Corso di “Farmacologia” Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Corso di “Farmacologia” Lezione: Reazioni Avverse da Farmaci Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

“....la terra datrice di biade produce moltissimi farmachi, molti buoni, e misti coi quali molti mortali....” (Omero, Odissea, trad. R. Calzecchi Onesti, Einaudi, Torino 1972, libro IV, vv.219-232). “Lo stesso medicamento dovrebbe avere sempre la stessa azione, ma così non è poiché essa varia molto nei vari casi. I farmaci evacuanti ora purgano molto, ora poco, ora giovano, ora nuocciono, secondo i vari individui in cui sono adoperati” (Ippocrate, De locis in homine).

Avvelamento da dietilenglicole Anemia aplastica Avvelenamento fatale Gravi reazioni avverse che, in epoca moderna, hanno attirato l’attenzione sui rischi da farmaci Anno 1880 1937 1952 1954 1961 1966 1967 1972 2001 2004 Farmaco Cloroformio Sulfanilamide Cloramfenicolo Stalinon Talidomide Contraccettivi Simpaticomimetici Dietilstilbestrolo Cerivastatina Rofecoxib Reazione Arresto cardiaco Avvelamento da dietilenglicole Anemia aplastica Avvelenamento fatale Focomelia Tromboembolismo Morti da asma Carcinoma vaginale Rabdomiolisi Patologie cardiovascolari

REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS (Tech Rep Serv WHO, n Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia. Per indicare le reazioni avverse da farmaci si usa l’abbreviazione: ADR acronimo dall’inglese Adverse Drug Reaction

Reazioni avverse da farmaci (ADR): dimensione del problema Secondo alcuni esperti (Moore e coll. BJCP 1998) il 5-10% dei pazienti trattati con farmaci ha una ADR Circa il 5% dei pazienti ricoverati in ospedale lo sono a causa di una ADR Circa il 10% dei pazienti ospedalizzati va incontro ad un reazione avversa da farmaci Negli USA, nel 1994, si sono avuti 106.000 morti provocati da ADR (Lazarou e coll. JAMA 1998). Questo dato classificherebbe le ADR come la quarta causa di morte negli USA. In UK le morti annuali da ADR sarebbero più di 10.000 all’anno (Pirmohamed e coll. BMJ 2004)

Dati di mortalità negli USA nel 1997 per 7 patologie selezionate (NEJM 1999; 340:1888) N. morti 16.500

REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DI GRAVITÀ Qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita.

Esempi di patologie con un’alta frazione di casi dovuti ai farmaci Patologia Necrolisi epidermica tossica Agranulocitosi Eritema multiforme Anafilassi Emorragia GI Anemia aplastica Asma Uremia (cronica) Pancreatite acuta Cadute traumatiche Incidenti d’auto 90 70 50 45 40 20 10 <10 7 2-6 Stima dei casi correlati ai farmaci (%)

CLASSIFICAZIONE DELLE ADR IN BASE AL MECCANISMO Effetti collaterali Effetti tossici Reazioni immuno-mediate (ipersensibilità o allergie) Reazioni farmacogenetiche (idiosincrasia, iperattività) Farmacodipendenza Teratogenesi (embrio- fetotossicità)

EFFETTI COLLATERALI Effetti che accompagnano l’azione terapeutica del farmaco e che si verificano in organi o distretti diversi da quelli desiderati. Sono dovuti essenzialmente alla sua distribuzione in tutto l’organismo Cefalea da nitrati Nausea da digitale Ipokaliemia da diuretici EFFETTI TOSSICI Sono espressione della tossicità del farmaco e si possono verificare anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti, o in determinate condizioni cliniche Alcalosi respiratoria da aspirina Danno epatico da paracetamolo Aritmie da digitale

Reazioni immuno-mediate Il meccanismo dell’allergia dipende dall’interazione fra un antigene esterno e anticorpi prodotti dall’organismo o linfociti sensibilizzati. I farmaci possono indurre reazioni allergiche nei seguenti modi: Il farmaco può essere una proteina potenzialmente immunogenica Può diventare un antigene completo in seguito al legame con proteine endogene Può causare o potenziare una reazione fra un antigene self modificato e un anticorpo Può causare la sintesi di autoanticorpi

