CORSO DI MODELLI DI SISTEMI BIOLOGICI LAUREA IN INGEGNERIA CLINICA E BIOMEDICA

Lo studio dei sistemi biologici tramite modelli matematici è relativamente recente. I primi tentativi di analisi quantitativa dei sistemi biologici si sono avuti nel XIX secolo: i primi modelli della relazione pressione-volume nelle maggiori arterie, modello windkessel, datano appunto alla fine di tale secolo. Le schematizzazioni e semplificazioni alla base della scrittura di un modello matematico potrebbero indurre ad una distorsione della realtà. Qualunque processo conoscitivo implica delle schematizzazioni che possono essere comunque accettabili considerando la capacità di interpretazione della realtà in termini quantitativi che un modello può fornire in confronto alla pura descrizione che si può derivare dai dati sperimentali La realtà vivente è troppo complessa ed articolata per essere descritta in base a delle pure leggi fisiche, come avviene per la materia inerte, secondo un approccio troppo meccanicistico e quindi poco adatto alla realtà biologica. Per alcuni aspetti le due realtà (materia vivente e materia inerte) sono sostanzialmente trattabili allo stesso modo: ad es. il sistema cardiovascolare può essere efficacemente considerato come un sistema fluidodinamico sia pure soggetto a molteplici azioni di controllo.

CAUSE CHE HANNO FAVORITO L’USO DI MODELLI IN BIOMEDICINA MIGLIORAMENTO DEGLI APPARATI DI MISURA E DI PRESENTAZIONE DEI DATI BIOLOGICI SIA PER QUANTO RIGUARDA MISURE "IN VIVO" CHE MISURE DI LABORATORIO SVILUPPO DELLA TEORIA DEI SISTEMI DINAMICI E DEL CONTROLLO MEZZI DI CALCOLO POTENTI ED A BASSO COSTO DATO UN SISTEMA S, COSTITUITO DA UN CERTO NUMERO DI ELEMENTI E DA RELAZIONI FRA DI ESSI, M SI DICE MODELLO DEL SISTEMA S QUANDO È POSSIBILE STABILIRE DELLE CORRISPONDENZE FRA I SOTTOSISTEMI DI S E QUELLI DI M E FRA LE RELAZIONI IN S E LE RELAZIONI IN M. QUANDO I SOTTOSISTEMI DI M SONO ENTITÀ MATEMATICHE E LE RELAZIONI FRA ESSI RELAZIONI FUNZIONALI IL MODELLO SI DICE MODELLO MATEMATICO.

Un modello matematico descrittivo è l'espressione di relazioni quantitative in termini di equazioni allo scopo di ottenere una descrizione concisa ed economica e di conseguenza una maggiore facilità di analizzare e collezionare i dati sperimentali. Un modello matematico predittivo serve a determinare come un sistema risponderebbe ad uno stimolo o ad una variazione all'interno del sistema stesso: applicazioni in questo senso si sono avute sia nella diagnostica (farmacocinetica, epidemiologia ecc.) che in terapia (pancreas artificiale). Un modello interpretativo rappresenta il modo in cui differenti caratteristiche del comportamento e della struttura del sistema dipendono le une dalle altre. Ciò dà origine ad una serie di usi: approfondimento della conoscenza del sistema; test di ipotesi; valutazione di quantità inaccessibili alla misura e quindi ancora utilizzazioni per la diagnosi.

Formulazione del modello: come in ogni altro settore della scienza il modello viene formulato sulla base della conoscenza attuale del sistema in oggetto. Modelli funzionali o empirici o a scatola nera: sono derivati dalla sola osservazione delle variabili accessibili alla misura, variando opportunamente le variabili indipendenti, o ingressi, e osservando la risposta delle variabili dipendenti o uscite. Tali modelli hanno generalmente una capacità prevalentemente descrittiva Modelli strutturali o teorici o a scatola trasparente: presuppongono una conoscenza a priori della struttura e della funzione del sistema. Tali modelli, oltre a capacità descrittive, possono essere utilizzati per predire il comportamento del sistema in circostanze che non sono o non possono essere direttamente testate Il modello viene quindi formulato come modello concettuale in cui vengono messe in evidenza le variabili di interesse e le relazioni esistenti fra esse, segue quindi la scrittura delle equazioni del modello. In base al tipo di equazioni che vengono utilizzate si possono quindi avere modelli lineari o non lineari, deterministici, stocastici, a costanti concentrate, distribuiti ecc.

