SISTEMI POLIMOLECOLARI CELLULE DANNO RICONOSCIMENTO SEGNALI (mediatori) SISTEMI POLIMOLECOLARI CELLULE SOLUBILI Amplificazione Mantenimento Progressione TRASFORMAZIONE DEI SEGNALI IN EVENTI CELLULARI CLAMOROSI FUNZIONE PRODUZIONE DI ALTRI MEDIATORI CELLULARE

MEDIATORI Tutte quelle molecole che determinano l’insorgere e partecipano allo sviluppo dei fenomeni che si osservano durante l’evento infiammatorio. REQUISITI Assenti nello stato stazionario o presenti in forma inattiva o sequestrati all’interno delle cellule Presenti nello stato attivo (attivati, rilasciati dai depositi intracellulari, noesintetizzati) Hanno vita media breve In grado di mimare fenomeni infiammatori se iniettati La loro inibizione determina la scomparsa dei fenomeni infiammatori osservati

ANGIOFLOGOSI EVENTI RISPOSTA VASCOLARE: modificazioni del calibro e del flusso sanguigno fuoriuscita di molecole per alterazione della barriera sangue-interstizio (essudato)) 2. FASE CELLULARE: - migrazione cellulare - attivazione funzioni effettrici - risposta immunitaria MEDIATORI MEDIATORI VASOATTIVI: agiscono sul tono delle cellule muscolari liscie (vasodilatazione) promuovono la contrazione degli endoteli (aumento permeabilità) MEDIATORI CHE AGISCONO SUI DIVERSI TIPI CELLULARI COINVOLTI NELL’INFIAMMAZIONE: - promuovono l’adesione e la chemiotassi - modulano le funzioni dei fagociti - modulano le risposte dei linfociti

FONTI DI MEDIATORI Mediatori che si generano dai sistemi polimolecolari solubili del plasma e dell’interstizio. Costituiscono sistemi di pronto intervento, disponibili sempre, che si attivano con una serie di reazioni a cascata Mediatori di origine cellulare: a) preformati nelle cellule, accumulati all’interno dei granuli e prontamente secreti (amine vasoattive, enzimi lisosomiali) - di rapida neoformazione (minuti), in seguito ad attivazione di enzimi intracellulari (mediatori di origine lipidica, ROI, NO) b) neoformati - neoformazione lenta (ore), in seguito ad attivazione genica e neosintesi (chemochine e citochine)

ATTIVAZIONE SEQUENZIALE GARANZIA che un determinato fenomeno avvenga RIDONDANZA (più mediatori con la stessa funzione) PLEIOTROPISMO (più risposte promosse dallo stesso mediatore) ATTIVAZIONE SEQUENZIALE (mediatori che promuovono la formazione di altri mediatori con la stessa funzione) (mediatori che promuovono la formazione di altri mediatori responsabili di funzioni diverse) GARANZIA che un determinato fenomeno avvenga AMPLIFICAZIONE della risposta MANTENIMENTO della risposta PROGRESSIONE verso le fasi successive

1) MEDIATORI DERIVATI DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI DEL PLASMA E DELL’INTERSTIZIO SISTEMA DELLA COAGULAZIONE (plasmina, fibrinopeptidi) SISTEMA DELLE CHININE (bradichinina, callidina) SISTEMA FIBRINOLITICO (fibrinopeptidi) CASCATA DEL COMPLEMENTO (anafilotossine) costituiscono sistemi di pronto intervento, disponibili sempre, che si attivano con una serie di reazioni a cascata molecole assenti nello stato stazionario e che vengono rapidamente generate mediante meccanismi enzimatici questi meccanismi prevedono l’attivazione di sistemi enzimatici plasmatici presenti nello stato stazionario in forma inattiva (proenzimi) rapidamente attivati con meccanismi diversi da molecole presenti sui microrganismi o molecole endogene legate a questi hanno la peculiarità di cross-attivarsi a vicenda

ATTIVAZIONE A CASCATA STIMOLO ATTIVANTE MEDIATORE PROENZIMA ENZIMA ATTIVO (PROTEASI) MEDIATORE PROENZIMA ENZIMA ATTIVO (PROTEASI) MEDIATORE PROENZIMA ENZIMA ATTIVO (PROTEASI) SUBSTRATO MEDIATORE

IL COMPLEMENTO Sistema proteico presente nel siero, che completa l’azione delle immunoglobuline. Si compone di numerose proteine denominate da C1 a C9 e da altre proteine. Tutti i componenti del Complemento sono normalmente allo stato inattivo . L’attivazione di ciascun componente comporta la sua trasformazione in enzima attivo. Il sistema si attiva con un meccanismo a cascata.

