Metodologia epidemiologica Gli studi epidemiologici

STUDI EPIDEMIOLOGICI Perseguono finalità diverse e rispondono a diversi disegni di studio (uno di carattere orientativo, l’altro di carattere specifico). Gli studi epidemiologici, in base al “grado di intervento” dell’operatore/conduttore, si articolano in due categorie: Studi osservazionali (conclusioni tratte dall’osservazione dell’andamento naturale dei fenomeni, a loro volta suddivisibili in studi descrittivi e studi analitici (trasversali e longitudinali). Studi sperimentali ( manipolazione ad hoc da parte dello sperimentatore nei confronti di alcune condizioni e/o variabili di studio e conseguente confronto tra due o più gruppi in condizioni controllate di esperimento)

STUDI EPIDEMIOLOGICI OSSERVAZIONALI SPERIMENTALI (o di intervento) DESCRITTIVI (per generare ipotesi): viene descritta la distribuzione delle malattie e dei loro determinanti secondo lo spazio, il tempo, la persona STUDI DI MORTALITA’ INDAGINI DI MORBOSITA’ SEGNALAZIONI DI CASISTICA (serie cliniche) ANALITICI (per saggiare ipotesi) TRASVERSALI (di prevalenza): viene stimata la prevalenza di una malattia e dei suoi determinanti in un “punto” o “periodo” di tempo CASO-CONTROLLO (retrospettivi): vengono selezionati casi di malattia e appropriati controlli e viene stimata l’esposizione a rilevanti fattori di rischio LONGITUDINALI (di coorte): sono selezionati gruppi di soggetti esposti e non esposti e osservata l’incidenza nei gruppi osservati SPERIMENTALI (o di intervento) viene assegnato un trattamento diverso e viene misurato il tasso dell’evento nei soggetti con trattamento diverso

SELEZIONE DELLA POPOLAZIONE IN STUDIO STUDI OSSERVAZIONALI SELEZIONE DELLA POPOLAZIONE IN STUDIO in base a MALATTIA o EFFETTO in base a ESPOSIZIONE VALUTAZIONE ESPOSIZIONE INDIVIDUAZIONE NUOVI CASI AL MOMENTO DELLO STUDIO PRECEDENTE L’INIZIO DELLO STUDIO STUDIO PROSPETTICO STUDIO TRASVERSALE STUDIO RETROSPETTIVO

STUDI DESCRITTIVI DESCRIZIONE PRINCIPALI CARATTERISTICHE EPIDEMIOLOGICHE DI MALATTIA frequenza, espressa attraverso prevalenza e incidenza PREVALENZA solo in condizioni a lungo termine INCIDENZA sia a breve che a lungo termine distribuzione CHI, ovvero età, sesso, razza, classe sociale, lavoro, stato civile, QUANDO, ovvero variazioni di frequenza temporali DOVE, ovvero variazioni di frequenza spaziali

ANDAMENTI TEMPORALI andamenti ciclici o periodici

ANDAMENTI TEMPORALI andamenti a lungo termine o secolari

DISTRIBUZIONI SPAZIO TEMPO ENDEMIA Distribuzione degli eventi uniforme nel tempo e nello spazio EPIDEMIA Concentrazione degli eventi nel tempo e (o) nello spazio ENDEMIA n° casi osservati ~ n° casi attesi EPIDEMIA n° casi osservati >>> n° casi attesi

Esempi di curve epidemiche Sorgente comune continua Sorgente puntiforme Lo studio della distribuzione dei casi di malattia nel tempo è una delle tappe che richiede maggiore attenzione. La forma della curva epidemica fornisce già importanti informazioni sulle possibili modalità di trasmissione della malattia. Nel caso di una sorgente puntiforme, limitata quindi a una sorgente unica in un preciso momento, i casi di malattia si distribuiranno attorno a un picco. Questo caso è, ad esempio, rilevante nel caso di un’epidemia di tossinfezione alimentare nella quale la sorgente di infezione è rappresentata da un alimento contaminato consumato durante una cena. Nel caso di una sorgente comune continua, come può avvenire per la contaminazione di una sorgente di rifornimento idrico di un’abitazione, i casi di malattia si distribuiranno durante un periodo lungo. Nel caso di epidemie nelle quali la trasmissione avviene da persona a persona, oppure in caso di epidemie subentranti, la forma della curva epidemica è caratterizzata da picchi multipli. La costruzione della curva epidemica ha un importante significato. Conoscendo il periodo di incubazione della malattia, infatti, e conoscendo la data e l’ora di insorgenza del primo e dell’ultimo caso di malattia, si può identificare con discreta precisione il periodo durante il quale è avvenuta l’esposizione all’agente patogeno. Trasmissione persona-persona o epidemia subentrante

