Attualità scientifiche nell’esordio psicotico “L’emergenza della crisi psicotica e l’importanza del DUP” Prof. Paolo Girardi, Dr. Gianluca Serafini, Dr.ssa Valeria Savoja Sapienza Università di Roma – II Facoltà di Medicina, Ospedale Sant’Andrea – Dipartimento di Neuroscienze-UOC Psichiatria Roma, 1/10/2009

Disfunzione Prevenzione Edwards J, McGorry P. 2002 Stato Stato premorboso Stato prodromico Psicosi Remissione Ricaduta Disfunzione Inizio malattia Inizio episodio Inizio ricaduta Prevenzione primaria secondaria terziaria Edwards J, McGorry P. 2002

Duration of Untreated Psychosis - DUP È il periodo che intercorre tra l’esordio dei sintomi e il momento in cui il paziente riceve un adeguato trattamento Dura generalmente uno-due anni Ci sono evidenze significative di una relazione esistente fra ritardo di inizio del trattamento e outcome a breve termine, mentre la relazione con l’outcome a lungo termine rimane meno indagata e controversa (Carbone et al, 1999; Robinson et al, 1999; Malla 2001; Marshall & Lockwood, 2004) La maggior parte delle evidenze scientifiche correlano il DUP con l’outcome a breve termine, in particolar modo con alcuni aspetti dell’outcome a breve termine Secondo Wyatt (1991) e Birchwood (2001) il periodo di non trattamento corrisponde a una fase critica (finestra di deterioramento) del processo morboso, che egli identifica nei primi cinque anni dalla prima manifestazione dei sintomi, durante la quale il processo psicotico esercita un”azione neurotossica”

Limiti del concetto di DUP Uno dei principali limiti del DUP è che non considera cosa accade prima che si manifestino i primi sintomi psicotici Il presupposto su cui si fonda il concetto di DUP è discutibile, infatti è dubbio che la condizione premorbosa abbia inizio nello stesso momento in cui i primi sintomi psicotici vengono chiaramente identificati 2. Il concetto di DUP non considera inoltre l’importanza del periodo di tempo trascorso dall’inizio del trattamento antipsicotico e la risoluzione dei sintomi psicotici che definiscono il DUP stesso Echebarria et al. Actos Esp Psychiatr, 2006

Modelli di correlazione DUP e outcome Assenza di una relazione causale (DUP e prognosi sono variabili indipendenti): DUP può essere considerato come un epifenomeno legato alla severità della patologia intrinseca. Gli stessi fattori prognostici che si riflettono nella severità della malattia (scarso funzionamento premorboso, presenza di sintomi negativi, forte familiarità e genere maschile) possono comportare un ritardato accesso alle cure Modello di causalità lineare: la presenza di fattori prognostici negativi produce un outcome peggiore attraverso il ritardo della presa in carico terapeutica Modello ibrido di causalità multifattoriale: i fattori prognostici negativi agiscono aggravando la prognosi sia direttamente attraverso meccanismi endogeni sia indirettamente attraverso un prolungamento della durata della psicosi non trattata

Il modello neurodegenerativo che sostiene la relazione DUP e outcome Il ritardo nell’inizio del trattamento secondo il modello neurodegenerativo: Prolungherebbe le lesione legate all’azione di condizioni morbose intercorrenti Genererebbe alterazioni biologiche con disfunzionalità profonde a lungo termine e decorso peggiore del disturbo Echebarria et al. Actos Esp Psychiatr, 2006

Criticismi nel modello neurodegenerativo che sostiene il concetto di DUP L’assenza di gliosi (è un processo di proliferazione di astrociti in aree danneggiate, del sistema nervoso centrale. Porta in genere alla formazione di una cicatrice gliale. È l'indizio istopatologico più importante dell'avvento di una lesione che vede queste cellule andare incontro a processi di ipetrofia e iperplasia.) 2. L’assenza di alterazioni della citoarchitettura cerebrale all’analisi istopatologica dei pazienti schizofrenici 3. La mancanza di progressione di alterazioni morfologiche cerebrali (allargamento dei ventricoli, atrofia sottocorticale) 4. La mancanza di progressione dei deficit cognitivi dal primo episodio psicotico e probabilmente dal periodo premorboso fino alle fasi più avanzate del disturbo Echebarria et al. Actos Esp Psychiatr, 2006

