La misura della frequenza di malattia nelle popolazioni

Popolazione e tempo 1) Tutti gli studi epidemiologici sono basati su una particolare popolazione (“popolazione sorgente” o base dello studio) che viene studiata per un definito periodo (periodo di rischio) in cui si verificano i casi di malattia. La popolazione viene definita sorgente perché produce i casi di malattia, I casi di malattia si producono in un certo periodo. Il periodo di rischio può variare da un istante a tempi anche molto lunghi (decenni). Il problema dell’epidemiologo è contare correttamente il numeratore e il denominatore

Popolazioni sorgenti e periodo di rischio-Esempi IL “FRAMINGHAM HEARTH STUDY” (studio di coorte)  Nel 1949 è iniziato, nella cittadina di Framingham, Massachussetts (USA), uno studio sui fattori di rischio delle malattie cardiovascolari (infarto, angina, ictus).            Dal 1949 al 1953 sono state esaminate 5209 persone ( 35-65): ogni soggetto è stato sottoposto ad un'accurata visita medica generale e classificato in base alla presenza particolari malattie (come il diabete) o abitudini (fumo di sigaretta, consumo di alcool ecc.). Inoltre è stata misurata la pressione arteriosa ed effettuato un prelievo di sangue (per valutare i livelli plasmatici di numerose sostanze).         Nel corso degli anni successivi le persone reclutate furono periodicamente tenute sotto osservazione (follow-up) e vennero registrati tutti gli eventi cardiovascolari e le variazioni nei fattori di rischio .           Già negli anni '60 lo studio permise di chiarire che, oltre all'età ed al sesso, anche i livelli di Pressione Arteriosa, di Colesterolo Totale, il fumo di sigaretta, l'intolleranza al glucosio e l'ipertrofia ventricolare sinistra costituivano fattori di rischio certi per lo sviluppo di coronaropatie.  MAMMARY CARCINOMA RISK FACTOR INVESTIGATION - MARIE STUDY (studio caso controllo)   Condotto tra il 2002 e il 2005 in due regioni della Germania sulla popolazione 50-74 anni d’età. Sono stati inclusi nello studio tutti i pazienti che avevano avuto una prima diagnosi, confermata istologicamente, di tumore al seno nel periodo considerato (fonte: registri tumori e diagnosi ospedaliere). 3919 casi parteciparono allo studio. 2 controlli per ogni caso, estratti in modo casuale dalle liste dei residenti nella regione per lo stesso periodo, e appaiati per anno di nascita e regione.( donne con diagnosi precedente di Ca al seno furono escluse). 7421 controlli parteciparono allo studio. Casi e controlli furono intervistati mediante questionario standardizzato da personale addestrato. Informazioni sui principali fattori di rischio e sull’utilizzo di terapia ormonale post- menopausa. I risultati hanno dimostrato che le utilizzatrici correnti di terapia ormonale avevano un eccesso di rischio del 73% di sviluppare il tumore al seno. Il rischio variava significativamente a seconda del tipo e di regime di terapia ormonale. Flesch_Janys D. Int. Journal of Cancer.2008;123: 933-941

Numeratore/denominatore 2) In genere la frequenza della malattia è espressa da un rapporto: numero casi di malattia popolazione/tempo a rischio La popolazione viene definita sorgente perché produce i casi di malattia, I casi di malattia si producono in un certo periodo. Il periodo di rischio può variare da un istante a tempi anche molto lunghi (decenni). Il problema dell’epidemiologo è contare correttamente il numeratore e il denominatore

IL NUMERATORE: I CASI INCIDENTI E PREVALENTI la malattia come evento: frequenza di comparsa di nuovi casi >> misure di incidenza. la malattia come stato: frequenza dell’’”essere malati” >> misure di prevalenza. Casi di malattia in un definito periodo di tempo a b c d e f g t0 t1 tempo = durata della malattia dal suo inizio Casi incidenti nel periodo t1-t0 : b+c Casi prevalenti nel periodo t1-t0: a+b+c+f+g

