NOZIONI DI FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA Paolo Lucio Morselli – GAMIAN-Europe – ARETE’ VARESE – Gennaio 2006

Cosa è un Farmaco ? (rimedio, bevanda ma anche formula magica) La parola farmaco deriva dal greco Ψάρμάχόν (rimedio, bevanda ma anche formula magica) Indica una sostanza capace di lenire, di ridurre un’alterazione patologica, di guarire una malattia

Un farmaco quindi può solo aumentare o diminuire una certa funzione Come i farmaci esercitano i loro effetti ? Un farmaco non è tuttavia una sostanza magica che deve solo essere somministrata per essere immediatamente efficace. Un farmaco è una sostanza chimica (di natura estrattiva o di sintesi, che se introdotta nell’organismo esercita la sua azione tramite l’interazione con determinate strutture proteiche e fosfolipidiche , dette “Recettori”, situate nei vari organi ed apparati a funzione vitale. (cuore, cervello, fegato, polmoni, arterie, reni etc.). I recettori possono essere paragonati a dei pannelli di controllo che modulano l’attività delle funzioni a loro connesse. Essi possono solo aumentare o diminuire l’attività delle funzioni che dipendono da loro. Un farmaco quindi può solo aumentare o diminuire una certa funzione ma non può modificarla sostanzialmente

Intensità e durata effetti di un farmaco _____________________ L’intensità e la durata degli effetti di un farmaco dipendono dal tempo in cui una certa quantità del farmaco stesso (concentrazione) è presente a livello del recettore , o per meglio dire, occupa il recettore. (o sito d’azione) Il numero di recettori occupati e la durata di tale occupazione dipendono da due fattori : a) La dose somministrata. b) La velocità di eliminazione del farmaco dall’organismo. _____________________ Quindi va ricordato che l’occupazione del recettore provoca una catena di reazioni biochimiche che danno luogo ad implulsi che aumentano ‘(STIMOLAZIONE) o riducono (INIBIZIONE) l’attività della funzione implicata.

Destino di un farmaco nell’organismo Distribuzione a Cervello ed altri organi Assorbimento Via orale Circolazione sanguigna Fegato / metabolismo Disgregazione e dissoluzione Rene /escrezione

Destino di un farmaco nell’organismo Distribuzione a Cervello ed altri organi Assorbimento Via orale Circolazione sanguigna Fegato / metabolismo Disgregazione e dissoluzione Rene /escrezione

Assorbimento, distribuzione ed eliminazione [ C ]

Esempi di variabilità assorbimento

Legame alle proteine e distribuzione Una volta entrati nel circolo ematico la maggior parte dei farmaci si legano con un legame temporaneo e reversibile alle proteine plasmatiche (albumine e globuline) che funzionano come dei “trasportatori” del farmaco ai vari organi o una “riserva”. (il farmaco legato è inattivo). Arrivato nel luogo di azione, il farmaco viene “liberato”, passa le membrane cellulari ed esercita la sua azione sui recettori. Questo processo continua sino a che non si stabilisce un equilibrio tra le concentrazioni del farmaco nel sangue e le concentrazioni del farmaco nei tessuti.

Esempio di legame alle proteine [farmaco libero (unbound) / farmaco legato (bound)]

Metabolismo e degradazione composto 1 2 3 Metabolita attivo Vari organi Farmaco nel FEGATO Metabolita inattivo Escrezione Vari organi

Vita media nell’organismo [ C ] 100 50 Vita media 25 12,5 6,25 3,12

Concentrazioni in equilibrio in trattamento ripetuto Livello tossico Livello ottimale Livello inefficace Tempo

Steady State

Esempi di concentrazioni all’equilibrio Tossiche Ottimali Insufficienti

un farmaco è un composto chimico Riassumendo un farmaco è un composto chimico con una struttura particolare, capace di riconoscere i recettori e di interagire con essi stimolandoli o inibendoli. L’intensità e la durata degli effetti dipendono dalla quantità di prodotto che raggiunge il recettore e dal tempo di permanenza a livello dei siti di azione.

Meccanismo d’azione degli psicofarmaci Tutti i farmaci attivi sul Sistema Nervoso Centrale (Cervello) Interagiscono con recettori che in condizioni fisiologiche sono stimolati/inibiti da composti endogeni detti “NEUROMEDIATORI”. I più noti sono sostanze come la dopamina, la serotonina,la noradrenalina, il GABA e l’acido glutammico . Ognuna di queste sostanze aumenta o riduce l’attività di un certo numero di vie e centri nervosi. Oggi sappiamo che Gli antidepressivi agiscono soprattutto sulle strutture implicanti al SEROTONINA. Gli antipsicotici agiscono preferenzialmente sulle strutture implicanti la DOPAMINA. Gli ansiolitici e gli ipnotici interagiscono soprattutto con le strutture che implicano il GABA.