Risoluzione del modello: Se struttura e parametri del modello sono completamente noti le equazioni possono essere risolte direttamente in forma chiusa o in modo numerico. Identificazione dei parametri e/o della struttura: Se struttura e parametri del modello non sono completamente noti è necessario applicare procedure di stima per la loro determinazione utilizzando i dati sperimentali disponibili Validazione del modello: La validazione del modello consiste sostanzialmente nel confronto fra i risultati forniti dal modello e quelli del sistema reale, in un certo numero di condizioni operative che non comportino il riaggiustamento delle ipotesi su cui il modello è stato elaborato.

Struttura e/o Parametri Il processo di costruzione di un modello si può quindi rappresentare con il seguente schema: Ingresso Misure Esperimento Identificazione Struttura e/o Parametri Validazione

Determinazione della struttura del modello. La determinazione della struttura del modello può in generale essere effettuata secondo due differenti approcci. Nel primo tale struttura viene determinata in base alle conoscenze a priori che si hanno sul sistema da modellare. Tale tipo di approccio conduce, in generale, alla scrittura di equazioni nella forma: dx(t, q)/dt = f[x(t, q),u(t),q,t] xo = x(to,q) y(t, q) = g[x(t, q),q] h[x(t,q),u(t),q] = 0 dove x= (x1,x2,...,xn)' vettore di stato u = (u1,u2,...,ur)' vettore d'ingresso y = (y1,y2,...,ym)' vettore delle uscite misurate f funzione vettoriale non lineare descrive la struttura del modello parametrizzata dal vettore dei parametri q, g funzione vettoriale non lineare rappresenta il processo, noto, di misura, h rappresenta eventuali vincoli noti a priori che legano le variabili x, u e q.

Determinazione della struttura del modello. Il secondo tipo di approccio è relativo alla determinazione della struttura del modello soltanto in base alla definizione di un legame funzionale ingresso-uscita che fitti adeguatamente i dati sperimentali. In tal caso la struttura del modello assume la forma: y(t) = f '[u(t),q] dove f ' rappresenta la relazione funzionale che lega l'uscita y e l'ingresso u e q è il vettore dei parametri incogniti nella funzione f '( ).

Segnali di test e misure. La selezione di un appropriato segnale di test è di fondamentale importanza nel processo di identificazione. Alcuni criteri generali debbono essere seguiti nella scelta di tale segnale: deve essere facile da generare; deve essere abbastanza grande da produrre una risposta con elevato rapporto segnale rumore, compatibilmente con i vincoli di tipo etico e con i vincoli dipendenti dal rispetto della validità del modello (ad es. in un modello linearizzato il test deve essere tale da rispettare l'assunzione di piccole perturbazioni); deve, per quanto possibile, essere tale da minimizzare il tempo richiesto dal processo di identificazione e deve dare luogo (in unione con il modello da identificare) ad una procedura di identificazione conveniente ed accurata. Segnali frequentemente utilizzati sono segnali impulsivi, a gradino, sinusoidali o rumore bianco. E' da notare che il numero di punti a cui può essere applicato il segnale di test è, nel caso di sistemi biologici, generalmente ristretto. Anche il numero di punti di misura e il numero totale di misure è soggetto a notevoli restrizioni.

Identificabilità a priori. L'identificabilità a priori di un modello riguarda la possibilità di stimare in modo univoco tutti i parametri di un modello di struttura assegnata da un esperimento ingresso-uscita supposto ideale. I casi che si possono presentare sono sostanzialmente tre: tutti i parametri risultano identificabili e si può quindi procedere ad un effettivo procedimento di stima dei parametri; una parte di parametri risultano identificabili mentre per altri si possono avere più valori compatibili con i dati, in tal caso il modello dovrebbe essere rigettato a meno di non disporre di conoscenze a priori che permettano di definire in modo univoco i parametri per cui si dispone di più di un valore (ad es. il parametro deve essere sempre positivo, il suo valore deve rientrare in un determinato range etc.); alcuni parametri possono avere un numero infinito di valori: in tal caso il modello va rigettato e la struttura del modello e/o il tipo di esperimento vanno modificati scegliendo ad esempio una struttura più semplice o effettuando, se possibile, un numero maggiore di misure.