Le misure di frequenza della malattia Denominator Population at start of time interval Total number of contacts Summed person-years of observation or average population during time interval Population at the same specified point in time Average or mid-interval population Measure Incidence proportion (or attack rate or risk) Incidence rate (or person-time rate) Point prevalence Period prevalence Numerator Number of new cases of disease during specified time interval Number of current cases (new and preexisting) at a specified point in time Number of current cases (new and preexisting) over a specified period of time

MISURE DI INCIDENZA pop A pop B Esperienza di un evento X in due popolazioni differenti: pop A pop B X X X X X X X X X X X = evento in studio (malattia, morte) = tempo Per distingure le due popolazioni, a variabile rilevante è il tempo a cui si verifica l’evento: ogni misura d’incidenza è definita nel tempo.

MISURE DI INCIDENZA Per definire una misura di incidenza è necessario specificare: l’evento in studio (in genere prima occorrenza): - infarto cardiaco (primo attacco) - k seno (prima diagnosi) - reinfarto (prima ricorrenza) b) la popolazione candidata (a sperimentare l’evento in studio): - in uno studio di incidenza di reinfarto la popolazione “a rischio” sarà costituita da tutti i soggetti che hanno avuto uno e uno solo infarto - in uno studio sull’incidenza di tumore all’utero la popolazione a rischio è definita dalle donne con utero (le donne isterectomizzate vanno tolte dalla popolazione candidata) Non appena un individuo sperimenta il primo evento in studio, esce dalla popolazione candidata!!!

Tipi di POPOLAZIONE Popolazione fissa o coorte: costituita da un insieme di individui caratterizzati dallo sperimentare un comune evento al tempo t0 e che vengono seguiti nel tempo: - nati nel 1951 - pz. Con prima diagnosi di Ca laringe tra il 1975-1980 - operai di una fabbrica assunti tra il 1940-1945 Popolazione dinamica: insieme di individui caratterizzati da un comune stato di appartenenza. Tale popolazione è caratterizzata da un elevato turn-over dei suoi membri (nascite, morti, immigrazioni, emigrazioni …) - popolazione della città di Verona - popolazione italiana nel 1951 - bacino di utenza di un ospedale N N tempo t0 tempo t0 Dimensione di una popolazione fissa e dinamica (in stato stazionario) in funzione del tempo

Type of population: cohort AIMS: to estimate the incidence of arteriosclerotic (e.g. coronary heart disease, angina pecto-ris and stroke) and hypertensive CVD and their risk factors, following its development over a long period of time in a large group of participants. The Original Cohort of the Framingham Heart Study consisted of 5,127 a random sample of 2/3 of the adult population of Framingham, Massachusetts, 30 to 62 years of age by household, in 1948. Life status ascertainment and clinical visit every two years 2010 Size of the cohort at 1948

Incidenza Cumulativa [CI]: stima del rischio che un individuo, libero da malattia, sviluppi la malattia in un definito periodo di tempo 1 2 3 4 5 6 malattia 7 8 9 10 t0 t1 t in t0: 6 soggetti esenti da malattia (a rischio) t0 - t1: 3 soggetti diventano malati 3 CI = = 0.5 6

= In generale, se: n = popolazione a rischio in t0 d = nuovi casi nel periodo t0 - t1 d = CI in t0 - t1 n Esempio: In uno studio sulla relazione tra contraccettivi orali e sviluppo di infezione urinaria, 486 donne utilizzatrici di C.O. tra i 16-45 anni, che non presentavano infezioni urinarie, sono state seguite per 3 anni. Tra il ‘73 e il ‘76, 27 di queste svilupparono l’infezione. CI = 27/486 = 0.056 5.6% la probabilità che una donna utilizzatrice di C.O. abbia un’infezione urinaria in tre anni è del 5.6% (95%CI 3.7%-8.0)

All’inizio del 1986 una popolazione di 1 All’inizio del 1986 una popolazione di 1.000 individui tra i 50 e 70 anni presenta 50 casi di angina. Tra il 1986 e il 1987 70 soggetti presentano angina per la prima volta. L’incidenza cumulativa di angina tra il 1986 e il 1987. Popolazione a rischio = 1.000-50 = 950 nuovi casi nell’anno = 70 70 CI = = 0,071 7.1% 950 95%CI 5.7 – 9.2

