a) Possibile inefficacia del trattamento farmacologico SSRI (sertralina, paroxetina, nefazodone) Sindrome serotoninergica (c,f) Effetto additivo sulla ricaptazione della serotonina La sindrome è potenzialmente fatale, specialmente negli anziani

Interazioni cliniche tra farmaci convezionali e piante medicinali (5) Farmaco Effetto dell’interazione Probabile meccanismo Commento Irinotecano Diminuzione della concentrazione ematica del composto SN-38, un metabolita dell’irinotecano (a) Induzione degli enzimi epatici del citocromo e della glicoproteina P Possibile inefficacia del trattamento farmacologico Loperamide Delirio (b) Non noto Interazione potenzialmente pericolosa, se confermata Metadone Diminuzione della concentrazione plasmatica del metadone (a) Possibile comparsa dei sintomi da astinenza Nevirapina Diminuzione della concentrazione plasmatica della nevirapina (a) Induzione degli enzimi epatici del citocromo Omeprazolo Diminuzione della concentrazione plasmatica La dose di omeprazolo deve essere aumentata Pillola anticoncencezionale (etinilestradiolo/ desogestrel) Riduzione dell’efficacia del contraccettivo; sanguinamento intermestruale (a,c) Descritti casi di gravidanza indesiderata Simvastatina Diminuzione dei livelli plasmatici della simvastatina (b) Manifestazione clinica dell’interazione non nota

Interazioni cliniche tra farmaci convezionali e piante medicinali (6) Farmaco Effetto dell’interazione Probabile meccanismo Commento Tacrolimus Diminuzione del livelli plasmatici del tacrolimus (d) Induzione degli enzimi epatici del citocromo e della glicoproteina P Rischio di rigetto d’organo Teofillina Diminuzione della concentrazione plasmatica (b) Induzione degli enzimi epatici del citocromo Interazione probabilmente irrilevante Verapamile Diminuzione della biodisponibilità del varapamile (a) Induzione degli enzimi del citocromo a livello intestinale (metabolismo presistemico) Manifestazione clinica dell’interazione non nota Warfarin Diminuzione dell’effetto anticoagulante (c,f) La diminuzione dei livelli plasmatici dell’anticoagulante è clinicamente rilevante, tuttavia nessun paziente ha sviluppato complicazioni tromboemboliche Ispagula (Plantago spp) Litio Diminuzione dei livelli plasmatici di litio (b) Riduzione dell’assorbimento L’indice terapeutico dei sali di litio è estremamente basso Kava (Piper methysticum) Alprazolam Stato semicomatoso (b) Effetto additivo sui recettori del GABA; inibizione degli enzimi epatici del citocromo Paziente in stato letargico e disorientato

Interazioni cliniche tra farmaci convezionali e piante medicinali (7) Farmaco Effetto dell’interazione Probabile meccanismo Commento Levodopa Diminuzione dell’efficacia della levodopa (b) Antagonismo farmacologico (i kavapironi possiedono proprietà antidopaminergiche E’ stato riportato un aumento della durata del periodo “off”* Khat (Catha edulis) Penicilline (ampicillina e amoxicillina) Riduzione dell’assorbimento (a) I tannini del khat possono formare complessi insolubili non assorbibili Manifestazione clinica dell’interazione non determinata Licio (Lycium barbarum) Warfarin Aumento dell’effetto anticoagulante (b) Inibizione degli enzimi epatici del citocromo Rischio di sanguinamento Mirtillo rosso americano (Vaccinium macrocarpon) Aumento dell’effetto anticoagulante Rischio di emorragia fatale Papaia (Carica papaya) Effetto additivo sulla coagulazione (la papaia è un antiaggregante piastrinico)

Interazioni cliniche tra farmaci convezionali e piante medicinali (8) Farmaco Effetto dell’interazione Probabile meccanismo Commento Riso rosso fermentato Ciclosporina Rabdomiolisi (b) Interferenza a livello degli enzimi epatici del citocromo Il riso rosso fermentato contiene monacolina K, identica alla lovastatina che può causare rabdomiolisi Salvia cinese (Salvia milthiorrhiza) Warfarin Aumento dell’effetto anticoagulante (c) Effetto additivo sulla coagulazione (la salvia è antiaggregante piastrinico) Rischio di sanguinamento Soia (Glycine max) Diminuzione dell’effetto anticoagulante (b) Non noto Potenziali complicazioni tromboenboliche Tè verde (Thea sinensis) Antagonismo dell’azione del warfarin da parte della vitamina K, presente nel tè verde Potenziali complicazioni tromboemboliche Zenzero (Zingiber officinalis) Fenprocumone Aumento dell’effetto anticoagulante(b) Effetto additivo sulla coagulazione (lo zenzero è antiaggregante piastrinico) Il paziente manifestava epistassi SSRI: inibitori selettive della ricaptazione della serotonina Fonte: a studio clinico; b caso clinico; c casi clinici; d studi clinici; e serie di casi clinici; f due studi clinici * Si può osservare improvvisa perdita di mobilità, tremori e crampi Fonte: a studio clinico; b caso clinico; c casi clinici; d 2 casi clinici; e studi clinici; f serie di casi clinici; g 2 due studi clinici; SSRI: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina * Si può osservare improvvisa perdita di motilità, tremori e crampi

