Dott.ssa A. Azzini Università degli Studi di Verona LE EPATITI VIRALI Dott.ssa A. Azzini Università degli Studi di Verona

I VIRUS CHE CAUSANO EPATITE VIRUS EPATITICI MAGGIORI virus A (HAV) virus B (HBV) virus C (HCV) virus D o delta (HDV) virus E (HEV) VIRUS EPATITICI MINORI (responsabili di circa l’1,5% delle epatiti acute) Citomegalovirus virus di Epstein-Barr Coxsackie Herpes Virus Parotite Rosolia

VIRUS DELL’EPATITE A (HAV) Virus a RNA, di 24 – 29 nm: PICORNAVIRUS Un unico sierotipo in tutto il mondo

Geographic Distribution of HAV Infection Anti-HAV Prevalence High Intermediate Low Very Low 16

Worldwide endemicity of HAV infection   HAV endemicity Regions by epidemiological pattern Average age of patients (years) Most likely mode of transmission Very high Africa, parts of South America, the Middle East and of south-east Asia under 5 - person-to-person - contaminated food and water High Brazil's Amazon basin, China and Latin America 5-14 - outbreaks/ contaminated food or water Intermediate Southern and Eastern Europe, some regions of the Middle east 5-24 Low Australia, USA, Western Europe 5-40 - common source outbreaks Very low Northern Europe and Japan over 20 - exposure during travel to high endemicity areas, uncommon source

Livello di endemia in Italia In Italia la prevalenza non raggiunge il 30% ma fino ad alcuni anni fa la si aggirava intorno al 90%. Negli ultimi anni si è verificato un progressivo abbassamento degli indici di prevalenza, soprattutto nelle regioni centrosettentrionali

REPORTED CASES OF HEPATITIS A, UNITED STATES, 1952-2002 In general, the incidence of hepatitis A in the United States has been cyclic, with nationwide increases occurring every 10 to 15 years (the last peak occurred in 1995). Hepatitis A vaccine, licensed in 1995, is now used in hepatitis A childhood immunization programs in certain parts of the United States. Hepatitis A rates have been declining since 1995, and since 1998 have been at historically low levels. The wider use of vaccine is probably contributing to this marked decrease in hepatitis A rates in the United States. Source: NNDSS, CDC

Age-specific Incidence of Hepatitis A United States, 1983-93 25 20 Reported Cases (per 100,000) 15 5-14 years 15-24 years 25-39 years 10 0-4 years 5 40+ years 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 Year Source: CDC, National Notifiable Diseases Surveillance System 13

Age-specific Mortality Due to Hepatitis A Age group Case-Fatality (years) (per 1000) <5 3.0 5-14 1.6 15-29 1.6 30-49 3.8 >49 17.5 Total 4.1 Source: Viral Hepatitis Surveillance Program, 1983-1989 8

EPATITE A: VIE DI TRASMISSIONE Feco-orale (cozze, vongole, ostriche, verdure mal lavate, acqua contaminata da liquami fognari), Sessuale (rapporti oroanali) Categorie a rischio: omosessuali maschi viaggiatori internazionali Scarsa la trasmissione intrafamiliare si sono registrati episodi di trasmissione in ospedali pediatrici: la difficoltà del paziente nell’accudire all’igiene personale e l’incontinenza fecale possono rappresentare dei fattori di rischio per gli operatori sanitari La sopravvivenza del virus nel cibo e nelle feci: - 0,1%-3,2% dopo 84 giorni, - 10% o maggiore al 5° giorno a 25°C - 1% per 30 giorni a 21°C

Concentration of Hepatitis A Virus in Various Body Fluids Feces Body Fluid Serum Saliva Urine 100 102 104 106 108 1010 Infectious Doses per ml Source: Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22 J Infect Dis 1989;160:887-890 10

EPATITE A: DECORSO E DIAGNOSI Incubazione: 15 - 45 giorni (in media 30 gg) Danno epatico: immuno –mediato Determina un’infezione acuta (non cronicizza), Complicanze - epatite fulminante nell’1% dei casi - decorso protratto fino a 6-12 mesi nel 10% dei casi - epatite colestatica Diagnosi: IgM anti – HAV, compaiono all’esordio clinico e permangono in genere dosabili per 1 anno; HAV-IgG permangono per tutta la vita (se IgM tot. 8 – 10 volte > valori normali : assai probabile epatite A

