potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS 26/X/2002 potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Protezione della DA dalla degradazione operata dalle MAO DA ACh Un altro approccio, del tipo dell’agonismo indiretto, è volto alla protezione delle piccole quantità di DA che sono comunque presenti, soprattutto ai primi stadi della malattia.[1] Montefiascone

Inibitori delle MAO-B selegilina Agonismo Indiretto 26/X/2002 potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Protezione della DA dalla degradazione operata dalle MAO DA ACh selegilina Egibren® Jumex® Selecom® Seledat® Xilopar ® È l’enatiomero levogiro (R) del deprenyl attualmente utilizzata nella terapia dei pazienti più giovani, quando la malattia è stata appena diagnosticata. Va notato che parte della selegilina viene trasformata in amfetamina e metamfetamina che facilitano il rilascio di DA e hanno azione psicoanalettica: anche questi aspetti sono positivi dal punto di vista terapeutico. Un’altra frazione è convertita in desmetilselegilina, ancora attiva. Montefiascone

Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Metaboliti attivi 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Metaboliti attivi Azione protratta Lieve effetto psicostimolante Montefiascone

Inibitori delle MAO-B rasagilina Agonismo Indiretto 26/X/2002 potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Protezione della DA dalla degradazione operata dalle MAO DA ACh rasagilina Azilect® Montefiascone

Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Protezione della DA 26/X/2002 potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Inibitori delle MAO-B Agonismo Indiretto Protezione della DA dalla degradazione operata dalle MAO DA ACh Neuroprotezione Montefiascone

Inibitori delle MAO-B target IMAO-B IMAO-B IMAO-B dopac 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA DA dopac potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS IMAO-B Inibitori delle MAO-B target dopac hva 3-MT IMAO-B Inoltre, essendo la forma B più rappresentata nell’encefalo e in corrispondenza delle terminazioni dopamminergiche, l’inibizione selettiva della MAO-B avrebbe protetto la DA lì dove serve senza esporre al rischio dell’effetto formaggio tipico degli IMAO non selettivi. Sono stati sviluppati degli inibitori selettivi per la forma B: la pargilina e la selegilina, quest’ultima. L’intervento è sicuramente palliativo, ma forse è anche eziologico se pensiamo che l’attività monoamminoossidasica, con la produzione di acqua ossigenata che determina e/o con la trasformazione dell’eventuale inquinante ambientale, è stata proposta come una delle possibili cause della malattia. [1] Julien, 282-283 IMAO-B Montefiascone

MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi substrati inibitori localizzazione MAO-B b-PEA DA selegilina tranilcipromina SNC piastrine TA 5-HT nA DA TA MAO-A clorgilina tranilcipromina intestino SNC Storia. L’introduzione della selegilina come farmaco antiparkinsoniano risale al 1975. Questo farmaco era stato sviluppato come IMAO per il trattamento della depressione (è infatti un analogo della pargilina, noto timeretico). Purtroppo come antidepressivo non si rivelò molto efficace. Aveva però un indubbio vantaggio rispetto agli altri IMAO: sembrava esente dal grave effetto collaterale noto come ‘effetto formaggio’. Con tale locuzione si indica una grave crisi ipertensiva scatenata dall’ingestione di alimenti ricchi di tiramina, come appunto i formaggi fermentati, in corso di trattamento con IMAO classici. Il motivo della peculiare buona tollerabilità della selegilina era da ricercarsi nella sua particolare selettività d’azione: inibiva selettivamente la forma B delle MAO laddove, invece, i classici IMAO agivano preferenzialmente sulla forma A. La DA, come le altre catecolammine, è processata dalle MAO. Esistono due forme isoenzimatiche: la forma A e la forma B. Le due forme sono ubiquitarie, ma i relativi profili di distribuzione non sono identici. - Intanto la MAO-B sarebbe più rappresentata nel SNC. -La MAO-A è presente preferenzialmente nelle terminazioni noradrenergiche e serotoninergiche; la MAO-B in quelle DOPAminergiche. - I substrati fisiologici della MAO-B sono la DA e la tiramina; la MAO-A è meno selettiva: agisce sugli stessi substrati più nA e 5-HT., L’inibizione selettiva della forma B lascia operativa la forma A che, già nell’intestino, può processare la tiramina presente negli alimenti evitando che essa raggiunga il sistema arterioso dove, stimolando i recettori alfa1 determina l’innalzamento della pressione. Proprio questa peculiarità attirò l’attenzione dei clinici: un IMAO attivo in vitro, solo leggermente antidepressivo (il che non guastava), privo di cheese effect e possibilmente in grado di proteggere la DA. Montefiascone

MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi substrati inibitori localizzazione MAO-B b-PEA DA selegilina tranilcipromina SNC piastrine TA 5-HT nA DA TA MAO-A clorgilina tranilcipromina intestino SNC Montefiascone

MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi substrati inibitori localizzazione MAO-B b-PEA DA selegilina tranilcipromina SNC piastrine TA 5-HT nA DA TA MAO-A clorgilina tranilcipromina intestino SNC Montefiascone

MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MonoAmminoOssidasi - Isoenzimi substrati inibitori localizzazione MAO-B b-PEA DA selegilina tranilcipromina SNC piastrine TA 5-HT nA DA TA MAO-A clorgilina tranilcipromina intestino SNC Montefiascone

MAO – Meccanismo della Deamminazione 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Meccanismo della Deamminazione Nel sito attivo dell’enzima opera un coenzima flavinico: l’FAD …Adenosin… A P ribitolo …Dinucleotide Flavina… Montefiascone

MAO – Meccanismo della Deamminazione 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Meccanismo della Deamminazione Nel sito attivo dell’enzima opera un coenzima flavinico: l’FAD ribitolo ADP Montefiascone

MAO – Meccanismo della Deamminazione 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Meccanismo della Deamminazione L’FAD è un coenzima fisso, è legato, cioè, covalentemente all’apoenzima a livello del metile in 8 ribitolo ADP Cys 8 ribitolo ADP Montefiascone

MAO – Meccanismo della Deamminazione 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Meccanismo della Deamminazione L’FAD può operare deidrogenazioni (= ossidazioni) andando dalla forma ossidata… ribitolo ADP Cys FADox Montefiascone

MAO – Meccanismo della Deamminazione 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Meccanismo della Deamminazione … a quella ridotta, FADH2 FAD + 2e- + 2H+ FADH2 I due atomi di H sono fissati alle posizioni 1 e 5 5 1 Cys ribitolo ADP FADred ribitolo ADP Cys Montefiascone

MAO – Meccanismo della Deamminazione 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Meccanismo della Deamminazione La forma ossidata si ottiene per intervento di O2 con formazione di H2O2 FAD + H2O2 FADH2 + O2 ribitolo ADP Cys FADox Cys ribitolo ADP FADred ribitolo ADP Cys 1 5 Montefiascone

MAO – Deamminazione della DA 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Deamminazione della DA 1. Ossidazione della DA a immina Catecolo-CH2CH2-NH2 + FAD Catecolo-CH2CH=NH + FADH2 ribitolo ADP Cys Cys ribitolo ADP Montefiascone

MAO – Deamminazione della DA 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Deamminazione della DA 2. Idrolisi dell’immina ad aldeide Catecolo-CH2CH=NH + H2O Catecolo-CH2CH=O + NH3 ribitolo ADP Cys ribitolo ADP Cys Montefiascone

MAO – Deamminazione della DA 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Deamminazione della DA 2. Idrolisi dell’immina ad aldeide Catecolo-CH2CH=NH + H2O Catecolo-CH2CH=O + NH3 ribitolo ADP Cys ribitolo ADP Cys ribitolo ADP Cys ribitolo ADP Cys Montefiascone

MAO – Deamminazione della DA 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Deamminazione della DA 3. Riossidazione del FADH2 FADH2 + O2 FAD + H2O2 ribitolo ADP Cys ribitolo ADP ribitolo ADP Cys Cys Montefiascone

MAO – Deamminazione della DA 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Deamminazione della DA Reazione somma (1 + 2 + 3) 1) Catecolo-CH2CH2-NH2 + FAD Catecolo-CH2CH=NH + FADH2 2) Catecolo-CH2CH=NH + H2O Catecolo-CH2CH=O + NH3 3) FADH2 + O2 FAD + H2O2 Catecolo-CH2CH2-NH2 + O2 + H2O Catecolo-CH2CH=O + NH3 + H2O2 Montefiascone

MAO – Inibizione 1. Ossidazione della selegilina 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Inibizione 1. Ossidazione della selegilina ribitolo ADP Cys ribitolo ADP Cys ribitolo ADP Montefiascone

26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Inibizione 2. Attacco nucleofilo secondo Michael del FADH- alla selegilina ossidata con formazione di un intermedio allenico ribitolo ADP Cys ribitolo ADP Cys ribitolo ADP Cys ribitolo ADP Montefiascone

26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS MAO – Inibizione 3. Protonazione e riarrangiamento dell’intermedio allenico. L’enzima è inibito irreversibilmente. ribitolo ADP Cys ribitolo ADP Cys Montefiascone

Modesto effetto sintomatico in monoterapia. 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Azione terapeutica Modesto effetto sintomatico in monoterapia. Aumenta la durata dei periodi ‘on’ e riduce le fluttuazioni motorie se associata alla L-DOPA. Azione neuroprotettiva? Effetti collaterali Confusione, allucinazioni, insonnia, ipotensione ortostatica, nausea. Attenzione all’interazione con antidepressivi SSRI (sindrome serotoninica) e meperidina. Montefiascone

‘meperidina su misura’ 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Azione neuroprotettiva? MPTP meperidina MPPP ‘meperidina su misura’ (designer drug) Montefiascone

Azione neuroprotettiva? 26/X/2002 DA ACh Protezione della DA potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Azione neuroprotettiva? MPTP preneurotossina (protossina) MAO-B MPDP+ precursore immediato della neurotossina non enzimatico MPP+ neurotossina Montefiascone