Bollettino d’informazione sui farmaci Min. della Salute. n. 5-6 2004

Proiezione del n. di persone > 60 anni con malattie croniche in Gran Bretagna dal 1996 al 2066 N. (migliaia)

Prevalenza percentuale delle patologie internistiche indagate nell’anziano in Italia, per classe d'età (Studio ILSA) 65-69 70-74 75-79 80-84 Totale Angina Pectoris 6,1 8,3 8,0 7,6 7,3 Infarto del Miocardio 5,9 8,7 8,2 7,4 Aritmia 18,4 22,1 26,5 26,7 22,4 Ipertensione Arteriosa 60,0 67,4 66,6 64,7 64,0 Scompenso Cardiaco 3,7 6,5 7,7 11,8 Diabete 11,7 15,5 14,1 11,9 13,2 - Tipo I 0,3 0,2 - Tipo II 10,9 15,1 13,4 11,4 12,6 Ridotta Tolleranza ai Carboidrati 6,9 4,1 5,1 5,6 Osteoartrosi 61,7 59,8 61,1 60,2 60,9 Broncopneumopatia Cronica 19,1 19,9 24,0 22,5 20,9 Arteriopatia Periferica 4,8 7,0 7,9

Uso dei farmaci nell’anziano dati della letteratura internazionale 2/3 degli anziani assumono regolarmente farmaci 1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per persone di età >65 anni Quasi il 90% sono prescrizioni ripetute Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un medico per un anno o più

Prescrizioni per età negli USA (N. farmaci per persona/anno)

Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA maschi femmine (Kaufman DW, JAMA 2002)

Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA maschi femmine (Kaufman DW, JAMA 2002)

Prescrizione farmaci negli USA Anziani ambulatoriali 9-13 prescrizioni per anno (nuove e ripetute) 5.7 farmaci per paziente anziano Anziani in casa di cura mediamente usano 7 farmaci contemporaneamente UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA

Farmaci da banco negli USA Gli anziani assumono in media 2-4 farmaci da banco giornalmente Circa 1/3-1/2 degli anziani usa lassativi - molti di loro non ne hanno bisogno FANS, antistaminici e antiulcera sono disponibili senza prescrizione, e tutti possono causare gravi reazioni avverse UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA

Consumo farmaci in Finlandia Persone di età > 65 anni - 15% della popolazione utilizzano più della metà dei medicinali 40% del costo totale della spesa farmaceutica Persone di età > 75 anni - 7% della popolazione utilizzano un terzo di tutti i medicinali E’ raro che gli anziani non utilizzino farmaci Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

Cambiamenti nell’uso dei farmaci negli anni ’90 in Finlandia Non utilizzatori di farmaci tra gli anziani 64-74 anni da 28% a 15% 75-84 anni da 14% a 7% > 85 anni da 7% a 3% Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

Numero di farmaci utilizzati dagli anziani in alcuni paesi europei Numero medio di farmaci/persona (età media 74.7 + 6 anni) Svezia 7.6 (SD + 2.9) Danimarca 6.8 (SD + 2.3) Germania 7.5 (SD + 2.7) Portogallo 6.5 (SD + 2.0) Irlanda del Nord 6.2 (SD + 2.0) EIRE 6.6 (SD + 2.2) Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004 L’analisi dell’uso dei farmaci nella popolazione evidenzia che sette persone su dieci hanno ricevuto nel corso del 2004 almeno una prescrizione. La spesa ed il consumo aumentano con l’età: un assistibile con oltre 75 anni di età comporta una spesa di 11 volte superiore a quella di una persona con età compresa tra 25 e 34 anni. La popolazione con più di 65 anni assorbe il 60% della spesa e delle dosi di farmaci consumati mentre rappresenta il 22,3% della popolazione.