INCIDENZA CUMULATIVA: pr INCIDENZA CUMULATIVA: pr. che si verifichi l’evento in un definito intervallo t0 - t1  evento si 1-  evento no t0 t1 Follow-up completo: N soggetti seguiti in t0-t1 di cui D sperimentano l’evento D  = N b) Follow-up incompleto: L individui risultano persi nel follow-up (censored data) Assunzioni per la stima di : NON INFORMATIVE CENSORING:  è la stessa nei persi di vista se “censoring” a t0 L  L  + 0 CASI ATTESI IN L : 2 se “censoring” a t1 D + 1/2 L  D  =  = N N - 1/2 L

Esercizio: In uno studio sul diabete, 100 su 300 pazienti morirono nei 13 anni di follow-up, mentre 35 non furono rintracciati. Calcolare il rischio di morte per un paziente diabetico.

Limiti di CI  L’incidenza cumulativa ha senso solo in riferimento all’intervallo di tempo su cui è determinata. Il confronto tra CI può essere fatto solo se i tempi di osservazione sono identici CI3 anni = 9%  CI2 anni = 9%  CI1 anno = 9%  Viene ignorata l’informazione sul tempo in cui si è verificato l’evento La probabilità dell’evento viene assunta costante per tutto il periodo di osservazione  Molto spesso i soggetti entrano nello studio a tempi diversi e il tempo “a rischio” può variare da soggetto a soggetto

X X X Entrata nello studio X Perdita al follow-up Esempio: 1990 tempo 1996 Sviluppo della malattia X X X 1/1/1997 1/1/2003 Entrata nello studio X Perdita al follow-up

TASSO DI INCIDENZA (I)  Il tasso di incidenza esprime la velocità media di comparsa dei casi nella popolazione  E’ espresso come n° di casi per tempo-1 n° di nuovi casi I = persone - tempo

Persone tempo =  ti = PT dove: = tempo che un individuo ha passato nello studio se non ha sviluppato la malattia ti o = tempo intercorso tra l’inizio dello studio e il verificarsi della malattia per i casi Esempio i) Una coorte di 101 individui è seguita per 2 anni e non si verificano casi di malattia: PT = 101 X 2 = 202 anni ii) Idem, ma si verificano 2 casi esattamente dopo un anno PT = (99 X 2) + (2 X 1) = 200 anni 2 I = = 0.01 anno-1 200 X 1.000 = 10 casi ogni 1.000 p. y.

CALCOLO DELLE PERSONE-TEMPO PER DATI INDIVIDUALI 1 2 3 4 5 1 X 2 3 4 X 5 6 7 X 8 9 10 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Soggetto contributo a PT 1 5 2 4 3 3 4 3 5 2 6 3 7 2 8 1 9 1 10 1 X = evento  = censoring 3 I = X 1.000 anni-1 25 PT = 25 anni

10 casi ogni 1000 persone osservate per un anno In generale, dati: PT = persone-tempo d = numero di nuovi casi nel periodo tra t0 e t1 I viene generalmente moltiplicato per una costante di convenienza (100; 1000; …) E’ espresso come numero di casi per tempo-1 Esempio: d= 2 PT=200 2 x1000 I= = 10/x1000/anno-1 200 10 casi ogni 1000 persone osservate per un anno

Esempio: In uno studio sulla relazione tra l’utilizzo di ormoni nella post-menopausa e l’insorgenza di CHD, si sono evidenziati 90 nuovi casi tra 32317 donne in menopausa, per un periodo totale di follow-up di 105786 persone-anno. 0.85 casi per 100 persone all’anno oppure 8.5 casi per 1000 persone all’anno 85 casi per 10000 persone all’anno

non è realistica (es. incidenza di K-polmone in funzione dell’età) Tassi di incedenza tempo specifici I rappresenta la “velocità media di malattia” assunta costante nel periodo studiato. Per la maggior parte delle malattie l’assunzione del tasso di incidenza costante nel tempo non è realistica (es. incidenza di K-polmone in funzione dell’età) Tuttavia è ragionevole pensare che I sia costante per intervalli di tempo limitati (es: classi d’età quinquennali per il K del polmone) I può essere stimato in intervalli limitati di tempo (incidenza tempo specifica) I I6 I5 I4 I3 I2 I1 t1 t2 t3 t4 t5 t6 tempo E