Manifestazioni cliniche e segni di laboratorio Spesso ASINTOMATICA (soprattutto in età infantile) SINTOMATICA: 4%-16% età infantile 75%-95% età adulta Fasi cliniche: - INCUBAZIONE - periodo PRE-ITTERICO (sintomi aspecifici quali astenia, malessere, dispepsia, talora febbre) - periodo ITTERICO: spesso si accompagna alla scomparsa dei sintomi aspecifici e si accompagna a feci ipo-coliche e urine iper-cromiche. - CONVALESCENZA Dati di laboratorio: - iper-bilirubinemia mista (ittero) - aumento di ALT e AST - GGT e ALP normali o poco alterate

EPATITE A: VACCINAZIONE Non obbligatoria Schedula: tempo 0, 6 mesi e 1 anno tempo 0, 1 mese e 6 mesi Protezione nel 98% dei soggetti, efficacia per 10 anni Proposta ad alcune categorie: -operatori di pediatria e malattie infettive -operatori di istituzioni per malati mentali specialmente se bambini -viaggiatori che si recano in paesi a medio-alta endemia –operatori ecologici -addetti alla preparazione degli alimenti - addetti alla manutenzione fognaria

VIRUS DELL’EPATITE B (HBV) Virus a DNA: Hepadnavirus Particella di Dane (42 nm) Involucro esterno: HBsAg Porzione centrale: core

Prevalenza nel mondo dei portatori cronici di HBs Ag HBsAg Prevalence > 8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low 36

EPATITE B: EPIDEMIOLOGIA Zone ad ALTA PREVALENZA (> 8%): - 45% della popolazione mondiale - rischio di infezione durante la vita > 60% - infezione comune nella prima infanzia (in Mozambico il 25% della popolazione è HBsAg+) Zone a PREVALENZA INTERMEDIA (2–7%): - 43% della popolazione mondiale - rischio di infezione durante la vita 20 – 60 % - l’infezione può avviene in tutte le fasce di età Zone a BASSA PREVALENZA (< 2%): - 12% della popolazione mondiale - rischio di infezione durante la vita < 20% - la maggior parte delle infezioni avviene negli adulti a rischio NB: nel mondo ci sono 350 milioni di portatori di virus B e in Italia 1 milione

Concentration of Hepatitis B Virus in Various Body Fluids Low/Not High Moderate Detectable blood semen urine serum vaginal fluid feces wound exudates saliva sweat tears breastmilk 1 1 1

Epatite B: vie di trasmissione Sessuale Parenterale (sangue infetto, oggetti contaminati da sangue infetto, come aghi, siringhe, bisturi, rasoi, spazzolini da denti, forbici) Perinatale (nel 50% in gravidanza, nel 50% durante il passaggio nel canale del parto) PS: A temperatura ambiente il virus può resistere sulle superfici per più di una settimana e rimanere infettivo 2 2 2

GRUPPI A RISCHIO PER INFEZIONE DA HBV Immigrati /rifugiati da aree ad alta endemia per HBV Bambini nati in U.S.A. da immigrati da aree di alta endemia per HBV Nativi dell’Alaska e delle isole dell’ Oceano Pacifico Famigliari e partners sessuali di persone con infezione cronica da HBV Persone che hanno o che hanno avuto malattie sessualmente trasmesse Omosessuali maschi Tossicodipendenti e.v. Personale sanitario a contatto col sangue Bimbi adottati da paesi a rischio moderato-alto Pazienti in emodialisi Riceventi di emoderivati Istituzionalizzati Personale che lavora in strutture per disabili

Risk Factors for Acute Hepatitis B United States, 1992-1993 Heterosexual* (41%) Injecting Drug Use (15%) Homosexual Activity (9%) Household Contact (2%) Health Care Employment (1%) Unknown (31%) Other (1%) * Includes sexual contact with acute cases, carriers, and multiple partners. Source: CDC Sentinel Counties Study of Viral Hepatitis 3 3 3