Stima dei parametri. Una volta verificata l'identificabilità a priori dei parametri del modello il problema di stima dei parametri è teoricamente ben posto e si può quindi procedere all'effettiva stima dei parametri dai dati sperimentali reali. Tali dati sono ovviamente affetti da errori che possono avere origini di varia natura quali: Imperfezione del segnale di test che non corrisponde esattamente alla funzione teorica ipotizzata, errori di misura, influenza sulle misure di segnali diversi dal segnale di test. Questi errori si ripercuotono direttamente in una incertezza dei valori misurati. A tali errori, relativi strettamente alle misure, va aggiunto anche l'errore di modello che può risultare da un'inadeguatezza della descrizione in termini matematici del fenomeno analizzato: purtroppo soltanto la validazione del modello può in generale dare delle indicazioni sull'adeguatezza del modello stesso. Va notato che gli errori di misura sono quelli a cui viene riservata maggiore attenzione. Gli errori sul segnale di test infatti sono o noti esplicitamente o possono essere trascurati. Gli eventuali disturbi dovuti all'influenza di altre variabili possono essere trascurati se hanno un effetto minimo sui dati sperimentali, altrimenti possono essere tenuti in conto come errori sulle variabili misurate. Per un corretto procedimento di stima dei parametri, è importante avere una descrizione statistica degli errori. Più completa sarà la descrizione statistica, tanto più affidabili saranno i risultati della procedura di stima dei parametri

Bontà del fitting ed identificabilità pratica. Una volta ottenuta la stima dei parametri incogniti, la procedura di stima può fornire una misura della bontà del fitting fra la risposta del modello ed i dati sperimentali e una misura dell'accuratezza con cui è stata ottenuta la stima di tutti i parametri incogniti (identificabilità pratica o a posteriori). Questa viene in generale ottenuta usando la matrice di covarianza dei parametri stimati V, che è una matrice quadrata di dimensioni pari al numero dei parametri. La radice quadrata degli elementi della diagonale principale di tale matrice corrisponde alla deviazione standard del parametro corrispondente. Miglioramento del progetto sperimentale. Se l'accuratezza dei parametri fosse inadeguata e il progetto sperimentale non dovesse sottostare a precisi vincoli clinici si può pensare di influire su un certo numero di variabili sperimentali. Per esperimenti con un solo ingresso ed una sola uscita le variabili da tenere in considerazione risultano essere: la forma del segnale di ingresso (impulso, gradino etc.); la durata dell'intervallo di tempo di misura T; il numero di misure N; gli istanti di tempo relativi alle varie misure ts; la varianza degli errori di misura s2.

SETTORI DI APPLICAZIONE DELLA MODELLISTICA BIOLOGICA Ricerca medico biologica: Il modello permette di osservare il comportamento di variabili non direttamente accessibili alla misura, di verificare ipotesi, di predire il comportamento del sistema oggetto di indagine. Educazione: I modelli matematici possono simulare fenomeni fisiopatologici. Possono inoltre, attraverso un'animazione realistica, riprodurre una serie di condizioni fisiologiche e patologiche per un certo insieme di apparati fisiologici umani. Clinica: Applicazioni diagnostiche (ad es. modelli epidemiologici) e terapeutiche (ad es. progetto di protesi e di apparecchiature biomedicali). Nell’ambito di sistemi esperti di ausilio alla diagnosi il modello matematico può fornire, tramite procedure di identificazione, parametri non facilmente misurabili per arricchire la base di informazione secondo la quale il clinico effettua il suo giudizio. Inoltre possono essere utilizzati, in simulazione, per predire quali cambiamenti verranno indotti nello stato del paziente da una determinata strategia terapeutica suggerita dal sistema esperto stesso.