STUDI DESCRITTIVI DESCRIZIONE OBIETTIVI PRINCIPALI VANTAGGI SVANTAGGI Raccolta ed analisi di statistiche correnti su morbosità / mortalità OBIETTIVI PRINCIPALI Fornire un quadro della distribuzione delle malattie in esame in zone geografiche o in diverse categorie di popolazione Dare indicazioni sull’andamento nel tempo delle malattie in esame VANTAGGI Uso dati rilevati di routine, per lo più disponibili Buona completezza della rilevazione per dati mortalità e ricoveri ospedalieri Uso di classificazioni standard, con facilità di confronti internazionali SVANTAGGI Di solito mancanza di ipotesi specifiche Dati individuali non disponibili Talora mancanza di denominatori (es. immigrati) Dati disponibili in ritardo

STUDI DESCRITTIVI (segue) SORGENTI DI DISTORSIONE Attendibilità dubbia del dato originale, variabile nel tempo e nello spazio Variabilità nella codifica ANALISI Utilizzare rapporti di derivazione e non rapporti di composizione Calcolare tassi specifici e/o standardizzati per sesso, età,… Negli studi sull’andamento temporale analisi per coorti

Tuberculosis notification rates per 100 000 population, 1999, WHO European Region Andorra Malta Monaco San Marino Notification rates/ 100 000 20-49 0-19 50 +

Reported Cases of TB by Country of Birth - United States, 1986-1998 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 5 10 15 20 25 30 35 40 U.S.-born All Cases Foreign-born Recent Cases per 100,000 population Year

EPIDEMIOLOGIA ANALITICA Indaga le cause o i fattori di rischio che determinano l’insorgere di una malattia o ne influenzano la diffusione … ovvero indaga la relazione causa-effetto fra fattori di rischio e patologie Il fattore di rischio aumenta la probabilità dei soggetti a esso esposti di contrarre una determinata malattia. Può essere rappresentato da una condizione geneticamente determinata, da una abitudine personale, da un particolare stile di vita, da un evento accidentale, ecc. Fra un evento variabile (causa o fattore di rischio) e una malattia (o una determinata condizione in studio) può esistere una certa associazione statistica Per associazione si intende il grado di dipendenza statistica tra due o più eventi variabili

ASSOCIAZIONE FRA DUE EVENTI causale (o eziologica) indiretta (o secondaria) spuria (o non causale) CRITERI DI INFERENZA CAUSALE PLAUSIBILITA’ BIOLOGICA RELAZIONE TEMPORALE FORZA DELL’ASSOCIAZIONE DOSE-RISPOSTA INDIPENDENZA DELL’EFFETTO (assenza di confondimento) SPECIFICITA’ RIPRODUCIBILITA’ Quando l’associazione fra due eventi è realmente causale (ossia è il fattore di rischio a determinare la malattia) si parla anche di associazione eziologica. Al contrario, può spesso verificarsi che pur esistendo fra due eventi un’associazione statisticamente significativa, essa risulti non causale: si parla in questi casi di associazioni indirette e di associazioni spurie. Esistono in letteratura numerosi studi che hanno messo in evidenza associazioni statistiche poi risultate non eziologiche: un classico esempio di associazione indiretta è rappresentato dall’associazione fra consumo di caffè e infarto del miocardio. In questo caso il reale fattore di rischio era rappresentato dal fumo di sigaretta: il maggiore consumo di caffè riscontrato nel gruppo dei soggetti malati era in realtà associato al maggior consumo di sigarette in questo gruppo (la vera relazione era dunque quella esistente fra caffè e fumo). In questo caso si parla di associazione indiretta, ovvero di relazione “mediata” dal reale fattore di rischio. Esiste poi la possibilità che l’associazione sia spuria, ovvero sia il risultato dell’intervento di un vero e proprio errore nella conduzione dello studio. Dell’interazione fra fattori di rischio, dei fattori confondenti e degli errori sistematici (i cosiddetti bias) si parlerà in un prossimo modulo didattico. da Hill, modificati

Schema generale di uno studio analitico esposti non esposti esposti malati sani non esposti malati sani Come si fa a verificare l’esistenza di un’associazione fra fattore di rischio e malattia e, quindi, a misurarne la forza? Innanzi tutto per avviare uno studio analitico dobbiamo reclutare un campione di popolazione. Le modalità e i principi su cui basare tale reclutamento saranno discussi dopo. Un primo passo che possiamo compiere per avviare il “ragionamento analitico” può essere quello di distinguere nel nostro campione un gruppo di soggetti esposti al fattore di rischio da un secondo gruppo di soggetti non esposti.

