Lo studio delle associazioni tra variabili Osservando la DISTRIBUZIONE di una malattia o di una causa di morte capita spesso di notare frequenze diverse : Tra popolazioni e luoghi diversi Tra le popolazioni di uno stesso luogo, in epoche diverse Tra sottogruppi diversi di una stessa popolazione ESEMPIO : Tassi d’incidenza stand.ti per età (popolazione tra i 35 e i 64 anni) di alcuni tumori maligni in aree della Nigeria e degli Usa TASSI STANDARDIZZATI D’INCIDENZA (PER 1000000) SEDE PRIMARIA DEL TUMORE IBADAN (NIGERIA) AREA DELLA BAIA DI S.FRANCISCO (USA) NERI BIANCHI COLON 34 349 294 FEGATO 272 67 39 PANCREAS 55 200 126 LARINGE 37 236 141 27/03/2017 * POLMONE 27 1546 983

QUALORA SORGA IL DUBBIO CHE UNA CIRCOSTANZA DI QUALUNQUE NATURA (REALTIVA ALL’ALIMENTAZIONE, AL LAVORO, ALLE ABITUDINI SESSUALI, ETC…) POSSA FAVORIRE L’INSORGENZA DI UNA MALATTIA, IL RUOLO DELL’EPIDEMIOLOGIA E’ QUELLO DI STABILIRE SE L’ASSOCIAZIONE CHE SI E’ OSSERVATA, MAGARI CASUALMENTE, (TRA UN SUPPOSTO FATTORE DI RISCHIO E UNA MALATTIA) E’ FORTUITA, CIOE’ NON DESTINATA AD ESSERE NUOVAMENTE RISCONTRATA, O SE E’ INVECE DOVUTA AD UN REALE RAPPORTO DI CAUSA - EFFETTO 27/03/2017 *

ALCUNI INDICI DI FREQUENZA RELATIVA DI MALATTIA PREVALENZA: Percentuale o proporzione dei soggetti affetti da una malattia, in un determinato momento, sul totale dei soggetti appartenenti alla popolazione ES: numero di donne con tumore alla mammella in Toscana al 31 Dicembre del 2003 INCIDENZA: Numero di nuovi casi di malattia accaduti in una popolazione a rischio in un determinato periodo di tempo ES: Numero di nuovi casi di tumore al Pancreas insorti nella popolazione maschile Italiana durante l’anno 2003 (popolazione media annua) 27/03/2017 *

 INDAGINE PROSPETTICA INDAGINE RETROSPETTIVA APPROCCI PER INDIVIDUAZIONE E INTERPRETAZIONE DELLE ASSOCIAZIONI TRA EVENTUALI FATTORI DI RISCHIO E MALATTIE  INDAGINE PROSPETTICA INDAGINE RETROSPETTIVA OSS: IN TUTTI GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI RISULTA PIUTTOSTO DIFFICILE DIMOSTRARE IN MODO INEQUIVOCABILE L’ESISTENZA DI UNA RELAZIONE CAUSALE TRA FATTORIE DI RISCHIO E MALATTIA NONOSTANTE CIÒ GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI SONO INSOSTITUIBILI PER L’IDENTIFICAZIONE DI POSSIBILI FATTORI EZIOLOGICI 27/03/2017 *

DUE APPROCCI PER LA SCOPERTA DI UN’ASSOCIAZIONE SUPPONIAMO CHE UN CLINICO SOSPETTI CHE UN CONSUMO ECCESSIVO DI CIOCCOLATO COMPORTI UN AUMENTO DI RISCHIO DI DEPRESSIONE PER VALIDARE IL SUO SOSPETTO IL MEDICO PUO’ DECIDERE DI INTRAPRENDERE STUDIO PROSPETTICO STUDIO RETROSPETTIVO 27/03/2017 *

Disegno di uno Studio Prospettivo (di coorte, di follow up) Studi Prospettici Disegno di uno Studio Prospettivo (di coorte, di follow up) Reclutamento due gruppi di individui sani • uno composto da soggetti esposti al fattore di rischio • uno composto da soggetti quanto più possibile simili ai primi, salvo per il fatto di non essere esposti Osservazione dei singoli individui per un periodo di tempo appropriato (follow-up) al fine di stimare l’incidenza di malattia nei due gruppi di esposizione (esposti e non esposti). Numericamente l’associazione tra “fattore di rischio e malattia” è misurata come rapporto (Rischio Relativo) tra tassi di incidenza, ovvero come rapporto tra il rischio negli esposti e quello nei non esposti . 27/03/2017 *