EPATITE B: CARATTERISITCHE GENERALI Incubazione: 30 – 180 giorni (in media 60-90 gg) Forme cliniche: acute, fulminanti, croniche Infezione sintomatica (ittero): - < 5 anni: < 10%, - > 5 anni: 30% – 50% Epatiti acute mortali: 0,5 %– 1% Numerosi portatori sani Infezione cronica: <5 aa, 30%-90% > 5 aa, 2%-10% Danno epatico: immuno – mediato Mortalità prematura da epatite cronica: 15 – 25 %

STORIA NATURALE DELL’EPATITE DA VIRUS B

RISCHIO DI CRONICIZZAZIONE DELL’INFEZIONE DA HBV 2 – 6% bambini > 5 anni e adulti 20 – 50% bambini < 5 anni 85 – 90% di coloro che vengono infettati alla nascita

PREVENZIONE DELL’EPATITE B HB immunoglobuline (HBIG) protezione passiva temporanea, indicate nella profilassi post-esposizione HB vaccino: in Italia obbligatorio alla nascita dal 1991 e al compimento del 12° anno di età (tempo 0,1-2 e 6 mesi), nonchè per individui ad alto rischio (studenti di medicina,…) TEST PRENATALE PER EPATITE B Testare ogni gravida durante ogni gravidanza per HBsAg, anche se già immunizzata contro l’epatite B o cronicamente infetta SCHEDA DI PREVENZIONE PER NATI DA MADRI HBsAg+ HBIG 0,5 ml i.m. entro 12 ore dalla nascita 1°dose di HBvaccino nell’altra coscia entro 12 ore dalla nascita 2°dose di HBvaccino al mese 1 o 2 3°dose di HBvaccino al mese 6 Testare per antiHBs e HBsAg al mese 9 – 15 Se entrambi negativi, ripetere lo schema e testare 1 – 2 mesi più tardi

GESTIONE DEI FAMILIARI DI PAZIENTI HBsAg+ Testare tutti i familiari per marcatori HBV (HBsAg, antiHBc, antiHBs) Vaccinare quelli suscettibili Per i partner(s) sessuali suscettibili, testare dopo 3 dosi per essere sicuri della conversione ad antiHBs+ Educare i membri della famiglia

INDICAZIONI SULLA PROFILASSI POST-ESPOSIZIONE DOPO INFORTUNIO CON PZ HBV POSITIVO Stato sierologico dell'O.S. Paz. HbsAg positivo Paz. HbsAg negativo Pz. fonte non testato o sconosciuto Vaccinato con risposta nota Nessun trattamento Non vaccinato Immunoglobuline + inizio vaccinazione inizio vaccinazione Non responder Immunoglobuline + inizio rivaccinazione Se il paziente fonte è ad alto rischio trattamento con immunoglobuline e vaccino Stato immunitario non noto Ricerca anti-HBs e quindi comportarsi a seconda del titolo anticorpale

VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) Virus a RNA, descritto per la prima volta nel 1989 Flavivirus

PREVALENZA DI ANTI-HCV POSITIVITA’ TRA I DONATORI DI SANGUE [SLIDE 60] Prevalence of HCV Infection among Blood Donors* Knowledge of the geographic distribution of HCV infection is based primarily on seroprevalence studies among blood donors because few population‑based seroprevalence studies have been conducted worldwide. An extremely low anti‑HCV prevalence (<0.1%) has been reported among blood donors in the United Kingdom and Scandinavia; a slightly higher prevalence (0.2‑1%) has been reported in other Western European countries, Australia, and North America; an intermediate prevalence (1.1%‑5%) has been reported in South America, Eastern Europe, Mediterranean countries, South Africa and Asia; and the highest prevalence (as high as 20% in Egypt) has been reported in the Middle East. * (Note: The map of anti‑HCV prevalence is based on data available for studies in which first‑ or second‑generation anti‑HCV tests and supplemental testing was used. This map generalizes available data and patterns may vary within countries.)