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DUP ed precoce età esordio DUP = GAF 10

DUP remissione outcome funzionale psicopatologia La correlazione si indebolisce nel tempo 11

DUP- funzionamento - sintomi positivi 12

Duration of untreated illness Criticismi nel concetto di DUI Considera, a differenza del DUP, anche i sintomi prodromici che precedono la maggior parte delle psicosi Criticismi nel concetto di DUI Il concetto di DUI non definisce bene l’esordio del disturbo Ci sono delle difficoltà di definire cosa si intende precisamente per sintomi prodromici Ci sono difficoltà di definire i sintomi prodromici che sono comunque sintomi aspecifici (ansia, disturbi del sonno, irritabilità, disturbi emotivi, ridotte capacità adattative) Echebarria et al. Actos Esp Psychiatr, 2006

La psicosi dovrebbe essere trattata prima possibile per migliorare la prognosi a lungo termine 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 4 8 12 16 24 28 32 36 44 48 52 56 Durata della malattia prima dell’ingresso nello studio 10 settimane 24 settimane 1 anno 2 anni Percentuale cumulativa di risposta al trattamento Settimane di follow-up SADS-C + sintomi positivi PD (sospetto, visioni, allucinazioni, comprensibilità compromessa, comportamento bizzarro) ≤3; CGI-S ≤3; CGI-C = 1 o 2 per 8 settimane. Remissione completa = nessun sintomo positivo residuo, item della SANS globale per la valutazione dei sintomi negativi ≤2 (lieve) SADS-C: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia; PD: Psychotic Disorder; CGI-S: Clinical Global Impression of Severity; CGI-C: Clinical Global Impression of Change. Riproduzione autorizzata 14 Lieberman, et al. Neuropsychopharmacology 1996; 14(Suppl. 3):13S-21S 14

Influenza della diagnosi precoce sui sintomi positivi e negativi al basale 45 Programma di diagnosi ritardata n=140 Programma di diagnosi precoce n=141 *p<0,01 40 38,4 35 31,6* 30 25 Punteggio PANSS alla diagnosi 21,7 18,8* 20 16,6 13,9* 15 10 5 PANSS - sintomi positivi PANSS - sintomi negativi PANSS - sintomi generali Elaborazione grafica di dati tabellari Melle, et al. Arch Gen Psychiatry 2004 15 15

Influenza della diagnosi precoce sul funzionamento a lungo termine 60 50 40 30 20 10 Basale Punteggio GAF - sottoscala dei sintomi 3 mesi di terapia 27,1 31,0* 45,0 50,4* 60 50 40 30 20 10 Basale Punteggio GAF - sottoscala del funzionamento 3 mesi di terapia 28,8 33,6* 45,1 51,2* *p<0,01 *p<0,01 Programma di diagnosi ritardata (n=110) Programma di diagnosi precoce (n=141) Programma di diagnosi ritardata (n=140) Programma di diagnosi precoce (n=141) Elaborazione grafica di dati tabellari 16 Melle, et al. Arch Gen Psychiatry 2004 16

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DUP/outcome a breve termine DUP/outcome a lungo termine 18

Relazione DUP/outcome si attenua nel tempo DUP= gravità sintomi 19

DUP = miglioramento della qualità di vita Il valore predittivo del DUP si attenua nel tempo 20

DUP soltanto un aspetto DUI e sintomi negativi DUP soltanto un aspetto Conseguenze negli anni Interventi assertivi e fase-specifici 21

Variazione prevista del punteggio PANSS rispetto al basale (%) Influenza della durata della psicosi non trattata (DUP) sull’efficacia della terapia 50 40 Variazione prevista del punteggio PANSS rispetto al basale (%) 30 20 10 51 104 156 208 260 312 364 416 468 520 572 624 DUP settimane 22 Norman et al. Br J Psych 2005 22