L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004

L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004

L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004

Uso farmaci in Italia: farmaci app. cardiovascolare

Uso farmaci in Italia: farmaci del sangue e app. emopoietico

Uso farmaci in Italia: farmaci app. gastrointestinale

Uso farmaci in Italia: farmaci SNC

Uso farmaci in Italia: farmaci app. muscolo-scheletrico

Uso farmaci in Italia: farmaci app. genito-urinario e ormoni sessuali

Perchè gli anziani sono a maggior rischio nell’uso dei farmaci? Fattori legati al paziente Modificazione farmacocinetiche Modificazioni farmacodinamiche Presenza più patologie Polifarmacia: interazioni tra farmaci Minori riserve fisiologiche Fragilità Fattori legati al sistema sanitario Frammentazione delle cure (più medici prescrittori) Inadeguato traning nel trattare l’anziano

Modificazioni farmacocinetiche nell’anziano Assorbimento Distribuzione Gastro- intestinale Plasma Farmaco Metabolismo Escrezione Azione Accumulo nel corpo Eliminazione

Cambiamenti nell’anziano che influenzano la cinetica dei farmaci Assorbimento Trasferimento attivo Composizione corporea Massa magra Grassi Albumine plasmatiche (dal 15 al 25% in meno) Acqua corporea (fino 15% in meno) Metabolismo epatico Enzimi microsomiali Clearance renale

Esempi di modifiche nel volume di distribuzione dei farmaci Farmaci idrosolubili: es. litio, aminoglicosidi, alcool, digossina Aumento livelli serici Farmaci liposolubili: diazepam, tiopentale, trazadone Emività incrementata per l’aumento dei grassi

Legame alle proteine Diminuzione delle albumine associata a malattie croniche: es. malnutrizione, patologie epatiche e renali. Farmaci molto legati alle proteine plasmatiche avranno una più elevata quota di farmaco attivo (non legato). Esempi di tali farmaci sono: ceftriaxone, diazepam, fenitoina, warfarin.

Metabolismo epatico Diminuita dimensione del fegato e del flusso sanguigno epatico. Il flusso sanguigno regionale al fegato all’età di 65 anni è ridotto del 40-45% paragonato ad un soggetto di 25 anni. La clearance epatica di molti farmaci può così essere ridotta. Effetti di patologie: congestione epatica da insuff. cardiaca diminuisce il metabolismo del warfarin con aumentata risposta farmacologica. Effetti ambientali: il fumo stimola gli enzimi epatici con aumento della clearance della teofillina.

Metabolismo dei farmaci nell’anziano Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema citocromiale epatico P450, produce metaboliti che possono essere farmacologicamente attivi. Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del sistema del citocromo P450 rallentano in maniera considerevole con l’età. Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione, sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente porta a formazione di metaboliti inattivi non è generalmente influenzato dall’età.

Modificazioni nell’eliminazione Nelle persone anziane la capacità renale di eliminare I farmaci è circa la metà che negli adulti. La filtrazione glomerulare diminuisce di circa 1% per anno dopo i 30 anni di età. Farmaci liposolubili nell’anziano permangono per un tempo maggiore Ad esempio l’emività del diazepam può modificarsi da 1 giorno (adulto) a parecchi giorni, anche fino ad una settimana, nell’anziano

Relazione tra età e glomerulosclerosi nell’uomo (Neugarten et al. Am. J. Kidney Dis. 1999) maschi femmine % Glomeruli sclerotici Età (anni)

Alterazione risposte farmacodinamiche nell’anziano Recettore Tessuto Densità e/o sensibilità Recettoriale Muscarinico Cervello Diminuita Ormone Paratiroideo Rene Beta adrenergico Cuore Lieve riduzione Alfa1 adrenergico Fegato Dopamina D1 Dopamina D2 Aumentata Serotonina 5HT1D e 5HT2 Opioidi

Cambiamenti nell’anziano che influenzano la farmacodinamica Sensibilità SNC Meccanismi coagulativi Sensibilità recettori adrenergici Benzodiazepine, alcool e oppioidi più attivi Anticoagulanti più potenti Beta-bloccanti meno efficaci