La tabella 2x2 esposti M+ M- E+ 3 2 5 malati sani non esposti E- 1 4 5 Dall’esempio illustrato nello schema, che rappresenta in definitiva il risultato di un ipotetico studio analitico, può essere impostata una classica tabella 2x2 (o tabella di contingenza a doppia entrata). La tabella 2x2 è uno strumento estremamente importante: ci consente infatti con pochi calcoli (alle volte anche con un semplice sguardo!) di ipotizzare l’esistenza di un nesso causale fra esposizione a un fattore di rischio e malattia. Per verificare l’esistenza di un’associazione (per poi misurarne la forza) è necessario confermare che i valori all’interno della tabella non siano disposti in maniera casuale: se esiste, infatti, una relazione fra esposizione e malattia, le caselle maggiormente rappresentate (quelle cioè con i valori maggiori) nella tabella dovrebbero essere a e d: sarebbe presumibile, infatti, che la maggior parte dei malati sia contemporaneamente esposta al fattore di rischio (M+/E+) e che invece la maggior parte dei sani non sia esposta (M-/E). Tali considerazioni devono, ovviamente, essere validate (e misurate) attraverso un procedimento che può variare a seconda del disegno di studio adottato e dalla misura di associazione che si deve considerare. E- 1 4 5 c d 4 6 10 malati sani

MISURE DI ASSOCIAZIONE   malati sani totale esposti a b a+b non esposti c d c+d a+c b+d a+b+c+d Rischio per gli esposti = a/(a+b) Rischio per i non esposti = c/(c+d) Rischio per la popolazione = (a+c)/(a+b+c+d)

MISURE DI ASSOCIAZIONE   malati sani totale esposti a b a+b non esposti c d c+d a+c b+d a+b+c+d Differenza tra rischi = Rischio attribuibile (RA) = Rischio(esposti) – Rischio(non esposti) = [a/(a+b)] – [c/(c+d)] Rischio relativo = Rapporto tra rischi (RR) = Rischio(esposti) / Rischio(non esposti) = [a/(a+b)] / [c/(c+d)] Odds Ratio (OR) = (a/b) / (c/d) = ad / bc

RISCHIO RELATIVO TRA FUMATORI E NON FUMATORI CAUSA DI MORTE RR K polmone 10,8 Bronchite ed enfisema 6,1 K laringe 5,4 K cavo orale 4,1 K esofago 3,4 Ulcera gastrica e duodenale 2,8 Mal. apparato circolatorio 2,6 Cirrosi epatica 2,2 K vescica 1,9 Coronariopatie ischemiche 1,7 Altre cardiopatie Cardiopatia ipertensiva 1,5 Arteriosclerosi K rene da Fletcher e Horn, 1970

MISURE DI ASSOCIAZIONE Rischio attribuibile percentuale negli esposti = RA%(esposti) = Rischio(esposti) – Rischio(non esposti) Rischio(esposti) = RR -1 x 100 RR = OR -1 x 100 OR Rischio Attribuibile nella Popolazione (RAP) = = Rischio(totale) / Rischio(non esposti) Rischio attribuibile percentuale negli esposti = RAP% = Rischio(totale) – Rischio(non esposti) Rischio(totale) = (Pe) (RR -1) x 100 1 + (Pe) (RR -1) Pe = proporzione della popolazione effettivamente esposta al fattore di rischio x 100 x 100

