Corso di “Farmacologia” Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona Corso di “Farmacologia” Lezioni 5-6: Farmacodinamica Docenti: Guido Fumagalli e Roberto Leone

Fasi dell’azione farmacologica I Fase farmaceutica Farmaco disponibile per l’assorbimento Disponibilità farmaceutica II Fase farmacocinetica Farmaco disponibile per l’azione Disponibilità biologica Effetto III Fase farmacodinamica

FARMACODINAMICA Le azioni di un farmaco possono essere suddivise, in base alla sede in cui si esplicano, in: AZIONE LOCALE che si esplica nella sede di applicazione del farmaco (esempi: antibatterico per le infezioni intestinali; antimicotico vaginale; creme e pomate dermatologiche; antiacidi; anestetici locali; ecc.), non è quindi necessario che il farmaco venga assorbito (anzi l’assorbimento pone fine all’azione terapeutica del farmaco) AZIONE SISTEMICA O GENERALE che si esplica in una sede distante da quella di applicazione del farmaco è quindi necessario che il farmaco venga assorbito e passi nel circolo sanguigno

FARMACODINAMICA In linea generale si può affermare che i farmaci agiscono stimolando o bloccando funzioni presenti nell’organismo umano. I meccanismi d’azione dei farmaci si possono così ridurre schematicamente a: STIMOLAZIONE di una funzione dell’organismo (ad esempio la digitale che aumenta la forza di contrazione del miocardio) DEPRESSIONE di una funzione (ad esempio gli anestetici che deprimono le funzioni del SNC) SOSTITUZIONE o supplemento di una attività funzionale mancante o carente (es. insulina nel diabete o tiroxina nell’ipotiroidismo) ELIMINAZIONE di agenti infettivi (antibiotici, antimicotici, antivirali, antiparassitari) o di cellule tumorali (antitumorali)

Definizione di recettore classico Nella maggior parte dei casi i farmaci esplicano le loro azioni attraverso l’interazione con i RECETTORI Definizione di recettore classico Un recettore può essere definito come una macromolecola a cui si attacca una sostanza endogena (ad esempio un neurotrasmettitore come la dopamina, l’adrenalina, l’acetilcolina, ecc.) per modificare la funzione della cellula. I recettori possono essere di superficie (situati nella membrana plasmatica) come citoplasmatici o nucleari (situati all’interno della cellula)

BERSAGLI DEI FARMACI: Esempi 1. Recettori classici Benzodiazepine, oppioidi 2. Enzimi Aspirina, digitale 3. Canali ionici Calcio-antagonisti 4. Proteine strutturali Colchicina 5. Acidi nucleici Cisplatino

La comunicazione cellulare neurotrasmettitore La comunicazione cellulare neuroormone

Segnali ormonali t

Schema di un farmaco che apre i canali ionici

canali 1TM 7TM N Acetilcolina (nicotinici) ATP/UTP (P2X) Recettore di membrana N Acetilcolina (nicotinici) ATP/UTP (P2X) Glutammico/Aspartico (NMDAR, Kainato,AMPAR) Glicina Serotonina (5HT3) 1TM CITOCHINE FATTORI di CRESCITA Insulina, GH, PRL, EPO Attivina, AMH 7TM CHEMIOCHINE PROSTAGLANDINE LEUCOTRIENI, TROMBOSSANI ORMONI PEPTIDICI (ACTH, ADH, Angiotensina, Bradichinina, adrenalina, calcitonina, glucagone, ossitocina, paratormone, TSH….)

STEROIDEI aldosterone, cortisolo, estradiolo, progesterone, testosterone 1,25-diOH-colecalciferolo 15-deoxyD12,14-prostaglandina J2 9-cis-acido retinoico all-trans-acido retinoico (7a-) (20-) (22-) (24-) (27-)-OH-colesterolo T3, T4 N Recettore nucleare

Schema semplificato del meccanismo d’azione degli steroidi CELLULA BERSAGLIO Ormone steroideo Nucleo H/R DNA recettore Gln Pro Gly DNA Ormone Domini leganti trascrizione Complesso ormone recettore

Esempio di enzimi bersaglio di farmaci Le due isoforme dell’enzima ciclo-ossigenasi che legano l’acido arachidonico Esempio di enzimi bersaglio di farmaci Due farmaci anti-infiammatori (naprossene e celecoxib) che inibiscono l’enzima Acido arachidonico

Pochi farmaci non hanno recettore/bersaglio: Bicarbonato Disinfettanti Mannitolo

Antagonisti farmacologici! FARMACODINAMICA Si definisce AGONISTA un farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco), salmeterolo (antiasmatico), nafazolina (decongestionante nasale), dopamina (analettico centrale, utilizzato negli stati di shock), desmopressina (ormone ipofisario), ecc ANTAGONISTA è un farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una sostanza endogena. Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo, antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone (procinetico), metoclopramide (procinetico), losartan (antiipertensivo), ecc. Antagonisti farmacologici!