Modificazioni omeostatiche nell’anziano Sensibilità barocettori Ipotensione posturale Termoregolazione ipotermia

Prevalenza differenziale in adulti ed anziani di vari fattori che influenzano la farmacocinetica Giovani Adulti Anziani Epatopatia/CYP3A4 + ++ Genetica/CYP2Ds Genetica/CYP2C9/19 Nefropatia +++ Cardiopatia - Politerapia ++++

La polifarmacia è aumentata - più anni più farmaci Polifarmacia (> 5 farmaci) e grande polifarmacia (>10 farmaci) in aumento Donne di età > 85 anni Due su tre usano più di 5 farmaci Una su tre usa almeno 10 farmaci Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research

INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322 0-5 6-10 11-15 16-20 Numero di farmaci prescritti

INTERAZIONI TRA FARMACI 6.5% di pazienti ricoverati in ospedale ha un ADR da interazione tra farmaci (Manchon et al. Rev Med Interne 1989; 10: 521-5) Più di 2000 interazioni identificate Più di 15000 articoli pubblicati negli ultimi 30 anni Spesso scarsa informazione sulla rilevanza clinica e sull’impatto sulla salute pubblica Drug Interactions newsletter, N183, 1999

INTERAZIONI TRA FARMACI Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche

INIBITORI E INDUTTORI DEL METABOLISMO DI FARMACI Nefazodone Amiodarone Antimicotici imidazolici Alcuni farmaci anti-HIV Cimetidina Macrolidi (NO azitr.) Isoniazide Fluorochinoloni Alcuni SSRI Inibitori pompa proton. Chinidina INDUTTORI Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Rifampicina/rifabutina Erba di San Giovanni

Induzione enzimatica Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori. Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia. Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha un emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con emivita più lunga

Inibizione enzimatica I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire recipro-camente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante. Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica senza essere substrato dell’enzima. La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo. L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante l’inibizione insorga rapidamente la comparsa dell’effetto clinico conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata. L’inibizione enziamtica in genere termina più rapidamente dell’induzione.

Esempio di interazione a livello di citocromo P450 Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: 2827-31 Case report: Perdita di coscienza (score 6 nella scala del coma di Glasgow) - CYP3A4: responsabile dell’80 % del metabolismo della codeina (inibito da voriconazolo e claritromicina) - CYP2D6: ultrarapid metabolism responsabile del 10% del metabolismo di codeina Insufficienza renale acuta per accumulo glucuronidi 75% della codeina totale veniva trasformato in morfina e rispettivi metaboliti rispetto al 10% dell’individuo normale

ALCUNE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI NELL’ANZIANO Farmaco A Farmaco B Effetti Meccanismo Antiipertensivi (ACE-inibitori, tiazidi, beta-bloccanti) Ridotta efficacia antiipertensivo Antagonismo farmacodinamico FANS Ulcera peptica Rischio additivo Acido acetilsalicilico (basse dosi in cronico) FANS Ridotta azione antiaggregante piastrinica Competizione COX1 piastrinica Interazione farmacodinamica Chinoloni FANS Convulsioni Inibizione cicatrizzazione Ulcera peptica Corticosteroidi orali FANS FANS, diuretici tiazidici Aumento effetto Litio Litio Ridotta clearance Potenziamento farmacodinamico dell’effetto anticoagulante ASA Aumento effetto anticoagulante Warfarina Effetto additivo sulla coagulazione ed emostatsi Aumento rischio di sanguinamento FANS

Interazioni con bevande: il succo di pompelmo Il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la biodisponibilità di diversi farmaci, in particolare dei Ca-antagonisti. Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della norma. Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca. Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di conseguenza più frequenti. Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto GI, il CYP3A4. L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa).