Principi di Terapia per i disturbi dell’umore

Fasi del trattamento remissione guarigione ricaduta ricorrenza ricaduta o ricorrenza senza farmaci risposta positiva ai farmaci remissione guarigione ricaduta ricorrenza normalità ricaduta risposta sintomi gravità progressione disturbo sindrome acuto (-8 settimane) consolidam. (4–9 mesi) mantanimento (1 o più anni) fasi trattamento tempo Kupfer DJ. J Clin Psychiatry 1991;52(Suppl 5):28–34

Trattamento fase acuta L’obbiettivo del trattamento durante la fase acuta è quello di ottenere una rapida riduzione dei sintomi, in modo tale da ottimizzare la progressione verso la guarigione

terapia prolungata fase 2 : l’obbiettivo di una terapia prolungata è quello di prevenire ricadute l’arresto prematuro del trattamento è associato a circa il 25% di ricadute entro i 2 mesi successivi all’arresto Depression Guideline Panel. Depression in Primary Care: Volume 2. AHCPR Publication No. 93–0551, April 1993;109

Fase 3: Terapia di mantenimento l’obbiettivo della terapia di mantenimento è quello di prevenire un nuovo episodio dopo la guarigione del precedente episodio depressivo Depression Guideline Panel. Depression in Primary Care: Volume 2. AHCPR Publication No. 93–0551, April 1993;110

Buone regole per una terapia efficace Una volta corretto lo squilibrio biochimico è necessario consolidare questo nuovo equilibrio e questo può richiedere un certo tempo (4-8 mesi) . In alcuni casi può essere necessario continuare oltre, con la fase di mantenimento, per essere sicuri che l’equilibrio raggiunto si sia veramente stabilizzato. (Per il disturbo bipolare sono spesso 5-8 anni) Va ricordato che spesso la interruzione prematura di un composto che aveva esercitato un effetto positivo, si accompagna, nel caso di una ripresa successiva dello stesso prodotto per ricomparsa dei sintomi ad una “non-risposta” al farmaco stesso!

Buone regole per una terapia efficace In pratica va quindi evitato nel modo più assoluto di interrompere il trattamento troppo presto, senza l’accordo del medico curante, perché cosi facendo si rischia di andare incontro ad un periodo in cui può essere difficile ritrovare un composto adatto alle nostre esigenze. Va pure ricordato che altri farmaci, assunti per altri disturbi, possono modificare, per fenomeni di interazione l’effetto del nostro antidepressivo o stabilizzatore. É quindi bene informare sempre il medico che vi segue che state prendendo anche altri farmaci.

Importanza di un trattamento precoce Quando la terapia è iniziata entro 4 settimane dall’inizio dei sintomi il tempo di risposta si riduce sino al 50% La prognosi per una guarigione peggiora col passare del tempo senza terapia In genere il 50% dei pazienti si normalizza se il trattamento avviene entri 6 mesi dall’inizio Dopo 6 mesi le percentuali di normalizzazione si riducono sensibilmente Keller MB et al. Arch Gen Psychiatry, 1992;49:809–816 Ferris FO. Breaking the cycle of recurrent depression. IM, December 1995;17:31

Come si può ottenere una risposta ottimale ? ASSUMERE IL FARMACO, RISPETTANDO ALLA LETTERA LE INDICAZIONI DATE DAL SANITARIO CHE LO HA PRESCRITTO, ALLE ORE INDICATE, SENZA MODIFICARE LE DOSI. RISPETTARE LA REGOLARITÀ DELLE PRESE. NON INTERROMPERE MAI DI PROPRIA INIZIATIVA IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO. CONTATTARE SEMPRE IL PRESCRITTORE (DI PERSONA O PER TELEFONO) SE EFFETTI AVVERSI INFORMARE SEMPRE IL PRESCRITTORE DI UNA EVENTUALE ASSUNZIONE DI ALTRE TERAPIE PER MALATTIE INTERCORRENTI. DARE TEMPO PER IL CONSOLIDAMENTO E LA STABILIZZAZIONE DEGLI EFFETTI POSITIVI E NON AVERE MAI FRETTA DI SOSPENDERE IL TRATTAMENTO

Una scelta importante per il futuro ? ? TRATTAMENTO NO SI