INTERPRETARE IL RISCHIO RELATIVO Il fattore a cui la popolazione in studio è esposta se: RR >1 è un fattore di rischio RR =1 non ha alcuna relazione con la malattia in esame RR <1 è un fattore protettivo … tuttavia bisogna valutarne la significatività statistica Come interpretare il valore calcolato di RR? Trattandosi di un rapporto fra due incidenze (quindi fra due numeri reali di segno positivo), il risultato sarà dato da un numero positivo compreso fra 0 e infinito. In realtà ciò che dobbiamo valutare è la distanza di questo valore dall’unità: infatti un RR pari a 1 è indicativo di assenza di associazione. Perché l’RR risulti 1, infatti, è necessario che l’incidenza di malattia nei due gruppi sia uguale, ovvero non sia condizionata dalla presenza dell’esposizione. Analogamente se il valore di RR è >1, questo indicherà che la probabilità di malattia è maggiore per gli esposti; anzi, tanto più elevato è il valore di RR, tanto più forte sarà l’associazione (vedi sopra: forza dell’associazione). Al contrario un valore di RR inferiore a 1 depone per l’esistenza di una associazione inversa: l’esposizione al fattore, cioè, fa diminuire la probabilità di malattia, pertanto si tratta di un fattore protettivo. Come per le altre misurazioni condotte su campioni di popolazione, anche per l’RR è possibile calcolare l’intervallo di confidenza (l’intervallo, cioè, in cui cade con una certa probabilità il vero valore di RR nella popolazione): la valutazione dell’intervallo di confidenza ci fornisce informazioni sulla significatività statistica della misurazione effettuata. Perché l’associazione ci sia e sia anche statisticamente significativa, infatti, è necessario non solo che il valore di RR sia superiore a 1, ma che anche lo sia il limite inferiore dell’intervallo di confidenza calcolato.

RISCHIO RELATIVO E RISCHIO ATTRIBUIBILE NELLA MORTALITA’ PER K POLMONARE E CORONARIOPATIE IN FORTI FUMATORI E NON FUMATORI   mortalità x 100.000 Esposizione cancro polmonare coronario- patia forti fumatori 166 599 non fumatori 7 422 RISCHIO RELATIVO K POLMONARE = 166 / 7 = 23,7 CORONARIOPATIA = 599 /422 = 1,4 RISCHIO ATTRIBUIBILE (per 100.000 ab.) K POLMONARE = 166 - 7 = 159 CORONARIOPATIA = 599 - 422 = 177 da Doll R., Hill A.B., BMJ 2, 1071,1956

Significatività dell’RR M+ M- 200 150 170 250 350 420 400 370 770 a b c d RR = 1,41 IC 95% = (1,22-1,64) E+ E- M+ M- 20 15 17 25 35 42 40 37 77 a b c d Nel caso riprodotto nell’esempio, sono messi a confronto due studi; il primo condotto su un campione numeroso (770 soggetti), il secondo su un campione 10 volte più piccolo. La distribuzione all’interno della tabella di contingenza è pressoché sovrapponibile nei due studi, tanto che il valore calcolato di RR risulta identico (1,41) e potrebbe deporre, essendo superiore a 1, per la presenza di associazione fra fattore di rischio e malattia in esame. Considerando però gli intervalli di confidenza al 95% (che rappresentano gli intervalli all’interno dei quali, con una probabilità pari al 95% cade il valore esatto di RR nella popolazione), ci accorgiamo che mentre nel primo esempio (campione numeroso) il limite inferiore dell’IC è superiore a 1 (e quindi, anche nella peggiore delle ipotesi, il valore di RR sarebbe comunque superiore a 1), nel secondo esempio il limite inferiore dell’IC risulta pari a 0,89: sulla base di questa osservazione, pertanto, il fattore potrebbe addirittura essere un fattore protettivo! Questo sta a indicare che, anche se il valore di RR nel campione è superiore a 1, questa misurazione non ha una buona significatività statistica. Per chi sapesse utilizzare EpiInfo, consigliamo di riprodurre questo (o altri) esempi utilizzando il modulo StatCalc>Tables. Basta inserire dei valori nella tabella 2x2 proposta e premere F4 per eseguire il calcolo... buon divertimento! RR = 1,41 IC 95% = (0,89-2,25)

ESERCIZIO Nel 1986 in USA la mortalità per cancro per 100.000 era di 72,5 nella popolazione generale 8,7 nei non fumatori 191 nei fumatori, che costituivano il 35 % della popolazione. Calcolare: Rischio relativo Rischio attribuibile Rischio attribuibile percentuale negli esposti Rischio attribuibile nella popolazione Rischio attribuibile percentuale nella popolazione

ESERCIZIO Nel 1986 in USA la mortalità per cancro per 100.000 era di 72,5 nella popolazione generale 8,7 nei non fumatori 191 nei fumatori, che costituivano il 35 % della popolazione. Calcolare: Rischio relativo Rischio attribuibile Rischio attribuibile percentuale negli esposti Rischio attribuibile nella popolazione Rischio attribuibile percentuale nella popolazione = 191/8,7 = 22 = 191-8,7 = 182,3 per 100.000 per anno = 182,3/191 x 100 = 95,4 = 72,5 -8,7 = 63,8 per 100.000 per anno = 63,8/72,5 x100 = 88