EPATITE C: EPIDEMIOLOGIA Nel mondo: 170 - 200 milioni di portatori di virus C In Italia: 1.000.000 – 1.500.000 In Europa: 4.000.000 Negli U.S.A.: 4.000.000 Prevalenza di anticorpi anti-HCV in Italia: 3,2% – 26 %

Prevalence of HCV Infection by Age and Gender, United States, 1988-1994 Males Total Females Source: CDC, NHANES III

* 1983-1990 based on non-A, non-B hepatitis Reported Cases of Acute Hepatitis C by Selected Risk Factors, United States, 1983-1998* Injecting drug use Sexual Health related work Transfusion * 1983-1990 based on non-A, non-B hepatitis Source: CDC Sentinel Counties Study Source: CDC Sentinel Counties

Sources of Infection for Persons with Hepatitis C Injecting drug use 60% Sexual 15% Transfusion 10% (before screening) Other* 5% Unknown 10% *Nosocomial; Health-care work; Perinatal Source: Centers for Disease Control and Prevention Source: Sentinel Counties, CDC

Transmission of HCV Percutaneous Permucosal Injecting drug use Transfusion, transplant from infected donor Therapeutic (contaminated equipment, unsafe injection practices) Occupational (needlestick) Permucosal Perinatal Sexual

TRASMISSIONE PER VIA SESSUALE - rischio bassissimo: 0-0,6%/anno, nei partners di soggetti HCV eterosessuali monogami; - rischio maggiore: 0,4-1,8%/anno, nei soggetti con numerosi partners sessuali

EPATITE C: VIE DI TRASMISSIONE (1) TRASMISSIONE PER VIA PARENTERALE sangue infetto, oggetti contaminati da sangue infetto (aghi, siringhe, bisturi, rasoi, spazzolini da denti, forbici). - Nell’esposizione a sangue infetto da virus dell’epatite C, il tasso di sieroconversione: 0,6 – 2,7 % (1:200 – 1:40) - La trasmissione di HCV avviene per esposizione accidentale percutanea, raramente per esposizione mucosa al sangue. emotrasfusioni 1:100000 tossicodipendenza endovena

Injecting Drug Use and HCV Transmission Highly efficient among injection drug users Rapidly acquired after initiation 4 times more common than HIV Prevalence 60%-90% after 5 years

Post-transfusion Hepatitis C All volunteer donors HBsAg Donor Screening for HIV Risk Factors Anti-HIV ALT/Anti-HBc Anti-HCV Improved HCV Tests Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997

Nosocomial Transmission of HCV Recognized primarily in context of outbreaks Contaminated equipment hemodialysis* endoscopy Unsafe injection practices plasmapheresis,* phlebotomy multiple dose medication vials therapeutic injections * Reported in USA * Reported in U.S.

HCV ed EMODIALISI - prevalenza stimata di HCV-Ab positività nei pazienti emodializzati nel Nordamerica tra il 15 ed il 48 %; - prevalenza di HCV tra i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio in emodialisi è del 30 %, invece tra coloro che fanno dialisi peritoneale è < 5 % - incidenza di HCV tra i pazienti emodializzati in declino (screening degli emoderivati e misure di controllo delle infezioni nelle unità di emodialisi).

Occupational Transmission of HCV Inefficiently transmitted by occupational exposures Average incidence 1.8% following needle stick from HCV-positive source Associated with hollow-bore needles Case reports of transmission from blood splash to eye No reports of transmission from skin exposures to blood Prevalence 1-2% among health care workers Lower than adults in the general population 10 times lower than for HBV infection Presence of recognized risk factor does not necessarily equate with “increased risk”

HCW to Patient Transmission of HCV Rare In U.S., none related to performing invasive procedures Most appear related to HCW substance abuse Reuse of needles or sharing narcotics used for self-injection Reported mechanism for transmission of other bloodborne pathogens from some HCWs No restrictions routinely recommended for HCV-infected HCWs

HCV e TRASMISSIONE PERINATALE Trasmissione solo da donne HCV-RNA positive al parto; tasso medio di infezione 6% (< 4% secondo altre statistiche) Trasmissione favorita se infezione acuta nel terzo trimestre di gravidanza Favorita la trasmissione se madre tossicodipendente per via parenterale Tasso di infezione superiore se donna coinfetta con HIV (17%-36%); ruolo della carica virale di HIV non chiaro, secondo alcuni autori la trasmissione è favorita in presenza di alti livelli di viremia materna (>108 copie/mL) NON associazione con modalità del parto e/o allattamento materno I bambini infettati raramente sviluppano un’epatite severa