Tasso d’incidenza P= P(t) A diferenza di CI, che è una probabilità, I è una misura istantanea che esprime la velocità (tasso) di variazione nello stato di salute di una popolazione per unità di tempo P1 P0 P2 Popolazione a rischio Dt P= P(t) t1 t2 tempo -DP = P2-P1 = variazione nella dimensione della popolazione= n nuovi casi -DP / Dt = (P2 –P1) / (t2 – t1) = variazione media per unità di tempo t2 -DP / P(t)dt = tasso o velocità media di insorgenza dei casi t1 Persone tempo

Lim -DP / Dt = P’(t) = l (t) Il tasso di incidenza in t2-t1 rappresenta la “velocità media” di decrescita della popolazione nel periodo considerato. La velocità del periodo può variare fortemente I=pendenza P1-P2 P1 P0 P2 Popolazione a rischio Dt P= P(t) t1 t2 t tempo Il tasso di incidenza istantaneo è dato da: Lim -DP / Dt = P’(t) = l (t) Dt=>0 l (t) = Funzione di rischio istantanea o forza della mortalità/malattia

Funzione di rischio (incidenza) di morte in soggetti affetti da diabete di tipo II o da cancro gastrico con follow-up di 5 anni Quando stimiamo l’incidenza per intervalli di tempo tendenti a 0: Hazard Function

Relazione tra Incidenza cumulativa e tasso di incidenza Quando la funzione di rischio è costante l(t)=l , la funzione P(t) è una funzione esponenziale negativa che ha la seguente forma: P(t) = P0 exp(-l Dt) Dove: P0= dimensione della popolazione all’inizio Dt = tempo intercorso dall’inizio l = tasso di incidenza istantaneo Sotto tale assunzione: P0 - Pt P0 – P0 exp (-l D t) CIt = _______ __________________ = P0 P0 CI = 1 – exp (-l D t) Se l’intervallo di tempo tra 0 e t, e costituito da k Dti in ognuno dei quali è stimato Ii allora: che per incidenze sufficientemente piccole diviene:

Tasso di incidenza in popolazioni dinamiche Nelle popolazioni dinamiche le incidenze cumulative non possono essere calcolate sia perché i casi non sono generati solo dalle persone presenti all’inizio del periodo sia perché sfuggono alcuni casi generati da persone presenti all’inizio ma emigrate durante lo studio (turn-over di una popolazione dinamica).  In una popolazione dinamica il tasso di incidenza può essere stimato da: I = D / Pop x (t2-t1) dove: - I = tasso medio di incidenza nel periodo in studio; - D = n° dei nuovi casi insorti nel periodo; - Pop = popolazione a metà periodo (popolazione media) - (t2-t1 )= periodo di osservazione (in cui si sono prodotti i casi)

ES: Un registro tumori di una data area registra 4130 casi di carcinoma della mammella (età 0-84) nel periodo 1/1/2003 1/1/2008. La popolazione passa nello stesso periodo da 625.000 a 686.110. Pop = (625.000+686.110)/2 = 655.555 t2-t1 = 5 anni I = 4130 / (655.555 x 5) = 0.00126 = 126 x 100.000 x anno-1 Ogni anno su 100.000 persone si verificano 126 nuovi casi di Ca mammella .