STUDI TRASVERSALI DESCRIZIONE OBIETTIVI PRINCIPALI Rilevazione istantanea di dati da una popolazione definita, contemporaneamente sui fattori di rischio, l’esposizione agli stessi, le patologie presenti OBIETTIVI PRINCIPALI Descrivere il carico di malattie in una comunità, a scopo di pianificazione sanitaria Ottenere informazioni sugli atteggiamenti della popolazione nei confronti dei servizi sanitari, sui bisogni di assistenza percepiti, sull’utilizzo dei servizi sanitari stessi Descrivere la distribuzione di una variabile fisiologica in una comunità Analizzare l’associazione di un fattore con una malattia (spesso prima fase di uno studio longitudinale)

STUDI TRASVERSALI (segue) VANTAGGI Possibilità di scelta della popolazione, dei metodi di rilevazione, dei criteri diagnostici Relativamente poco costosi e di breve durata Se il campionamento è corretto, i risultati sono generalizzabili a tutta la popolazione SVANTAGGI Non adatto per condizioni molto rare o di corta durata Proporzione di non partecipazione talora elevata Se uso di sola intervista, dati sulle diagnosi poco attendibili Non fornisce indicazioni sull’incidenza ma solo sulla prevalenza per cui: Se la malattia è di breve durata o porta all’allontanamento dal gruppo esaminato o ha lungo periodo di latenza può dar luogo a conclusioni erronee È possibile interpretare come causa della malattia un suo effetto o un fattore legato alla sua sopravvivenza o all’esposizione

LO STUDIO LONGITUDINALE O DI COORTE esposti esposti malati sani 4 E+ E- M+ M- 3 2 1 5 6 10 a b c d non esposti non esposti malati sani Sulla scorta di quanto detto finora, possiamo descrivere un primo modello di studio analitico, rappresentato dal cosiddetto studio di coorte. Per coorte si intende un gruppo di popolazione costituita da elementi omogenei, o che comunque presentano una o più caratteristiche comuni. All’interno della coorte è possibile distinguere un gruppo di soggetti esposti da un gruppo di soggetti non esposti al fattore di rischio in esame. A questo punto si passa a misurare l’incidenza di malattia nei due gruppi. Se partiamo dall’assunto che i due gruppi siano identici in quanto a caratteristiche generali (età, sesso, razza, altre condizioni che possono fungere da confondente) e differiscano solo per la presenza/assenza dell’esposizione al fattore di rischio, una volta dimostrato che l’incidenza di malattia (ovvero la probabilità di ammalarsi) nel gruppo degli esposti è maggiore di quella misurata nel gruppo dei non esposti, ne conseguirà che a determinare tale maggiore probabilità di malattia sia stata proprio l’esposizione al fattore di rischio considerato. In realtà uno studio analitico ideale sarebbe quello condotto su coppie di gemelli identici (di cui uno esposto e uno non esposto); in questo modo i due gruppi di esposti e non esposti sarebbero composti ciascuno da uno dei gemelli delle diverse coppie: un’eventuale differenza di incidenza nei due gruppi sarebbe, in tal caso, certamente attribuibile alla presenza del fattore di rischio! Rischio Relativo I E+ E- 3/5 1/5 = 3 = a/(a+b) c/(c+d)