Influenza del DUP sul tempo di miglioramento dei sintomi 1,0 DUP breve (n=92) DUP lunga (n=99) DUP breve - censorizzati DUP lunga - censorizzati 0,9 0,8 0,7 0,6 Probabilità di miglioramento di sintomi* per almeno 4 settimane 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Settimane di trattamento per ottenere il miglioramento dei sintomi *inteso come P1, P2, P3, P5 e P6 della PANSS <3 e CGI-S ≤3 Dati censorizzati: risultati comprendenti quelli relativi a pazienti che non hanno completato tutto il periodo di follow-up 23 Perkins, et al. Br J Psych 2004 23

DUP = ricadute dopo il FEP DUP = sintomi DUP = ricadute dopo il FEP 24

DUP = Funzionamento occupazionale 25

Influenza del DUP sul tempo di miglioramento dei sintomi Nella schizofrenia, la DUP è un fattore prognostico potenzialmente modificabile: questo concetto è alla base degli sforzi volti a sviluppare programmi di intervento precoce 26 Perkins, et al. Br J Psych 2004 26

DUP = scarsa risposta al trattamento 27

DUP PANSS punteggio totale e sottoscala sintomi negativi 28

DUP = risposta al trattamento 29 29

DUP dipende dalle caratteristiche pz DUP e tipo di disturbo 30 30

L’importanza del DUP È probabile che la durata della psicosi non trattata (DUP) sia un predittore prognostico indipendente della risposta al trattamento (McGlashan, 1996; Wyatt, 1991) Lo sforzo per ridurre il ritardo nel trattamento dei pazienti con sintomi psicotici accertati è giustificato non solo dall’immediata riduzione dei sintomi, ma anche dal potenziale miglioramento degli esiti clinici (Norman et al, 2005; Perkins et al, 2005) 31 Norman, et al. Br J Psych 2005 31 31

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1 2 33

DUP = modifichiamo anche il naturale decorso? Quando si dovrebbe cominciare ad agire? Criticismi modello neurodegenerativo DUP valenza patologica o anche patogenetica? 34

L’invito alla cautela 35

DUP/Outcome? Trattamenti specifici? 1 2 Il problema dei falsi positivi e il consenso informato 3 4 36

La multifattorialità del DUP Multifattorialità DUP inteso come marker di rischio L’importanza degli interventi precoci 37

Livello di funzionamento Possibili esiti dopo la risposta al trattamento in acuto del primo episodio di schizofrenia Prodromo 100 Remissione Risposta 90 80 Risposta parziale 70 Primo episodio 60 Recidive croniche Livello di funzionamento 50 Recidiva 40 30 20 Periodo critico 10 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Età (anni) Da: Birchwood, et al. Br J Psychiatry 1988; 172(S 33):53-9 Breier, et al. Am J Psychiatry 1994; 151:20-6 38 38

Conclusioni Ci sono evidenze significative che correlano il ritardo del trattamento e l’outcome a breve termine, mente la relazione con l’outcome a lungo termine rimane meno indagata e controversa Considerata la multifattorialità del DUP, le innumerevoli evidenze scientifiche che correlano il DUP con l’outcome riguardano soltanto alcuni aspetti dell’outcome Esistono almeno tre modelli di correlazione DUP/outcome: Assenza di una relazione causale (DUP e prognosi sono variabili indipendenti) Modello di causalità lineare Modello ibrido di causalità multifattoriale Il periodo di non trattamento o di discontinuità nelle cure, secondo il modello neurodegenerativo, corrisponde a una fase critica (finestra di deterioramento) del processo morboso, identificato nei primi cinque anni dal primo episodio, durante la quale il processo psicotico eserciterebbe un’”azione neurotossica” Nonostante i criticismi legati al modello neurodegenerativo, la psicosi andrebbe trattata prima possibile per migliorare la prognosi a lungo termine Qualsiasi modello interventistico non può non tener conto della problematica etica legata al trattamento dei falsi positivi dipendente dalle percentuali variabili di conversione al follow-up e dalla capacità dei soggetti ARMS e FEP di fornire consenso informato al trattamento