Recettore H1 dell’istamina (es. cellule endoteliali) Antagonista H2 Antagonista Istamina Istamina Recettore H2 dell’istamina (es. mucosa gastrica) H2 Antagonista Istamina Istamina

 recettori (vasi sanguigni) ß 1 recettori (cuore)  recettori (vasi sanguigni) Adrenalina Adrenalina Alfa agonista (es. clonidina) Antagonista ß-1 (es. atenololo) Adrenalina Agonista ß 1 (es. dobutamina) Antagonista ß (es. propranololo) ß 2 recettori – (bronchi) Antagonista ß (es. propranololo) Adrenalina Adrenalina Agonista ß 2 (es. salbutamolo)

Alcuni termini relativi alla relazione farmaco-recettore Potenza farmacologica = affinità al recettore Efficacia farmacologica (da non confondere con l’efficacia clinica) Agonista totale Agonista parziale Secondo messaggero Trasduzione del segnale

R. D. Howland et al., LE BASI DELLA FARMACOLOGIA, Zanichelli editore S.p.A Copyright © 2007

Curve dose-risposta Farmaco A più potente rispetto a farmaco B in quanto si raggiunge la stessa risposta con una dose minore

Potenza: A>C>B – Efficacia: A=B > C Curve dose-risposta di due agonisti totali (A e B) e di un agonista parziale (C ) Potenza: A>C>B – Efficacia: A=B > C

Efficacia e potenza analgesici: oppioidi e FANS Differenze nella potenza Differenze nell’efficacia FANS (Aspirina, ibuprofene, celecoxib, ecc.) morfina eroina fentanile Sollievo dal dolore Dose farmaco

I recettori accoppiati alle tirosin-chinasi I recettori non hanno di per se stessi attività chinasi, ma il complesso legando-recettore attiva le tiron-chinasi che fosforilizzano dei substrati cellulari funzionanti come secondi messageri

Recettore dell’Ormone della Crescita Extracellulare Ormone della crescita Dominio extracellulare del recettore del GH Legandosi al recettore porta alla dimerizzazione delle subunità recettoriali per cross fosforilazione =O3PO- -OPO3= Intracellulare Recettore dell’Ormone della Crescita

Recettore dell’insulina Recettori superfice cellulare: sub-unità a siti di legame dell’insulina Membrana plasmatica sub-unita b con attività tirosin kinasi Fornita da Ann K. Snyder

Attivazione del recettore dell’insulina Insulin binding to a subunit regulates b subunit activity Insulina GLUT4 PO4- autophosphorylation of b subunit IRS-1 + ATP GLUT4 IRS-1-PO4  tyr kinase activity Glucose transporter translocation to plasma membrane phosphorylation of other substrates activation of phospho- inositide 3-kinase Fornita da Ann K. Snyder

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G b g a GDP recettore trasduttore b g a GDP b g a GDP GDP GTP b g a GTP b g a GTP effettore b g a GDP Pi

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Recettore della morfina: esempio di recettore accoppiato a proteine G Tramite la proteina G: inibizione dell’attività dell’adenilato ciclasi, attivazione correnti di K+ recettore-dipendenti e soppressione correnti Ca2+ voltaggio-dipendenti. Altri sistemi di secondi messaggeri sono coinvolti quali attivazione di MAP chinasi e fosfolipasi C con formazione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo

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Dopamina Re-uptake Slide 12: Dopamine binding to receptors and uptake pumps in the nucleus accumbens Explain that cocaine concentrates in areas of the brain that are rich in dopamine synapses. Review dopamine transmission in the nucleus accumbens. Point to dopamine in the synapse and to dopamine bound to dopamine receptors and to uptake pumps on the terminal.

Cocaina Blocco re-uptake Slide 13: Cocaine binding to uptake pumps; inhibition of dopamine uptake Now, show what happens when cocaine is present in the synapse. Cocaine (turquoise) binds to the uptake pumps and prevents them from removing dopamine from the synapse. This results in more dopamine in the synapse, and more dopamine receptors are activated.

FARMACODINAMICA ANTAGONISTI FARMACOLOGICI- bloccano un recettore impedendo il legame di un agonista (sia esso endogeno che esogeno) ANTAGONISTI FUNZIONALI - farmaci che agendo su un recettore diverso da quello dell’agonista hanno effetti opposti rispetto a quest’ultimo. ANTAGONISTI CHIMICI - sostanze che reagiscono chimicamente con un agonista bloccandone l’azione o favorendone l’eliminazione. Gli antagonisti possono essere molto utili nel campo delle intossicazioni (sia da farmaci che da altre sostanze chimiche).

FARMACODINAMICA Alcuni esempi di antagonismi Antagonismo Antagonista Agonista Farmacologico Naloxone Morfina Funzionale Adrenalina Istamina Chimico Protamina Eparina