Interazioni con bevande: il succo di pompelmo La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa. Questa lunga durata d'azione deriva da un'inattivazione intestinale del CYP3A4 di tipo "suicida", intendendo con questo termine che il ripristino dell'attività del CYP3A4 dipende dalla sintesi di nuovo enzima. La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui; in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche di felodipina rimangono inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli (felodipina + acqua). Ciò dipende dal contenuto intestinale di CYP3A4: gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina

Farmaci e succo di pompelmo Classe Ansiolitici Antiaritmici Antidepressivi Antiepilettici Antistaminici Calcioantagonisti Farmaci Buspirone, diazepam midazolam,triazolam Amiodarone Clomipramina Carbamazepina Terfenadina Amlodipina, felodipina Nifedipina, nimodipina Possibili eventi avversi ↓ capacità psicomotorie, ↑ della sedazione Aritmie Sonnolenza, depressione resp. Sonnolenza, atassia, nausea Aritmie, prolungamento Q-T Tachicardia, ipotensione

IL NUMERO DI MEDICI COME FATTORE DI RISCHIO PER LE INTERAZIONI 56% dei pazienti affermava di avere 3 o più medici curanti Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20 Il rischio di ricevere farmaci con potenziale interazione aumentava con il numero di medici prescrittori Il rischio diminuiva quando il paziente utilizzava un unica farmacia Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174-84

L’AUTOPRESCRIZIONE ……….. Gli anziani usano in media 2-6 farmaci prescritti e da 1 a 3,4 medicinali non prescritti Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4: 449-61 76% di non corrispondenza tra le prescrizioni dei medici e quanto assunto dai pazienti Correlazione con l’età del paziente e con il numero dei farmaci prescritti OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo delle discrepanze Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160: 2129-34

L’AUTOPRESCRIZIONE ……….. Il 7% delle vendite di farmaci sono dovute ad automedicazione I farmaci da banco sono responsabili di più del 10% delle ospedalizzazioni da ADR Il 2% di tutte le reazioni da farmaci sono da farmaci da banco IUPHAR Newsletter 2000, 54

L’AUTOPRESCRIZIONE ……….. In Italia nel 2004 sono state vendute 301 milioni di confezioni di farmaci senza prescrizione (SOP+OTC) Tale numero rappresenta circa il 20% del totale delle confezioni vendute La spesa sostenuta per I farmaci da automedicazione è stata nel 2004 di 2.041 milioni di euro, pari al 10,6% della spesa farmaceutica totale Ministero della Salute. “L’uso dei farmaci in Italia”. Rapporto nazionale 2004 (OsMed su dati IMS Health)

Errori comuni nell’anziano 1 : Non trattare condizioni da trattare Terapia trombolitica Più vecchio il paziente maggiore il beneficio Più vecchio il paziente meno probabile che sia trattato con la terapia Ipertensione Se trattata diminuisce il rischio di anormalità cardiovascolari del 30 - 40%

Percentuale di non prescrizione Prevalenza di sottoprescrizione in anziani non autosufficenti con diagnosi accertata (Sloane P, J Am Geriatr 2002) Malattia Farmaci Percentuale di non prescrizione Scompenso Cardiaco ACE inibitori 62,2 Infarto miocardico Aspirina 60,5 Beta bloccanti 76,2 Qualsiasi anticoagulante o antipiastrinico 37,5 Altri antipiastrinici 93,8 Warfarin 87,6 Osteoporosi Qualsiasi farmaco 51,1 Estrogeni 91,1 Calcio 61 Vitamina D 94 Bifosfonati 93 Calcitonina 85,7

Errori comuni nell’anziano 2 : Prescrivere i farmaci per i sintomi e non per la malattia “ Una pillola per ogni malanno ”

La cascata prescrittiva e le sue conseguenze 1997: Rochon, BMJ

Le prescrizioni inappropriate nell’anziano Percentuale di anziani trattati ambulatoriamente con farmaci inappropriati negli USA Goulding. Arch Intern Med. 2004;164:305-312

