SISTEMI POLIMOLECOLARI CELLULE DANNO RICONOSCIMENTO SEGNALI (mediatori) SISTEMI POLIMOLECOLARI CELLULE SOLUBILI Amplificazione Mantenimento Progressione TRASFORMAZIONE DEI SEGNALI IN EVENTI CELLULARI CLAMOROSI FUNZIONE PRODUZIONE DI ALTRI MEDIATORI CELLULARE

MEDIATORI Tutte quelle molecole che determinano l’insorgere e partecipano allo sviluppo dei fenomeni che si osservano durante l’evento infiammatorio. REQUISITI Assenti nello stato stazionario o presenti in forma inattiva o sequestrati all’interno delle cellule Presenti nello stato attivo (attivati, rilasciati dai depositi intracellulari, noesintetizzati) Hanno vita media breve In grado di mimare fenomeni infiammatori se iniettati La loro inibizione determina la scomparsa dei fenomeni infiammatori osservati

ANGIOFLOGOSI EVENTI RISPOSTA VASCOLARE: modificazioni del calibro e del flusso sanguigno fuoriuscita di molecole per alterazione della barriera sangue-interstizio (essudato)) 2. FASE CELLULARE: - migrazione cellulare - attivazione funzioni effettrici - risposta immunitaria MEDIATORI MEDIATORI VASOATTIVI: agiscono sul tono delle cellule muscolari liscie (vasodilatazione) promuovono la contrazione degli endoteli (aumento permeabilità) MEDIATORI CHE AGISCONO SUI DIVERSI TIPI CELLULARI COINVOLTI NELL’INFIAMMAZIONE: - promuovono l’adesione e la chemiotassi - modulano le funzioni dei fagociti - modulano le risposte dei linfociti

FONTI DI MEDIATORI Mediatori che si generano dai sistemi polimolecolari solubili del plasma e dell’interstizio. Costituiscono sistemi di pronto intervento, disponibili sempre, che si attivano con una serie di reazioni a cascata Mediatori di origine cellulare: a) preformati nelle cellule, accumulati all’interno dei granuli e prontamente secreti (amine vasoattive, enzimi lisosomiali) - di rapida neoformazione (minuti), in seguito ad attivazione di enzimi intracellulari (mediatori di origine lipidica, ROI, NO) b) neoformati - neoformazione lenta (ore), in seguito ad attivazione genica e neosintesi (chemochine e citochine)

ATTIVAZIONE SEQUENZIALE GARANZIA che un determinato fenomeno avvenga RIDONDANZA (più mediatori con la stessa funzione) PLEIOTROPISMO (più risposte promosse dallo stesso mediatore) ATTIVAZIONE SEQUENZIALE (mediatori che promuovono la formazione di altri mediatori con la stessa funzione) (mediatori che promuovono la formazione di altri mediatori responsabili di funzioni diverse) GARANZIA che un determinato fenomeno avvenga AMPLIFICAZIONE della risposta MANTENIMENTO della risposta PROGRESSIONE verso le fasi successive

CARATTERISTICHE DEI SISTEMI PLASMATICI Famiglie di proenzimi 2) Attivazione sequenziale dei componenti: a  b  c  d  e  ecc con acquisizione di proprieta’ proteasiche 3) Liberazione di molecole biologicamente attive 4) Poliattivabilita’ 5) Interrelazioni tra i vari sistemi: - attivazione reciproca - composti comuni - attivazione comune - inibitori comuni

ATTIVAZIONE RECIPROCA CARATTERISTICHE GENERALI DEI MEDIATORI CHE SI GENERANO DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI SONO ATTIVATI DA: contatto con superfici cariche – (polianioni) esposizione delle proteine della matrice acidificazione tessuti danneggiati proteasi batteriche immunocomplessi anticorpi aggregati mediatori di origine cellulare prodotti dell’attivazione del complemento prodotti del sistema della coagulazione (fattore di Hageman, trombina) prodotti del sistema delle chinine prodotti del sistema fibrinolitico (fibrina) DANNO ATTIVAZIONE RECIPROCA (AMPLIFICAZIONE)

ATTIVAZIONE A CASCATA STIMOLO ATTIVANTE MEDIATORE PROENZIMA ENZIMA ATTIVO (PROTEASI) MEDIATORE PROENZIMA ENZIMA ATTIVO (PROTEASI) MEDIATORE PROENZIMA ENZIMA ATTIVO (PROTEASI) SUBSTRATO MEDIATORE

