LA PROFILASSI DELLA MALATTIA EMORRAGICA NEONATALE CON VITAMINA K Le metanalisi A. Coscia, V. De Donno, D. Alessi, M. Bianco, L. Costa, M. Dall’Aglio, D. Farinasso, L. Foco, S. Maula, S. Tulisso, P. Fiammengo

DIMENSIONI DEL PROBLEMA Malattia emorragica (MEN) classica: incidenza 0,25%-1,7% dei nati a termine, in assenza di profilassi --> quasi azzerata dall’uso vitamina K per os o i.m. alla nascita Malattia emorragica (MEN) tardiva: incidenza di 5-7/100.000, ma grave Schemi di profilassi della MEN tardiva molto disomogenei

P AZIENTE (POPOLAZIONE) I NTERVENTO C ONFRONTO O UTCOME

3) vitamina K i.m. ---> rischio di insorgenza tumori? I NOSTRI QUESITI 1) vitamina K i.m <---> vitamina K per os alla nascita : diversa incidenza di MEN tardiva? 2) vitamina K i.m. alla nascita <---> somministrazioni ripetute per os: diversa incidenza di MEN tardiva? 3) vitamina K i.m. ---> rischio di insorgenza tumori? 4) vitamina K in forma micellare per os ---> migliore prevenzione della MEN?

P I C O QUESITO 1 QUESITO 2 QUESITO 3 QUESITO 4 LATTANTI 0-3 MESI VITAMINA K VITAMINA K VITAMINA K VITAMINA K PER OS alla nascita vs I.M. alla nascita PER OS RIPETUTA vs I.M. alla nascita PER OS alla nascita vs I.M. alla nascita NORMALE vs MICELLARE PER OS C O INCIDENZA di MEN TARDIVA INCIDENZA di MEN TARDIVA INCIDENZA di TUMORI INCIDENZA di MEN TARDIVA

LIMITS: ETA’ (0-23 mesi) e GENERE (umano) LE STRINGHE DI RICERCA A HDN and PREVENTION B VITAMIN K [MESH] and PROPHYLAXIS C VITAMIN K [MESH] and NEOPLASM D VITAMIN K/ADMINISTRATION AND DOSAGE [MESH] or VITAMIN K/ADVERSE EFFECTS [MESH] LIMITS: ETA’ (0-23 mesi) e GENERE (umano)

LG MTA REW RCT CT TOT RICERCA A 10 1 25 5 2 53 B 17 26 326 C 1 1 14 64 10 1 25 5 2 53 B 17 26 326 C 1 1 14 64 D 2 1 40 15 26 285 LG: Linee Guida, MTA: Metanalisi, REW: Revisioni, RCT: Randomized Clinical Trial, CT: Clinical Trial, TOT: totale dei lavori trovati

1 2 3 LE DOMANDE Puckett, Offringa Cochrane Library 2001 Una dose di vitamina K alla nascita è efficace a ridurre significativamente l’incidenza di MEN classica e tardiva? 1 C’è una differenza statisticamente significativa tra la via di somministrazione orale e quella i.m. nel prevenire la MEN classica e tardiva? 2 3 Dosi multiple per os di vitamina K sono in grado di ridurre significativamente l’incidenza di MEN classica e tardiva?

A B C IL METODO Puckett, Offringa Cochrane Library 2001 CRITERIO DI SELEZIONE DEI LAVORI --> TRIAL RANDOMIZZATI STRATEGIA DI RICERCA DEGLI STUDI Oxford Database of Perinatal Trials, Cochrane Controlled Trial Register, MEDLINE, precedenti review comprendenti voci bibliografiche ed abstract B C OUTCOME CONSIDERATI --> outcome primari clinici: MEN classica e tardiva --> outcome secondari di laboratorio: livelli plasmatici di vitamina K, PIVKA II, parametri di coagulazione