PRINCIPALI DROGHE VEGETALI CHE CAUSANO INTERAZIONI FARMACOLOGICHE IPERICO: warfarin, digossina, antidepressivi, ansiolitici, ormoni sessuali, antivirali, immunosoppressori, antitumorali, anestetici, teofillina GINKGO: warfarin, calcio antagonisti, antinfiammatori, antidepressivi, salicilati AGLIO: warfarin, ACE inibitori, antivirali, antiinfiammatori GINSENG: warfarin, antipiastrinici, antidepressivi, antiepilettici

MECCANISMI DI INTERAZIONE PIU’ FREQUENTI

(Hypericum perforatum) IPERICO (Hypericum perforatum) Il principale meccanismo d’interazione riguarda l’INDUZIONE DEL CYP3A4. immunosoppressori Induzione CYP3A4:  Livelli ematici warfarin Induzione CYP2C9:  Efficacia antivirali Iperico Induzione CYP3A4:  Livelli ematici antitumorali Induzione enzimatica:  livelli ematici ormoni sessuali Induzione CYP3A4 e  espressione glic. P :  livelli ematici digossina antidepressivi Induzione enzimatica:  AUC,  Cmax Inibizione ricaptazione serotonina: SINDROME SEROTONINERGICA

GINKGO (Ginkgo biloba) Il ginkgo riduce l'aggregazione piastrinica Antagonismo PAF: emorragia antipiastrinici antidepressivi chirurgia Ginkgo Azione GABAergica dei flavonoidi : coma Antagonismo PAF: emorragia antinfiammatori calcio antagonisti Emorragia warfarin Antagonismo PAF: Emorragia Induzione CYP3A4:  effetto ipotensivo

AGLIO (Allium sativum) L’aglio è usato nell’iperlipidemia, nell’ipertensione e in altre affezioni del sistema cardiovascolare AGLIO (Allium sativum) Azione su CYP 2C, 2D, 3A :  AUC,  Cmax antivirali chirurgia Sanguinamento Antagonismo PAF: emorragia warfarin Aglio ACE inibitori Ipotensione

GINSENG (Panax ginseng)   Il ginseng è usato principalmente come adattogeno antidepressivi Insonnia e mal di testa warfarin antipiastrinici  INR: rischio trombosi Antagonismo PAF: emorragia Ginseng

SUCCO DI POMPELMO benzodiazepine calcio antagonisti Flavonoidi e derivati cumarinici sono i responsabili delle interazioni con i farmaci. Il meccanismo d’interazione è l’inibizione del CYP3A4 con conseguente inibizione del metabolismo dei farmaci. benzodiazepine calcio antagonisti  AUC,  Cmax, nessun effetto su t½ Potenziamento effetti BDZ  AUC,  Cmax, nessun effetto su t½ derivati ormoni steroidei Succo di pompelmo  livelli ematici metaboliti saquinavir  biodisponibilità  AUC metilxantine antidepressivi triciclici  clearance caffeina  AUC ciclosporina  livelli ematici  livelli ematici antistaminici  livelli ematici: torsioni di punta

Interazioni tra droghe vegetali e farmaci Un problema reale Potenzialmente numerose, di fatto poche quelle documentate Il problema è sicuramente sottostimato Sono necessari studi sistematici e il monitoraggio delle reazioni avverse Occorre cautela nella somministrazione di droghe vegetali in associazione a farmaci convenzionali

Note bibliofrafiche Capasso F., Grandolini G., Izzo A.A. (2006) Fitoterapia. Springer, Milano. Chavez ML, Jordan MA, Chavez PI. Evidence-based drug-herbal interactions. Life Sci 2006;78:2147-57. Fugh-Berman A and Ernst E. Herb-drug interactions: Review and assessment of report reliability. Br J Clin Pharmacol 2001;52:587-95. Hu Z, Yang X, Lui Ho PC, Chan SY, Sia Heng PW, Chan E, Duan W, Ling Koh H, Zhou S. Herb-Drug Interactions: A Literature Review. Drugs 2005;65(9):1239-82. Izzo AA. Herb-drug interactions: an overview of the clinical evidence. Fund Clin Pharmacol 2004;19:1-16. Izzo AA, Di Carlo G, Borrelli F, Ernst E. Cardiovascular pharmacotherapy and herbal medicines: the risk of drug interactions. Int J Cardiol 2005;98:1-14. Shannon F. Manzi and Shannon M. Drug Interactions – A Review. Clin Ped Emerg Med 2005;6:93-102. Morris ME, Zhang S. Flavonoid-drug interactions: effects of flavonoids on ABC transporters. Life Sci 2006;78:2116-30. Pal D, Mitra AK. MDR- and CYP3A4-mediated drug-herbal interactions. Life Sci 2006;78:2131-45. Zhou S, Gao Y, Jiang W, Huang M, Xu A, Paxton JW. Interactions of herbs with cytochrome P450. Drug Met Rev 2003;35(1):35-98. Zhou S, Lim LY, Chowbay B. herbal modulation of P-Glycoprotein. Drug Metab Rev 2004; 36(1):57-104.