STUDI LONGITUDINALI PROSPETTICI E RETROSPETTIVI malattia malattia retrospettivi prospettici Gli studi di coorte e caso-controllo sono studi longitudinali. Il loro modello è basato cioè sull’osservazione di quanto accade in un arco di tempo (più o meno lungo) per permettere di valutare l’eventuale associazione causa-effetto esistente fra l’esposizione a uno o più fattori di rischio e una o più patologie. Si è soliti distinguere poi gli studi longitudinali in prospettici e retrospettivi, e spesso questa distinzione ingenera confusione: si è soliti infatti far coincidere gli studi prospettici con gli studi di coorte e quelli retrospettivi con gli studi caso-controllo. Quanto detto certamente rappresenta la consuetudine, ma non va considerato come una regola fissa. Uno studio di coorte si definisce così perché parte concettualmente dall’osservazione di un gruppo di popolazione, dalla distinzione all’interno di essa degli esposti e dei non esposti e consente di valutare l’associazione attraverso il confronto dell’incidenza di malattia negli esposti rispetto all’incidenza di malattia nei non esposti. È più facile immaginare questo modello in uno studio prospettico, ma è applicabile anche in situazioni in cui i dati vengono raccolti retrospettivamente (studi storici). Ad esempio, si potrebbero oggi valutare gli effetti del disastro nucleare di Černobyl, valutando l’incidenza di tumori in un campione di residenti a Černobyl al momento del disastro, utilizzando come controllo un campione di popolazione residente in una zona distante dell’ex URSS. Lo studio sarebbe uno studio di coorte retrospettivo. Analogamente, in altre situazioni sarebbe possibile impostare uno studio caso-controllo prospettico; potrebbe essere il caso di uno studio finalizzato a verificare l’associazione fra alcuni fattori di rischio alimentari e l’insorgenza di epatite A: per ogni nuovo caso di epatite si potrebbe scegliere uno o più controlli sani e valutare nei due campioni l’avvenuta esposizione al fattore di rischio indagato. Il modello resta caso-controllo (si dovrebbe valutare l’OR), ma lo studio è nell’impostazione prospettico. studio

STUDIO LONGITUDINALE O DI COORTE Soggetti non esposti Soggetti esposti Selezione dei componenti: a. intera popolazione b. gruppi selezionati (simili per variabili indipendenti) Durata del tempo di osservazione ( follow-up ) S M S M Quantificazione dei rischi : Rischio assoluto, Rischio relativo, rischio attribuibile individuale e di popolazione

STUDIO LONGITUDINALE O DI COORTE Obiettivi: 1.calcolare i tassi di incidenza 2.calcolo del RR e il RA attraverso l’osservazione diretta dei casi 3.analisi differenziale per livelli e durata delle esposizioni Vantaggi - Modello naturale di studio per la quantificazione diretta dei tassi d’incidenza per la riduzione delle fonti di distorsione Svantaggi Costosi richiedono notevole organizzazione e standardizzazione nella realizzazione del progetto di lunga durata difficile mantenere costanti nel tempo le modalità di rilevazione non si possono saggiare ipotesi etiologiche che emergono in itinere per malattie a media ed alta incidenza Distorsioni (bias) perdita al follow-up cambiamenti nelle metodiche di rilevazione

Studio longitudinale o di coorte Mortalità anno x 100.00 x numero sigarette <14 15-24 >25 t. polmonare 78 127 251 i. miocardio 608 652 792 Doll R e Peto R.,1976 Mortalità anno x 100.000 RR x 100.000 RA x non fumatori fumatori t. polmonare 10 140 14 130 i. miocardio 413 669 1,6 256 Numero di sigarette < 14 15 - 24 > 25 RR RA t. polmonare 7,8 68 12,7 117 25,1 240,1 i. miocardio 1,5 195 1,6 239 1,9 379

STUDI LONGITUDINALI DESCRIZIONE OBIETTIVI PRINCIPALI VANTAGGI Rilevazione dei possibili fattori di rischio in una popolazione e suo follow-up OBIETTIVI PRINCIPALI Descrivere il cambiamento nel tempo di variabili fisiologiche quantitative in rapporto alla intensità di esposizione a possibili fattori di rischio Analizzare l’associazione di un possibile fattore di rischio con l’incidenza futura della malattia Indagare il destino a distanza di tempo di pazienti trattati da differenti istituzioni sanitarie VANTAGGI È il metodo di gran lunga migliore per le indagini eziologiche Si possono verificare tutti i casi di malattia o di complicazioni che si verificano in un periodo definito Si possono calcolare i diversi tassi di incidenza in relazione alla diversa esposizione ai fattori di rischio La rilevazione dei fattori di rischio non è distorta dalla presenza della malattia

STUDI LONGITUDINALI (segue) SVANTAGGI Lunga durata, costo elevato; difficoltà di mantenere costanti le modalità di rilevazione. Non può saggiare rapidamente nuove ipotesi eziologiche Non adatto per malattie rare Questi svantaggi sono ridotti negli studi longitudinali storici SORGENTI DI DISTORSIONE Perdite al follo-up La conoscenza dell’esposizione può influenzare la diagnosi ANALISI Tener conto degli anni-uomo di esposizione Analisi differenziata per età e durata della esposizione (es.fenomeno lavoratore sano) Effettuare confronti sia interni (tra soggetti esposti in modo diverso) sia con la popolazione generale