! R.R. = “1” Assenza di associazione tra esposizione e malattia Calcolo del Rischio Relativo IL R.R. MISURA L’ENTITA’ DELL’ ASSOCIAZIONE TRA IL FATTORE DI ESPOSIZIONE E LA MALATTIA (incremento/decremento del rischio degli esposti rispetto a quello dei non esposti). ! R.R. = “1” Assenza di associazione tra esposizione e malattia 27/03/2017 *

MISURA DI ASSOCIAZIONE MALATTIA-ESPOSIZIONE Esempio Studio prospettivo sull’associazione tra depressione e eccensivo consumo di cioccolata. Stima del Rischio negli esposti = a/a+b = 65/565 = 0.115=11.5% Stima del Rischio nei non esposti = c/c+d = 25/675 = 0.037 = 3.7% MISURA DI ASSOCIAZIONE MALATTIA-ESPOSIZIONE STIMA DEL RISCHIO RELATIVO = Rischio Esposti/Rischio nei non esposti = 0.115/0.037 = 3.1 27/03/2017 *

INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DI UNO STUDIO DI FOLLOW-UP NELLO STUDIO SULL’ASSOCIAZIONE CIOCCOLATO – DEPRESSIONE I CIOCCOLATO DIPENDENTI HANNO UN RISCHIO DI AMMALARSI DI DEPRESSIONE 3 VOLTE SUPERIORE A QUELLO DEI CIOCCOLATO NON-DIPENDENTI e UN MANGIATORE SMODATO DI CIOCCOLATA VEDREBBE RIDOTTO IL PROPRIO RISCHIO DI DEPRESIONE DI CIRCA 3 VOLTE SE INTERROMPESSE L’ESPOSIZIONE 27/03/2017 *

INTERVALLO DI CONFIDENZA E SIGNIFICATIVITA’ DEL RISCHIO RELATIVO PER VALUTARE LA PRESENZA DI UNA REALE ASSOCIAZIONE TRA ESPOSIZIONE E MALATTIA DOBBIAMO VEDERE SE LA STIMA DEL RISCHIO RELATIVO E’ SIGNIFICATIVAMENTE DIVERSA DA 1 (ASSENZA DI ASSOCIAZIONE RISCHI ESPOSTI = RISCHIO NEI NON ESPOSTI) CALCOLO DELL’ERRORE STANDARD E DELL’INTERVALLO DI CONFIDENZA AL 95% PER IL R.R. Rischio Relativo = [a/(a+b)]/[c/(c+d)] Errore Standard (Ln(R.R.)) = [1/a – 1/(a+b) + 1/c – 1/(c+d)] IC 95% = Exp[Ln(R.R) +/- 1.96*E.S.(Ln(R.R))] SE L’INTERVALLO DI CONFIDENZA CONTIENE IL VALORE “1” ALLORA NON POSSO ESCLUDERE L’ASSENZA DI ASSOCIAZIONE TRA ESPOSIZIONE E MALATTIA 27/03/2017 *

STUDIO ASSOCIAZIONE DEPRESSIONE – DIPENDENZA DA CIOCCOLATO Rischio Relativo = (65/565)/(25/675) = 3.1 Errore Standard (Ln(R.R.)) = [1/65 – 1/(565) + 1/25 – 1/(675)] = 0.228 IC 95% = exp[Ln(3.1) +/- 1.96(0.228)] = exp[1.133 +/- 0.446] = [1.99, 4.85] L’INTERVALLO DI CONFIDENZA CALCOLATO CI FORNISCE UNA QUALCHE EVIDENZA DEL FATTO CHE IL RISCHIO RELATIVO SIA MAGGIORE DI UNO, PER CUI VI E’ UN AUMENTO SIGNIFICATIVO DI DEPRESSIONE TRA I SOGGETTI CHE CONSUMANO UNA QUANTITA’ ECCESSIVA DI CIOCCOLATO 27/03/2017 *

Studi retrospettivi Gli studi retrospettivi (caso-controllo) sono basati sempre sul reclutamento di due gruppi di individui da una stessa popolazione: uno di soggetti che hanno contratto la malattia in studio (casi) ed uno di individui che non l’hanno contratta (controlli). Su questi individui vengono raccolte informazioni circa l’esposizione pregressa al fattore di rischio (questionari, interviste). Anche in questo caso i risultati possono essere riassunti in una tabella 2x2 ma non si puo’ stimare l’associazione tra malattia e esposizione attraverso il rapporto tra la presenza di malattia negli esposti e nei non esposti, perché il numero di casi e controlli è scelto dal ricercatore! L’associazione tra fattore di rischio e malattia è misurata come rapporto tra odds di esposizione per casi e odds di esposizione per i controlli (ODDS RATIO) 27/03/2017 *