Casi si leucemia linfatica occorsi tra il 1968 e il 1972 (registro tumori di Birmingham UK) e dimensione della popolazione coperta dal registro. età Dt Casi (1968-72) Popolazione 1970 I. annuale X 100.000 1 2 45.300 1.103 1-4 4 47 182.400 6.441 5-9 5 30 228.300 3.285 10-14 13 202.500 1.604 Verificate il calcolo l’incidenza età specifica Stimate il rischio che un bambino sviluppi leucemia prima dei 14 anni

Confronto tra misure di incidenza CI (o rischio) esprime una probabilità: è riferito a un definito intervallo di tempo ed aumenta con l'aumentare di tale intervallo. “In una coorte europea di 10.000 persone tra i 20-44 anni seguite per 5 anni CI di asma era del 2.5% “ ”  Per un individuo europeo tra i 20-44 anni il rischio di sviluppare asma in cinque anni era di ~ 0.025 Il TASSO (I) esprime il numero medio di casi insorti (forza della malattia/mortalità) per unità tempo-persone. “Nel 2008 il tasso di mortalità in Italia è stato di 10.6 x 1000. In media, ogni 1.000 residenti si sono avuti circa 11 decessi.

PREVALENZA (Pr): proporzione della popolazione affetta da una particolare malattia in un dato istante (point prevalence) o periodo di tempo (period prevalence) t0 tempo t1 In t0: numero di casi = 3 numero di soggetti = 9  Pr = 3/9 Tra t0 e t1: numero di casi = 7 numero di soggetti = 9  Pr = 7/9

In generale: n = numerosità della popolazione al tempo t0 o nel periodo tra t0 e t1 d = numero di casi al tempo t0 o nel periodo tra t0 e t1 Esempio: Al 1° gennaio 1999 in una città di 150.000 abitanti, 8000 soggetti risultavano ( sulla base del consumo di farmaci e dei registri dei centri antidiabetici) affetti da diabete di tipi II.

Prevalenza e durata della malattia La dimensione della prevalenza dipende in larga misura dalla durata della malattia: - malattie a decorso rapido hanno bassa prevalenza - malattie letali hanno bassa prevalenza - malattie a lungo decorso hanno alta prevalenza Le variazioni della prevalenza dipendono da: - variazioni nella durata (letalità, curabiltà) - variazioni nell’incidenza La relazione tra prevalenza e durata (Dur) è del tipo: Pr = I x Dur * * Valida per malatie a bassa prevalenza

Relazione fra incidenza e prevalenza guarigione incidenza morte prevalenza Pr = I * durata media della malattia

Confronto tra incidenza e prevalenza Misura del rischio (o della velocità) di comparsa della malattia (probabilità di diventare malato) Il numeratore comprende solo i “nuovi casi di malattia” Il denominatore è costituito dai soggetti liberi da malattia all’inizio del periodo di osservazione La sua stima richiede che una popolazione sia seguita nel tempo Non è influenzata dalla durata della malattia  Misura elettiva negli studi finalizzati a studiare i fattori di rischio Prevalenza Misura del “carico” (burden) di malattia di una popolazione (probabilità di essere malato) Il numeratore comprende tutti i casi di malattia (sia nuovi che vecchi) Il denominatore è costituito comprende i malati presenti all’inizio del periodo di osservazione La sua stima non richiede il follow-up di una popolazione E’ influenzata dalla durata della malattia Misura elettiva negli studi di programmazione sanitaria

INTERVALLI DI CONFIDENZA (95%) DI INCIDENZA E PREVALENZA MISURA NORMAL APPROXIMATION POISSON APPROXIMATION

Esercizio 1: 1/1/1999: 4 casi di asma presenti in una popolazione di 100 soggetti 1/1/1999 - 1/1/2003: 3 soggetti sono guariti 1 soggetto sano ha sviluppato la malattia ed è guarito 2 soggetti sani hanno sviluppato la malattia ma non sono guariti A) Qual è la prevalenza di asma all’1/1/1999? B) Qual è la prevalenza di asma all’1/1/2003? C) Qual è la prevalenza di asma nel periodo 1/1/1999 - 1/1/2003? tempo 1990 1986 93 soggetti 1/1/1999 1/1/2003

Selezione dei casi CASI INCIDENTI : nuovi casi di malattia. I determinanti misurati sui casi incidenti sono potenzialmente correlati all’insorgenza della malattia. CASI PREVALENTI : sottoinsieme selezionato dei casi incidenti (i sopravvissuti). I determinanti misurati sui casi prevalenti sono potenzialmente correlati all’insorgenza che alla prognosi della malattia