Scelta dei casi e dei controlli, appaiati per tutte le variabili STUDIO CASO-CONTROLLO E nE E nE Valutazione dell’esposizione in modo retrospettivo Scelta dei casi e dei controlli, appaiati per tutte le variabili indipendenti note Controlli: non malati Casi: malati

STUDIO CASO-CONTROLLO esposti non esposti malati malati E+ E- M+ M- 3 1 2 4 6 5 10 a b c d esposti non esposti sani sani Con lo studio caso-controllo, infatti, il problema di un’attesa troppo lunga per osservare un numero sufficiente di casi è risolto: arruoliamo direttamente una popolazione di casi, ovvero di soggetti malati! In questo campione di casi valutiamo retrospettivamente l’esposizione al fattore di rischio in studio. Analogamente reclutiamo un campione di popolazione sana e valutiamo, con la stessa metodologia, la probabilità di esposizione in questa popolazione di sani. In questa maniera, anche se con un procedimento differente da un punto di vista logico, abbiamo impostato uno studio non troppo dissimile da quello di coorte. Nello studio di coorte ci si chiedeva: “Vediamo se (e quanto) l’incidenza di malattia negli esposti è maggiore rispetto alla popolazione non esposta”; nello studio caso-controllo ci si chiede: “Vediamo se (e quanto) la probabilità di trovare soggetti esposti è maggiore fra i malati rispetto alla popolazione sana”. Da un punto di vista procedurale, per ogni caso è bene arruolare da 1 a 3 controlli sani. Maggiore è il numero di controlli, maggiore è la potenza dello studio. Questo è vero fino a un numero massimo di 3 (o 4) controlli per caso: l’ulteriore aumento di questo rapporto produrrebbe uno spreco di risorse non giustificabile dal relativo (minimo) aumento di potenza che deriverebbe. La popolazione di controllo, ovviamente, deve presentare caratteristiche sovrapponibili a quella dei casi (ricordate l’esempio degli studi su coppie di gemelli?). In alcuni studi i controlli sono selezionati in maniera appaiata con ciascun caso (se il caso è una donna di 50 anni, allora il controllo sarà rappresentato da una donna di 50 anni, ecc.); è comunque possibile anche selezionare la popolazione di controllo utilizzando un appaiamento generico o per strati. Questi problemi saranno comunque approfonditi quando affronteremo i fattori di confondimento negli studi analitici. Odds Ratio= a/c b/d = a x d b x c 3/2 1/4 = 6

STUDIO RETROSPETTIVI O CASO-CONTROLLO Obiettivi: valutare il ruolo di uno o più fattori di rischio nell’etiologia e della eventuale interazione stimare il RR attraverso il calcolo dell’odds ratio - OR Vantaggi: rapida esecuzione basso costo Impiego per malattie a bassissima incidenza validi per saggiare più fattori di rischio validi per saggiare ipotesi recentemente emerse validi in quanto è semplice mantenere costanti le modalità di rilevazione Svantaggi: impossibile calcolare i tassi problematica la scelta dei casi e dei controlli Impossibile annullare le fonti sistematiche di distorsione (bias) Distorsione: recall bias interviewer bias

STUDI CASO-CONTROLLO DESCRIZIONE OBIETTIVI VANTAGGI SVANTAGGI Rilevazione prospettica di dati da due gruppi paragonabili, di cui uno con una certa malattia o esito,ed uno senza OBIETTIVI Esplorazione iniziale di possibili fattori di rischio, in particolare per condizioni patologiche rare VANTAGGI Organizzazione semplice, rapidi, poco costosi Permette di indagare contemporaneamente su più fattori possibili Permette di saggiare rapidamente nuove ipotesi Può essere utilizzato per malattie rare E’ facile mantenere nel tempo le modalità di rilevazione SVANTAGGI Non permette di calcolare i rischi assoluti ma solo quelli relativi Grande facilità di distorsione

STUDI CASO-CONTROLLO (segue) SORGENTI DI DISTORSIONE Scelta errata dei casi e soprattutto dei controlli Atteggiamenti psicologici e ricordi diversi nei casi e nei controlli Mancano quasi sempre dati “obiettivi” sulla esposizione Atteggiamento diverso dell’intervistatore