Odds di malattia L’odds di un evento (malattia) si ottiene facendo il rapporto tra la probabilità che l’evento accada e il suo complemento a 1 (evento non accade): Odds = P(M+)/P(M-) = P(M+)/(1-P(M+)) Esempio: Su 125 soggetti 25 sono ammalati: Odds=25/100=0.25 Ogni 4 soggetti sani ne ho uno malato 27/03/2017 *

RISULTATI DI UNO STUDIO CASO CONTROLLO Fase iniziale di uno studio Caso Controllo Risultati di uno studio Caso Controllo Frequenza relativa di esposizione nei casi = a/(a+c) = 70/100 = 0.7 Frequenza relativa di esposizione nei controlli = b/(b+d) = 40/100 = 0.4 Odds di esposizione nei casi = [a/(a+c)]/ [c/(a+c)] = 70/30 = 2.33 Odds di esposizione nei controlli = [b/(b+d)]/ [d/(b+d)] = 40/60 = 0.66 MISURA DI ASSOCIAZIONE MALATTIA-ESPOSIZIONE ODDS RATIO = (a/c)/(b/d) = (ad)/(bc) = 2.33/0.66 = (70·60)/(30·40) = 3.5 27/03/2017 *

INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI DI UNO STUDIO CASO CONTROLLO L’ODDS RATIO MISURA L’ENTITA’ DELL’ ASSOCIAZIONE TRA IL FATTORE DI ESPOSIZIONE E LA MALATTIA (incremento/decremento della probabilità di essere caso passando da esposto a non esposto) O.R. = 1 Assenza di associazione tra esposizione e malattia NELLO STUDIO SULL’ASSOCIAZIONE CIOCCOLATO – DEPRESSIONE LA PROBABILITA’ DI ESSERE CIOCCOLATO DIPENDENTI AUMENTA DI 3.5 VOLTE PASSANDO DA INDIVIDUI NON AFFETTI DA DEPRESSIONE A INDIVIDUI AFFETTI DA DEPRESSIONE Oppure L’ODDS DI ESPOSIZIONE NEI CASI E’ 3,5 VOLTE L’ODDS DI ESPOSIZIONE NEI CONTROLLI (LA PROBABILITA’ DI ESSERE CIOCCOLATO DIPENDENTE NEI CASI (0,7) E’ PIU’ ALTA CHE NEI CONTROLLI (0,4)) 27/03/2017 *

INTERVALLO DI CONFIDENZA E SIGNIFICATIVITA’ DELL’ODDS RATIO PER VALUTARE LA PRESENZA DI UNA REALE ASSOCIAZIONE TRA ESPOSIZIONE E MALATTIA DOBBIAMO VEDERE SE L’ODDS RATIO E’ SIGNIFICATIVAMENTE DIVERSO DA 1 (ASSENZA DI ASSOCIAZIONE ODDS ESPOSIZIONE NEI CASI = ODDS DI ESPOSIZIONE NEI CONTROLLI) CALCOLO DELL’ERRORE STANDARD E DELL’INTERVALLO DI CONFIDENZA AL 95% PER L’OR Odds Ratio = [a/c)]/[b/d] Errore Standard (Ln(OR)) = [1/a + 1/b + 1/c + 1/d] IC 95% = exp[Ln(OR) +/- 1.96ES(Ln(OR))] SE L’INTERVALLO DI CONFIDENZA CONTIENE IL VALORE 1 ALLORA NON POSSO ESCLUDERE L’ASSENZA DI ASSOCIAZIONE TRA ESPOSIZIONE E MALATTIA 27/03/2017 *

STUDIO ASSOCIAZIONE DEPRESSIONE – DIPENDENZA DA CIOCCOLATO Odds Ratio = (70/30)/(40/60) = 3.5 Errore Standard (Ln(OR)) = [1/70 + 1/40 + 1/30 + 1/60] = 0.299 IC 95% = exp[Ln(3.5) +/- 1.96(0.299)] = exp[1.252 +/-0.586] = [1.95,6.29] L’INTERVALLO DI CONFIDENZA CALCOLATO, NON CONTENENDO IL VALORE 1, CI FORNISCE UNA QUALCHE EVIDENZA DEL FATTO CHE ESISTE UN’ASSOCIAZIONE TRA CONSUMO ECCESSIVO DI CIOCCOLATO E INSORGENZA DEPRESSIONE 27/03/2017 *

Relazione tra OR e RR Se la malattia è relativamente rara nella popolazione (diciamo sotto il 5%) il Rischio Relativo può essere approssimato con l’odds ratio: 27/03/2017 *