ATTIVAZIONE RECIPROCA CARATTERISTICHE GENERALI DEI MEDIATORI CHE SI GENERANO DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI SONO ATTIVATI DA: contatto con superfici cariche – (polianioni) esposizione delle proteine della matrice acidificazione tessuti danneggiati proteasi batteriche immunocomplessi anticorpi aggregati mediatori di origine cellulare prodotti dell’attivazione del complemento prodotti del sistema della coagulazione (fattore di Hageman, trombina) prodotti del sistema delle chinine prodotti del sistema fibrinolitico (fibrina) DANNO ATTIVAZIONE RECIPROCA (AMPLIFICAZIONE)

PRINCIPALI FUNZIONI DEI MEDIATORI DERIVATI DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI CHININE amine vasoattive permeabilità vascolare produzione mediatori di origine cellulare chemiotassi leucociti COMPLEMENTO anafilotossine degranulazione dei mastociti attivazione leucociti opsonizzazione citotossicità diretta (MAC) COAGULAZIONE fibrinopeptidi-A e B permeabilità vascolare fattori chemiotattici aggregazione piastrinica PROCESSO prodotti degradazione degranulazione mastociti FIBRINOLITICO fibrina

2) MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE Preformati nelle cellule, sequestrati all’interno di granuli e prontamente secreti: amine vasoattive, enzimi lisosomiali b) Neoformati: - rapida neoformazione (minuti): metaboliti dell’acido arachidonico, radicali liberi dell’ O2, ossido nitrico (NO) - formazione in tempi più lunghi (ore): chemochine e citochine CELLULE ·      Granulociti neutrofili Granulociti eosinofili Granulociti basofili ·        Mastociti ·        Monociti ·        Macrofagi tissutali Cellule dendritiche Linfociti Endoteliociti ·        Piastrine ·        Fibroblasti

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MEDIATORI DEI SIST. SOLUBILI FATTORI CHE INDUCONO RILASCIO DI ISTAMINA - tossine batteriche: endotossine FATTORI ESOGENI - lectine - IgE + Ag MEDIATORI DEI SIST. SOLUBILI Peptidi: C3a, C5a, chinine, proteine lisosomali cationiche - enzimi: proteasi , fosfolipasi - idroperossidi, leucotrieneB4 MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE - PAF - sostanza P - IL-5 - H2O2, ionofori Ca++

EFFETTI PROANGIOFLOGISTICI LOCALI DELL'ISTAMINA - iperemia - aumento permeabilità (azione diretta e indiretta) eicosanoidi, ossido nitrico (NO) dall’endotelio - adesione e rolling per aumento delle selectine P su endoteli, - chemiotassi per eosinofili   - attiva la secrezione di muco - prurito attiva la contrazione della muscolatura liscia dei bronchi e dell'intestino - stimola secrezione HCl nello stomaco

EFFETTI GENERALI DELL'ISTAMINA (p.es. shock anafilattico) Agisce su cellule muscolari liscie, endoteli e cellule infiammatorie via recettori H1, H2, H3 - vasodilatazione caduta della pressione emoconcentrazione leucopenia abbassamento della temperatura corporea stenosi delle vie aeree con dispnea - vomito, diarrea, salivazione

PROTEINE O PEPTIDI CON FUNZIONI DIVERSE ENZIMI LISOSOMIALI ENZIMI PROTEINE O PEPTIDI CON FUNZIONI DIVERSE

MEDIATORI LIPIDICI Derivano da fosfolipidi delle membrane cellulari per azioni di fosfolipasi

FATTORE ATTIVANTE LE PIASTRINE (PAF)

AZIONI DEI DERIVATI DELLA RIDUZIONE DELL'OSSIGENO SULLO SVILUPPO E SUGLI EFFETTI DEL PROCESSO INFIAMMATORIO PROINFIAMMATORIA - Aumento della permeabilità vascolare - Aumento della adesione dei leucociti allo endotelio - Produzione di fattori chemiotattici - Attivazione della secrezione di istamina - Attivazione formazione di derivati dell'acido arachidonico - Attivazione della secrezione e della aggregazione piastrinica - Attivazione e sintesi della produzione di citochine 3. DIFENSIVA - Attività battericida - Attività tumoricida 4. TOSSICA Extracellulare: depolimerizzazione del collagene modificazioni strutturali del collagene - decomposizione dei proteoglicani - denaturazione di proteine - lipoperossidazione - Cellulare:danno cellulare con perdita di funzione - mutazioni; degenerazioni; morte (granulociti, macrofagi, eritrociti, fibroblasti, endoteli, piastrine, cellule parenchimali) 2. MODULATORIA - Inattivazione di enzimi secreti (collagenasi, elastasi, etc.) - Inattivazione dell'inibitore dell' a-l proteinasi - Inattivazione di peptidi chemiotattici - Inattivazione di leucotrieni - Trasformazione di prostaglandine

NO