1) MEDIATORI DERIVATI DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI DEL PLASMA E DELL’INTERSTIZIO SISTEMA DELLA COAGULAZIONE (fibrinopeptidi) SISTEMA DELLE CHININE (bradichinina, callidina) SISTEMA FIBRINOLITICO (fibrinopeptidi) CASCATA DEL COMPLEMENTO (anafilotossine) costituiscono sistemi di pronto intervento, disponibili sempre, che si attivano con una serie di reazioni a cascata molecole assenti nello stato stazionario e che vengono rapidamente generate mediante meccanismi enzimatici questi meccanismi prevedono l’attivazione di sistemi enzimatici plasmatici presenti nello stato stazionario in forma inattiva (proenzimi) rapidamente attivati con meccanismi diversi da molecole presenti sui microrganismi o molecole endogene legate a questi hanno la peculiarità di cross-attivarsi a vicenda

PRINCIPALI FUNZIONI DEI MEDIATORI DERIVATI DAI SISTEMI POLIMOLECOLARI SOLUBILI CHININE amine vasoattive permeabilità vascolare produzione mediatori di origine cellulare chemiotassi leucociti COMPLEMENTO anafilotossine degranulazione dei mastociti attivazione leucociti opsonizzazione citotossicità diretta (MAC) COAGULAZIONE fibrinopeptidi-A e B permeabilità vascolare fattori chemiotattici aggregazione piastrinica PROCESSO prodotti degradazione degranulazione mastociti FIBRINOLITICO fibrina

IL COMPLEMENTO Sistema proteico presente nel siero, che completa l’azione delle immunoglobuline. Si compone di numerose proteine denominate da C1 a C9 e da altre proteine. Tutti i componenti del Complemento sono normalmente allo stato inattivo . L’attivazione di ciascun componente comporta la sua trasformazione in enzima attivo. Il sistema si attiva con un meccanismo a cascata.

ATTIVAZIONE DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Mouvie complement activation

Membrane Attac Complex ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO STIMOLO ATTIVANTE C4 C4a C4b C1 C2 C2a C2b C3 C3a C3b C5 C5a C5b C6 C7 C8 C9 MAC Membrane Attac Complex

2) MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE Preformati nelle cellule, sequestrati all’interno di granuli e prontamente secreti: amine vasoattive, enzimi lisosomiali b) Neoformati: - rapida neoformazione (minuti): metaboliti dell’acido arachidonico, radicali liberi dell’ O2, ossido nitrico (NO) - formazione in tempi più lunghi (ore): chemochine e citochine CELLULE ·      Granulociti neutrofili Granulociti eosinofili Granulociti basofili ·        Mastociti ·        Monociti ·        Macrofagi tissutali Cellule dendritiche Linfociti Endoteliociti ·        Piastrine ·        Fibroblasti

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MEDIATORI DEI SIST. SOLUBILI FATTORI CHE INDUCONO RILASCIO DI ISTAMINA - tossine batteriche: endotossine FATTORI ESOGENI - lectine - IgE + Ag MEDIATORI DEI SIST. SOLUBILI Peptidi: C3a, C5a, chinine, - proteine lisosomali cationiche - enzimi: proteasi , fosfolipasi MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE - idroperossidi, leucotrieneB4 - PAF - sostanza P - IL-5 - H2O2, ionofori Ca++

EFFETTI PROANGIOFLOGISTICI LOCALI DELL'ISTAMINA iperemia (aumento del flusso sanguigno nel distretto interessato) aumento permeabilità (contrazione degli endoteli) adesione e rolling (aumento delle selectine su endoteli) chemiotassi per eosinofili   attiva la secrezione di muco prurito attiva la contrazione della muscolatura liscia dei bronchi e dell'intestino - stimola secrezione HCl nello stomaco

EFFETTI GENERALI DELL'ISTAMINA (p.es. shock anafilattico) Agisce su cellule muscolari liscie, endoteli e cellule infiammatorie - vasodilatazione caduta della pressione emoconcentrazione leucopenia abbassamento della temperatura corporea stenosi delle vie aeree con dispnea - vomito, diarrea, salivazione

PROTEINE O PEPTIDI CON FUNZIONI DIVERSE ENZIMI LISOSOMIALI ENZIMI PROTEINE O PEPTIDI CON FUNZIONI DIVERSE

2) MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE Preformati nelle cellule, sequestrati all’interno di granuli e prontamente secreti: amine vasoattive, enzimi lisosomiali b) Neoformati: - rapida neoformazione (minuti): mediatori di origine lipidica (metaboliti dell’acido arachidonico), radicali liberi dell’ O2, ossido nitrico (NO) - formazione in tempi più lunghi (ore): chemochine e citochine

MEDIATORI LIPIDICI Derivano da fosfolipidi delle membrane cellulari per azioni di fosfolipasi

Pirogeni endogeni Mediatori del dolore

FATTORE ATTIVANTE LE PIASTRINE (PAF)