L-DOPA [(-)- o l-DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta) 26/X/2002 potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DA ACh L-DOPA [(-)- o l-DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta) Montefiascone

L-DOPA [(-)- o l-DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta) melevodopa 26/X/2002 potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DA ACh L-DOPA [(-)- o l-DOPA] Terapia sostitutiva (indiretta) melevodopa Montefiascone

L-DOPA [(-)- o l-DOPA] dopa 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS dopa DA dopac Tyr dopa Me dopa L-DOPA [(-)- o l-DOPA] esterasi DOPA decarbossilasi Montefiascone

Golden standard degli agenti antiparkinsoniani 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Azione terapeutica Golden standard degli agenti antiparkinsoniani Efficace nei confronti di tutti i sintomi Dimezza il rischio relativo di mortalità Inconvenienti Alte dosi Wearing off On-off Effetti collaterali Accelera il processo neurodegenerativo ? Montefiascone

Inconvenienti. Alte dosi (2-8 g/die). 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Inconvenienti. Alte dosi (2-8 g/die). Meno del 5% è decarbossilata all’interno della BEE. Emivita 90’ ‘Potenziatori’ della L-DOPA (farmaci ‘sentinella’) Con gli inibitori periferici della DOPA decarbossilasi la percentuale di profarmaco decarbossilato all’interno della BEE sale al 5-10% Montefiascone

Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica L-Dopa Torrente circolatorio Barriera ematoencefalica Cellule cerebrali H 2 N C O Enzima Dopamina H 2 N C O H 2 N C O Modificato da G.L. Patrick Introduzione alla Chimica Farmaceutica EdiSES Napoli

Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica Torrente circolatorio Barriera ematoencefalica Cellule cerebrali Inibitore Enzima inibito Inibitore Enzima inibito Inibitore Enzima inibito Inibitore Modificato da G.L. Patrick Introduzione alla Chimica Farmaceutica EdiSES Napoli

Trasporto della levodopa attraverso la barriera ematoencefalica Torrente circolatorio Barriera ematoencefalica Cellule cerebrali H 2 N C O Enzima inibito H 2 N C O Inibitore C O H H 2 N C O C O H H 2 N C O Enzima inibito H 2 N C O Inibitore Enzima inibito H 2 N C O Inibitore Modificato da G.L. Patrick Introduzione alla Chimica Farmaceutica EdiSES Napoli

(+ levodopa = cobeneldopa) 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (‘potenziatori’ della L-DOPA, farmaci ‘sentinella’) benserazide Madopar® (+ levodopa = cobeneldopa) Montefiascone

(+ levodopa = cocareldopa) 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (‘potenziatori’ della L-DOPA, farmaci ‘sentinella’) carbidopa Sinemet® (+ levodopa = cocareldopa) Montefiascone

(+ melevodopa = cocaremeldopa?) 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Inibitori periferici della DOPA decarbossilasi (‘potenziatori’ della L-DOPA, farmaci ‘sentinella’) carbidopa Sirio® (+ melevodopa = cocaremeldopa?) Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione È un enzima PLP-dipendente. Il PLP è un derivato della Vit B6 piridossale (Vit B6) piridossalfosfato (PLP) Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione È un enzima PLP-dipendente. Il PLP è un derivato della Vit B6 P piridossale (Vit B6) piridossalfosfato (PLP) Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il PLP forma un addotto imminico (base di Shiff) per condensazione con il gruppo amminico a del substrato (AA) P PLP Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il PLP forma un addotto imminico (base di Shiff) per condensazione con il gruppo amminico a del substrato (AA) P Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il legame tra COOH e Ca risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita P Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il legame tra COOH e Ca risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita P Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione Il legame tra COOH e Ca risulta labilizzato e la decarbossilazione favorita P Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della decarbossilazione L’idrolisi dell’addotto formato porta all’ammina libera (DA) P DA Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa) P Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa) P Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente P Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefalo P Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefalo P Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefalo P Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefalo P Montefiascone

DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione 26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS DOPA decarbossilasi – Meccanismo della inibizione Il PLP forma un addotto imminico (idrazone) per condensazione con il gruppo idrazinico a dell’inibitore (carbidopa); il legame HO2C–Ca è ora stabile, l’enzima è impegnato inutilmente e la levoDOPA può raggiungere indisturbata l’encefalo P Montefiascone

26/X/2002 DA ACh Terapia sostitutiva potenziatori della levodopa IMAO-B ICOMT FANS Effetti collaterali Disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, aggravamento delle ulcerazioni gastriche) Ipotensione ortostatica Iperidrosi Pigmentazione delle urine e del sudore A lungo termine: Discinesie (ballismi, distonie) Disturbi psichici (allucinazioni visive, confusione, psicosi) Montefiascone