Quattro diversi meccanismi alla base delle reazioni allergiche

Esempi di reazioni avverse da farmaci su base immunologica Cute Orticaria Rash maculopapulare Eritema nodoso Eczema Eruzione lichenoide Vasculite Sindrome di Stevens-Johnson Necrolisi epidermica tossica Sangue Trombocitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica Anemia aplastica Fegato Epatite colestatica Epatite epatocellulare Rene Nefrite interstiziale Glomerulonefrite Polmone Polmonite (eosinofila, alveolare, interstiziale) Sistemiche Anafilassi Vasculiti Malattia da siero LES

Esempi di farmaci che provocano reazioni allergiche Anafilassi Aspirina Cefalosporine Diclofenac Penicilline Streptochinasi Cotrimossazolo Suxametonio Tiopentale Tubocurarina Discrasie ematiche Captopril Clorpromazina Sulfasalazina Ac. Valproico Ticlopidina Reazioni epatiche Carbamazepina FANS Alotano Fenitoina ACE-inibitori Amiodarone Reazioni cutanee Lamotrigina Fenobarbitale Fluorochinoloni

Tempo di comparsa delle reazioni allergiche Malattie di organo, dermatiti Esantema, porpora vascolare, pneumopatie agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da siero, angioite allergica Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre Shock anafilattico 1g-varie settimane Reazioni ritardate 1-24 ore Reazioni subacute 0-60 min Reazioni acute

Reazioni avverse su base genetica Legate a variazioni su base genetica che possono alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci. IPER-REATTIVITA’ Polimorfismi genetici a livello del sistema citocromo P-450 o di altri enzimi farmacometabolizzanti (es. apnea da succinilcolina, neuropatie da isoniazide) IDIOSINCRASIA Carenza di G6PD (anemia emolitica da agenti ossidanti) Carenza di metaemoglobina reduttasi (metaemoglobinemia da clorochina) Carenza di glutatione (epatotossicità da paracetamolo)

Ulteriori reazioni avverse da farmaci Farmacodipendenza: oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, purganti,……. Teratogenesi: ACE-inibitori, carbamazepina, tetracicline, warfarin, fenitoina, ciclofosfamide, retinoidi, danazolo,…..

FARMACODIPENDENZA La dipendenza da una sostanza (che viene da questo punto di vista definita come droga) si caratterizza come un desiderio compulsivo e irrefrenabile di assunzione della stessa (dipendenza psichica). La dipendenza fisica si manifesta attraverso la sindrome d’astinenza che compare quando non si assume più la droga. La sindrome d’astinenza si verifica dopo un certo periodo di tempo dall’ultima assunzione (variabile a seconda del tipo di droga) ed caratterizzata da una serie di eventi spiacevoli, anche gravi, tipici di ciascuna droga.

FARMACODIPENDENZA La dipendenza fisica si instaura dopo un tempo variabile, anche in questo caso, a seconda del tipo di droga (ad esempio è più rapida con l’eroina) e della dose. La dipendenza fisica è sempre accompagnata dal fenomeno della tolleranza, cioè dalla necessità di aumentare la dose della droga per ottenere l’effetto desiderato. Esempi di farmacodipendenza: oppioidi, benzodiazepine, amfetamine, alcool, cannabinoidi, cocaina, purganti

Malformazioni alla nascita causate da farmaci L’incidenza delle malformazioni congenite viene stimata intorno al 3-4% Il 5% di queste sarebbero causate da sostanze chimiche Quelle da farmaci sarebbero poco meno del 1% Ogni anno in Italia potrebbero esserci 100-200 casi di malformazioni da farmaci

Assunzione di farmaci in gravidanza 61 26 4 10 1-3 farmaci 4-6 farmaci >7 farmaci nessun farmaco % donne gravide Uso di farmaci

Farmaci e gravidanza Gli effetti dei farmaci sull’embrione e sul feto sono difficilmente valutabili Sperimentazione sugli animali insufficiente a definire il rischio per l’uomo Studi epidemiologici (retrospettici e prospettici) carenti e di difficile attuazione

RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -1- Relativi al farmaco Caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche Dose Frequenza e via di somministrazione Durata della terapia Formulazione farmaceutica

RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -2- Relativi al paziente Età (neonati e ultranziani maggiormente a rischio) Sesso Gravidanza Gravità della patologia Patologie concomitanti-intercorrenti Allergie Predisposizioni genetiche

Uso dei farmaci nell’anziano dati della letteratura internazionale 2/3 degli anziani assumono regolarmente farmaci 1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per persone di età >65 anni Quasi il 90% sono prescrizioni ripetute Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un medico per un anno o più

Reazioni avverse da farmaci negli anziani Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000. (Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990) La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata stimata intorno al 10%. (Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995) 35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più farmaci presentava almeno una ADR. (Ann Pharmacother 2000;34:360-5)

(Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54) Ricoveri ospedalieri per ADR: una meta-analisi su 68 lavori (Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54) *La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)

Funzionalità degli organi alterata Diminuita regolazione omeostatica Alterata concentrazione farmaco Alterata risposta organi Reazione avversa Multi-patologie Terapie multiple Alterata compliance Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997

Cambiamenti nella farmacocinetica dell’anziano Alterazioni nell’assorbimento gastrointestinale Alterazioni nella motilità/tempo svuotamento gastrico Alterazioni nella distribuzione Alterazioni nel metabolismo Alterazioni nell’eliminazione

Distribuzione dei farmaci nell’anziano La proporzione di tessuto adiposo aumenta, dal 18% della massa corporea nel maschio giovane al 36% nell’anziano, e dal 36% nella donna giovane al 48% nella donna anziana Tra l’età di 20 e 80 anni, l’acqua corporea totale (sia intra che extracellulare) diminuisce fino al 15% L’anziano ha una massa corporea magra diminuita Le albumine plasmatiche possono diminuire dal 15 al 25% per diminuita produzione epatica nei malati cronici, ospedalizzati, o anziani ospedalizzati

Metabolismo dei farmaci nell’anziano Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema citocromiale epatico P450, produce metaboliti che possono essere farmacologicamente attivi. Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del sistema del citocromo P450 rallentano in maniera considerevole con l’età. Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione, sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente porta a formazione di metaboliti inattivi non è generalmente influenzato dall’età.

Eliminazione dei farmaci nell’anziano Nell’anziano sono ridotti la dimensione del rene, il numero e la funzionalità dei glomeruli, il livello di filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale (fino al 40%) Nell’anziano la clearance della creatinina viene considerata una misura della funzionalità renale più attendibile rispetto alla creatinina serica.

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -1- Patologia Farmaco ADR Meccanismo Insuff. renale Aminoglicosidi Ototossicità Inib. eliminazione Cirrosi Lidocaina Tossicità SNC Inib. metabolismo Patologie emorragiche Aspirina ↑ rischio sanguinamento Farmacodinamico Gastroenterite acuta CO Gravidanza indesiderata Inib. assorbimento Schizofrenia Corticosteroidi Aggravamento schizofrenia Asma β-antagonisti Broncospasmo acuto

Esempi di ADR dovute a patologie concomitanti -2- Patologia Farmaco ADR Meccanismo Insuff. renale Digossina Toss. digitalica Inib. eliminazione Ulcera peptica FANS Emorraggia GI Farmacodinamico Ipertiroidismo ACO ↓ risposta terap. Alteraz. sensibilità tissutale Infezioni oculari Corticosteroidi topici Esacerbazione infezione Iperuricemia Tiazidi Gotta Glaucoma Corticosteroidi sistemici ↑ pressione endoculare

RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -3- Estrinseci addizionali Interazioni tra farmaci Autosomministrazione Interazioni con cibo/bevande Consumo di alcool Farmaci scaduti Conservazione del farmaco Inquinanti ambientali

L’AUTOPRESCRIZIONE ……….. In Italia nel 2004 sono state vendute 301 milioni di confezioni di farmaci senza prescrizione (SOP+OTC) Tale numero rappresenta circa il 20% del totale delle confezioni vendute La spesa sostenuta per I farmaci da automedicazione è stata nel 2004 di 2.041 milioni di euro, pari al 10,6% della spesa farmaceutica totale Ministero della Salute. “L’uso dei farmaci in Italia”. Rapporto nazionale 2004 (OsMed su dati IMS Health)

INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322 0-5 6-10 11-15 16-20 Numero di farmaci prescritti

La cascata prescrittiva da non riconoscimento delle ADR 1997: Rochon, BMJ

ADR a carico dell’apparato muscolo-scheletrico Circa il 5% delle ADR segnalate sono a carico dell’apparato muscolo scheletrico (banca dati ADR del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza) Le ADR più frequenti a carico di questo apparato sono: Mialgie 42% Artralgie 20% Tendiniti 11% Rabdomiolisi 8% Debolezza muscolare 6%

ADR a carico dell’apparato muscolo-scheletrico I farmaci maggiormente responsabili di causare ADR a carico dell’apparato muscolo scheletrico sono : Statine Fluorochinoloni Vaccini Inibitori pompa protonica Bifosfonati