Features of Hepatitis C Virus Infection Incubation period Average 6-7 weeks Range 2-26 weeks Acute illness (jaundice) Mild (<20%) Case fatality rate Low Chronic infection 75%-85% Chronic hepatitis 70% (most asx) Cirrhosis 10%-20% Mortality from CLD 1%-5%

Natural History of HCV Infection 100 People Resolve (15) 15% Chronic (85) 85% Cirrhosis (17) Stable (68) 80% 75% Stable (13) Mortality (4) 25% Time 20% Leading Indication for Liver Transplant

Chronic Hepatitis C Factors Promoting Progression or Severity Increased alcohol intake Age > 40 years at time of infection HIV co-infection ?Other Male gender Other co-infections (e.g., HBV)

PREVENZIONE DELL’EPATITE C Screening di sangue, organi, tessuti del donatore Modificare comportamenti ad alto rischio Precauzioni con sangue e liquidi corporei MMWR 1998;47 (No. RR-19)

HCV Testing Routinely Recommended Based on increased risk for infection Ever injected illegal drugs Received clotting factors made before 1987 Received blood/organs before July 1992 Ever on chronic hemodialysis Evidence of liver disease Healthcare, emergency, public safety workers after needle stick/mucosal exposures to HCV-positive blood Children born to HCV-positive women Based on need for exposure management

Routine HCV Testing Not Recommended (Unless Risk Factor Identified) Pregnant women Household (non-sexual) contacts of HCV-positive persons General population

PROFILASSI POST-ESPOSIZIONE (PEP) e HCV Ab anti-HCV dopo l’infezione, NON SONO PROTETTIVI Studi sperimentali sugli scimpanzè con Ig contenenti Ab anti-HCV NON hanno prevenuto la trasmissione In assenza di PEP per HCV, i CDC consigliano management post-esposizione per identificare precocemente l’infezione e seguirne l’evoluzione nel tempo La terapia dell’infezione acuta NON è ancora stabilita

PERSONE CON HCV-Ab POSITIVITA’ Sono da considerare POTENZIALMENTE INFETTIVI (l’infezione si considera presente se HCV-RNA è positivo) Tenere coperti tagli e lesioni sulla cute Informare della possibilità della trasmissione sessuale (???) Informare della possibilità della trasmissione perinatale (NON È SCONSIGLIATA la gravidanza o l’allattamento) LIMITAZIONI: Non devono donare sangue, organi, tessuti o sperma Non devono usare rasoi, spazzolini… in comune

Sexual Transmission of HCV HCV Counseling Sexual Transmission of HCV Persons with One Long-Term Steady Sex Partner Do not need to change their sexual practices Should discuss with their partner Risk (low but not absent) of sexual transmission Routine testing not recommended but counseling and testing of partner should be individualized May provide couple with reassurance Some couples might decide to use barrier precautions to lower limited risk further

Sexual Transmission of HCV HCV Counseling Sexual Transmission of HCV Persons with High-Risk Sexual Behaviors At risk for sexually transmitted diseases, e.g., HIV, HBV, gonorrhea, chlamydia, etc. Reduce risk Limit number of partners Use latex condoms Get vaccinated against hepatitis B MSMs also get vaccinated against hepatitis A

Mother-to-Infant Transmission of HCV HCV Counseling Mother-to-Infant Transmission of HCV Postexposure prophylaxis NOT AVAILABLE No need to avoid pregnancy or breastfeeding Consider bottle feeding if nipples cracked/bleeding No need to determine mode of delivery based on HCV infection status Test infants born to HCV-positive women Consider testing any children born since woman became infected Evaluate infected children for CLD

CONCLUSIONI L’infezione da HCV ha scarsa rilevanza epidemiologica in Italia al di sotto dei 40 anni di età se si escludono tossicodipendenti per via e.v. ex – tossicodipendenti per via e.v. emotrasfusi prima del 1990 La trasmissione intrafamiliare o attraverso cure dentarie va considerata sostanzialmente assente La trasmissione sessuale è trascurabile La trasmissione verticale è rara