Indagine su una epidemia di tossinfezione alimentare Approccio 1: studio di coorte intervista a tutti i partecipanti calcolo dei tassi d’attacco specifici per alimento valutazione del rischio relativo I classici studi analitici (di coorte e caso-controllo) devono essere a tutti gli effetti considerati due modelli di indagine, e possono tornare utili in molte situazioni in cui sia necessario individuare una relazione causa effetto fra un fattore di rischio e una malattia. Un classico ambito di applicazione di questi modelli di indagine è dato dalle indagini che si svolgono in corso di epidemia per evidenziare le fonti di infezione. Nell’esempio si può notare come di fronte a un’epidemia di tossinfezione alimentare si possa procedere nell’indagine secondo due modelli: nel primo caso si intervistano tutti i partecipanti al pranzo incriminato (coorte), si chiede a tutti quali alimenti abbiano consumato, e quindi si valuta per ciascun alimento il tasso d’attacco (ovvero l’incidenza di malati fra chi aveva consumato quello specifico alimento) e lo si confronta con l’incidenza di malattia fra chi non avesse consumato quell’alimento. Il confronto dei tassi d’attacco non è altro che il rischio relativo specifico per ciascun alimento: la valutazione dei valori dell’RR ci permette di evidenziare il cibo incriminato. Nel secondo approccio (necessario qualora non sia possibile intervistare tutti i partecipanti), invece si procede partendo dai soggetti malati e campionando un gruppo di soggetti sani (che ovviamente hanno partecipato allo stesso pasto); in questo caso il modello di studio è di tipo caso-controllo, pertanto si procede con il calcolo dell’OR e non dell’RR. Approccio 2: studio caso-controllo intervista a un campione di partecipanti valutazione degli alimenti consumati da casi e controlli valutazione dell’odds ratio

Indagine su una epidemia di tossinfezione alimentare La tabella sopra riportata, anche se molto schematica, mostra come potrebbe essere impostata una raccolta di dati in corso di indagine per un’epidemia. I primi sei soggetti rappresentano i malati, gli altri sei controlli sani. Le X stanno a indicare che quello specifico alimento è stato consumato. Se il modello seguito è quello di coorte, allora procediamo con il calcolare il valore di RR specifico per ogni alimento (nella figura è calcolato solo per il primo e per il secondo piatto): questo corrisponde al rapporto fra la proporzione di casi nei consumatori rispetto alla proporzione di casi fra i non consumatori. Se i valori di RR per un alimento superano significativamente il valore di 1, vorrà dire che quell’alimento potrebbe essere il responsabile dell’epidemia. Se invece il modello seguito è di tipo caso-controllo, allora dovremo valutare l’OR: cioè, sempre per ciascun alimento, vedremo la probabilità che hanno avuto i casi di mangiarlo e la metteremo a confronto con la stessa probabilità misurata nei controlli. Secondo l’esempio in figura siamo fortunati: il primo piatto è, molto probabilmente, l’alimento che ha causato l’episodio epidemico... coorte RR primo = 5/8 1/4 = 2,5 RR secondo = 4/8 2/4 = 1,0 caso controllo 5/1 3/3 = 5,0 OR primo = OR secondo = 4/2 = 1,0

STUDI SPERIMENTALI O DI INTERVENTO Clinici ( clinical trial ) Preventivi Sul campo (field trial) Comunitari (Community trial) terapia nuova vecchia Int. prev. 1 prev. 2 Int. prev. 1 prev. 2 A pazienti B A popolazione sana B B comunità A Guariti non guariti vivi morti Incidenza in A in B Incidenza in A in B

ASSEGNAZIONE CONTROLLATA STUDI SPERIMENTALI ASSEGNAZIONE CONTROLLATA NON RANDOMIZZATA RANDOMIZZATA STUDIO SU COMUNITA’ SPERIMENTAZIONI CLINICHE

STUDI SPERIMENTALI O DI INTERVENTO Obiettivi: si valuta l’efficacia di due studi o più trattamenti sperimentali su malati - clinical trial si valuta l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su un gruppo di popolazione sana - field trial si valuta l’efficacia di un intervento di prevenzione o di rimozione di fattori di rischio su intere popolazioni - community trial Vantaggi è lo studio per eccellenza, metodologicamente corretto sia per la distribuzione casuale dei fattori non noti, che per la possibilità di condurlo in cieco; viene eliminato il condizionamento psicologico di paziente e sperimentatore si può applicare il concetto di inferenza statistica Svantaggi applicazioni limitate sull’uomo per problemi etici di non semplice organizzazione e costosi Bias perdita al follow-up rifiuto alla partecipazione