Puckett, Offringa Cochrane Library 2001 RISULTATI DOMANDA 1 # i.m. vs placebo --> 5 trial --> 2 outcome primari --> 3 outcome secondari # os vs placebo --> 5 trial --> 5 outcome secondari DOMANDA 2 singola dose os vs i.m. --> 7 trial --> 7 outcome secondari DOMANDA 3 tre dosi os vs i.m. --> 1 trial --> 1 outcome secondario

! ! ! ! ! COMMENTI Puckett, Offringa Cochrane Library 2001 EVENTO RARO --> necessità di ampia casistica per ottenere significativi risultati clinici ! UTILIZZO DI END-POINT SURROGATI (PIVKA-II, livelli plasmatici di vitamina K) ! POCHI TRIAL RANDOMIZZATI CONTROLLATI ! POSSIBILI PROBLEMI NEL FOLLOW-UP ! POSSIBILI PROBLEMI DI COMPLIANCE (somministrazioni per os ripetute)

CONCLUSIONI Puckett, Offringa Cochrane Library 2001 NESSUNA EVIDENZA di differente efficacia fra forme diverse di vitamina K (micellare, K1, K2,K3) UNICA EVIDENZA di differenza fra unica dose i.m. <---> unica dose os sono i bassi livelli di vitamina K plasmatici a 2 settimane nel gruppo per os UNICA EVIDENZA di differenza fra unica dose i.m. <---> tre dosi os sono i più alti livelli di vitamina K plasmatici a 3 settimane nel gruppo per os INTERESSE per alcuni studi osservazionali ampi (Cornelissen 1993 e 1997) --> risultati sovrapponibili per i.m. alla nascita e dosi ripetute per os

! ! ! COMMENTI 3 studi (BMJ 1998) VITAMINA K e TUMORI Difetto degli studi caso-controllo: difficoltà a reperire dei veri controlli ! Studi retrospettivi: difficoltà a reperire tutti i dati ! Evento studiato raro

RISULTATI 3 studi (BMJ 1998) VITAMINA K e TUMORI La maggior parte degli studi mostra un OR intorno all’unità Un piccolo rischio non può comunque essere escluso Consiglio di riservare la profilassi i.m. ai neonati a rischio

! ! ! ! COMMENTI SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE PER OS Cornelissen, Eur J Ped, 1997 ! Studio comparativo non randomizzato (4 Paesi: Germania, Olanda, Svizzera, Australia), osservazionale ! Possibili errori nel sistema di sorveglianza ! Periodi di studio diversi ! Popolazioni differenti Periodo di studio ampio (2 anni) e su vasta popolazione Esito finalmente clinico

RISULTATI SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE PER OS Cornelissen, Eur J Ped, 1997 FALLIMENTO DELLA PROFILASSI (su 100.000 nati vivi) OLANDA 1 mg os alla nascita, 25 mcg/die fino a 3 mesi os GERMANIA 1 mg os alla nascita, a 1 e 4 settimane AUSTRALIA 1 mg i.m. alla nascita SVIZZERA forma micellare 2 mg os alla nascita e a 4 giorni 1,8 1,2

I NOSTRI COMMENTI * Sulla base delle evidenze analizzate emerge che lo schema basato sulla somministrazione per os o i.m. alla nascita, seguito dalla ripetizione settimanale delle dosi per os per i primi 3 mesi sembra ragionevole. Il problema della compliance è superabile, in Italia, dalla collaborazione dei pediatri di famiglia. Sembra consigliabile che la somministrazione della vitamina K i.m. sia riservata ai neonati a rischio * *

Shubiger, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1997 FORMA MICELLARE COMMENTI Shubiger, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1997 ! Campione esiguo (27 soggetti) ! Follow-up breve ! Utilizzo di end-point surrogato (livelli plasmatici di vitamina K e PIVKA-II)

Shubiger, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1997 FORMA MICELLARE RISULTATI Shubiger, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1997 Più alti livelli plasmatici di vitamina K nei neonati trattati con forma micellare Minor percentuale di neonati con PIVKA-II nel gruppo trattato con forma micellare