Tendiniti da fluorochinoloni

Tendiniti da fluorochinoloni

I RISCHI DA FITOTERAPICI Rischi indiretti: Mancata diagnosi Ritardo nella diagnosi Ritardo nell’instaurare una terapia più efficace Aggravamento della patologia Interruzione di farmaci prescritti Rischi diretti: Reazioni allergiche Reazioni tossiche Interazioni con farmaci concomitanti Mancanza controlli di qualità

Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi (Ernst E Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi (Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000) Aloe Nefriti a dosi elevate, uso in gravidanza sconsigliato perché l’irritazione intestinale può portare a congestione pelvica. Aristolochia Nefrotossicità ad alte dosi, effetti mutageni. Arnica Reazioni allergiche cutanee, gastroenteriti. Artemisia v. Reazioni allergiche cutanee, attività abortiva. Efedra Stimolazione, insonnia, tachicardia, aritmie. Interazione con antiipertensivi. Ginseng Ipertensione arteriosa, nervosismo, insonnia, vertigini, cefalea, ipoglicemia.

Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi (Ernst E Reazioni avverse da fitoterapici alcuni esempi (Ernst E. Meyler’s Side Effects of Drugs. 14th Ed. 2000) Ginko Biloba Emorragie (oculari, intracraniche, ecc.) Iperico (erba di S. Giovanni) Vertigini, confusione mentale, nausea, rash, astenia, irrequietezza. Interazioni con molti farmaci. Kava-kava Sedazione, rillassamento muscolare, reazioni cutanee, sintomi neurologici, epatiti. Senna Rari casi di epatite. Ricinus c. Nausea, vomito, coliche, diarrea intensa e violenta. Yohimbine Broncospasmo, LES, reazioni cutanee, vertigini, cefalea, disturbi GI, interazioni con fenotiazine, fenitoina, antiipertensivi e antidepressivi triciclici .

I limiti delle sperimentazioni pre-marketing MONDO IRREALE MONDO REALE Numero illimitato di pazienti Durata variabile Pazienti non selezionati Patologie multiple Politerapia Pratica medica quotidiana Numero limitato di pazienti Durata limitata e stabilita Pazienti selezionati Poco orientate sulle ADR Sperimentazioni cliniche premarketing

FARMACOSORVEGLIANZA o fase IV I limiti delle sperimentazioni cliniche pre-marketing impongono la necessità della: FARMACOSORVEGLIANZA o fase IV che comprende l’insieme delle attività che sorvegliano l’impiego del farmaco dopo la sua introduzione sul mercato con l’obiettivo di colmare le inevitabili lacune sia in termini di attività terapeutica che di tollerabilità.

Metodiche di Farmacosorveglianza Approccio descrittivo Segnalazione spontanea Case report Approccio analitico Studi clinici randomizzati Studi di coorte Studi caso-controllo Ulteriori metodologie Prescription Event Monitoring Record-Linkage Metanalisi

Metodiche in relazione alla frequenza di ADR (Meyboom et al. Drug Safety 1997) Metodo >1/10 1/10 1/100 1/1000 1/5000 1/10000 1/50000 >1/50000 Segnalazione spontanea a livello nazionale a livello internazionale Studi coorte Caso-controllo Record-linkage Trial clinici Frequenza reazione avversa + + + -

La segnalazione spontanea delle ADR (FARMACOVIGILANZA)

La tragedia della talidomide: pietra miliare della Farmacovigilanza “Dear Sir, In recent month I have observed that the incidence of multiple severe abnormalities in babies delivered of women who were given the drug thalidomide……………have any of your readers seen similar abnormalities who have taken this drug during pregnancy?” (McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii:1358). l’affidabilità dei test sugli animali il comportamento dell’industria farmaceutica la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione

Dopo la tragedia della talidomide la segnalazione spontanea da: NON SISTEMATICA Non organizzata Non sollecitata Non regolamentata SISTEMATICA Organizzata Sollecitata Regolamentata Inizio della segnalazione spontanea sistematica: USA 1961 UK 1963

Obiettivi principali per un sistema di farmacovigilanza Individuare reazioni avverse da farmaci inattese (non note) e gravi Individuare un aumento della frequenza di ADR note e gravi Segnale

Schema organizzativo della segnalazione spontanea in Italia come previsto dal Decreto Legislativo 95/2003 Medici e altri operatori sanitari Industria Farmaceutica Aziende Sanitarie Locali o Direzioni Sanitarie (Ospedali) Ufficio Farmacovigilanza (AIFA) Regioni o Centri FV EMEA OMS tempestivamente entro 7 giorni entro 15 giorni per effetti gravi Invio scheda cartacea Inserimento nel database ministeriale entro 15 giorni informazione