Funzionalità degli organi alterata Diminuita regolazione omeostatica Alterata concentrazione farmaco Alterata risposta organi Reazione avversa Multi-patologie Terapie multiple Alterata compliance Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997

Reazioni avverse da farmaci negli anziani Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000. (Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990) La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata stimata intorno al 10%. (Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995) 35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più farmaci presentava almeno una ADR. (Ann Pharmacother 2000;34:360-5)

(Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54) Ricoveri ospedalieri per ADR: una meta-analisi su 68 lavori (Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54) *La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)

N. di report/milione abitanti/anno Database segnalazione spontanea Emilia Romagna-Lombardia-Veneto Tasso di segnalazione di ADR per fascia d’età (2000-2001) N. di report/milione abitanti/anno

Effetti avversi nell’anziano Almeno due volte più probabili nell’anziano Molti farmaci non sono stati sperimentati nell’anziano >20% delle persone con età > 75 anni ha una reazione avversa grave da farmaci 10% of ammissioni ospedaliere sono dovute ad eventi avversi da farmaci

Percentuale di articoli originali su studi clinici (tot Percentuale di articoli originali su studi clinici (tot. 1012) pubblicati in tutti i numeri di BMJ, Gut, Lancet, Thorax in 12 mesi riportanti dati ottenuti su pazienti anziani Specifico su anziani (>75 aa) 3% Esclude anziani in maniera giustificabile 8% Esclude anziani in maniera non giustificabile 35% Non specifica i limiti di età 54% Tra il gennaio 1966 ed il luglio 1996 sono stati pubblicati solamente 50 studi clinici specificamente disegnati per il paziente anziano, soprattutto nell’ipertensione (13), neuropsichiatria (11) e patologie cardiologiche (7)

Proporzione di pazienti anziani (>65 aa) arruolati in studi clinici controllati su terapie di diversi tipi di cancro, rispetto alla proporzione di anziani con la stessa patologia nella popolazione generale (Hutchins LF, NEJM 1999)

Più frequenti eventi avversi nell’anziano confusione stipsi cadute ipotensione posturale deficit cognitivo sanguinamento GI vertigini

Farmaci e danno cognitivo Farmaci sono spesso una causa di danno cognitivo Pazienti dementi sono particolarmente propensi al delirio da farmaci Farmaci anticolinergici sono spesso implicati (antidepressivi, antistaminici, ecc.) Altri farmaci implicati: cimetidina, steroidi, FANS Medical Letter 2000 Drug Safety 1999 Drugs and Aging 1999

Farmaci e cadute Farmaci ad alto rischio sono le benzodiazepine a lunga durata d’azione e altri sedativi-ipnotici Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici sono associati ad una aumentato rischio di cadute Beta bloccanti NON sono associati ad un incrementato rischio, almeno per i dati pubblicati in letteratura Lieve incremento nel rischio di cadute da diuretici, antiaritmici classe IA, digossina

Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci % Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione percentuale delle reazioni avverse in base all’apparato coinvolto ( System Organ Class)

Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione dei pazienti che hanno avuto una ADR muscolo-scheletrica in base al sesso

Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci Età (anni) % Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione delle segnalazioni di ADR muscolo-scheletriche in relazione all’età dei pazienti

Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. I livello ATC Codice ATC Gruppi farmacologici N. ADR % A Farmaci app. alimentare e metabolismo 52 2,7 B Farmaci del sangue 30 1,5 C Farmaci cardiovascolari 824 42,1 D Preparazioni dermatologiche 2 0,1 G Farmaci genitourinari e ormoni sessuali 12 0,6 H Ormoni sistemici (escl. ormoni sessuali) 23 1,2 J Antiinfettivi per uso sistemico 737 37,7 L Antineoplastici e immunomodulatori 49 2,5 M Farmaci app. muscoloscheletrico 73 3,7 N Farmaci del SNC 116 5,9 R Farmaci dell’app. respiratorio 24 V Vari 13 0,7 TOTALE 1955 100

Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. VI livello ATC Codice ATC FARMACI N. ADR % A02BC Inibitori pompa protonica 14 0.7 C10AA Statine 697 35.6 C10AB Fibrati 38 1.9 H02AB Glucocorticoidi 13 J01DC Cefalosporine di seconda generazione 15 0.8 J01MA Fluorochinoloni 309 15.8 J07AL Vaccino pneumococcico 20 1.0 J07AM Vaccino tetanico 92 4.7 J07BC Vaccino epatite B 59 3.0 J07BB Vacino antiinfluenzale 68 3.5 J07BD Vaccino morbillo L04AA Agenti immunosopressivi 11 0.6 M05BA Bifosfonati 37 N03AA Barbiturici 12 Tutti gli altri farmaci 550 28.1 TOTALE 1955 100

ADR muscoloscheletriche e farmaci correlati nel database GIF ADR muscoloscheletriche e farmaci correlati nel database GIF. Sono riportati i farmaci con almeno 5 report. ADR (N. di report) Farmaci (N. di report) Mialgia (842) ACE-inhibitori (7), Bifosfonati (12), Ferro (6), Fibrati (20), Fluorochinoloni (55), Inibitori pompa protonica (9), Interferoni (9), Macrolidi (6), Sartani (9), SSRI (6), Statine (462), Vaccino epatite B (14), Vaccino antiinfluenzale (19), V. febbre gialla (7), V. tetanico (20) Artralgia(463) Bifosfonati (9), Cefalosporine (10), Chelanti del ferro (9), Fluorochinoloni (32), Statine (40), Vaccini coniugati (11), Vaccino epatite B (35), Vaccino antiinfluenzale (44), Vaccino morbillo (16), Vaccino pneumococcico (14), Vaccino tetanico (66) Tendiniti (222) Fluorochinoloni (210), Statine (6) Rabdomiolisi (162) Antipsicotici (5), Fibrati (12), Statine (93) Debolezza musc. (112) Fluorochinoloni (5),Statine (31), Vaccini coniugati (6), Vaccino epatite B (9), Vaccino tetanico (6) Dolore muscolare (60) Statine (11) Miopatia (60) Statine (49) Miosite (10) Statine (5) Osteomielite (6) Bifosfonati (6) Contr. di Dupuytren (5) Fenobarbitale (5)

Età media: 72 anni (range 33-80) Tasso di segnalazioni di gravi tendiniti da fluorochinoloni nel database GIF. (Leone et al. Drug Safety 2003; 26 (2): 109-20) Età media: 72 anni (range 33-80) 31% dei casi con corticosteroidi come farmaci concomitanti 5 10 15 20 Levofloxacin Moxifloxacin Lomefloxacin Ciprofloxacin Norfloxacin N. report/DDD/1000 abitanti/die

UMC-WHO Database: farmaci più frequentemente associati a ADR muscoloscheletriche (2.5% di tutte le reazioni) ADR Farmaci Più di 1000 report 200-1000 report Artralgia Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), Cefaclor, Fluorochinoloni, Isotretinoina, Statine, Vaccino epatite B, Vaccino antiinfluenza, Vaccino morbillo H2 bloccanti, Beta-bloccanti, Bifosfonati, Fibrates, Glucocorticoidi, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Penicilline, Teriparatide, Tetracicline, Vaccino pneumococcico, Vaccino rosolia, Vaccino tetanico Mialgia Bifosfonati, Fibrati, Fluorochinoloni, SSRI, Statine, vaccino epatite B, vaccino antiinfluenzale, vaccino tetanico, Teriparatide ACE-inhibitori Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), H2 bloccanti, Antipsicotici, Beta2-agonisti selettivi, Ca-antagonisti, Corticosteroidi, Diuretici, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Isotretinoina, Macrolidi, Sartani, NSSRI, Tetracyclines Miopatia Statine Corticosteroidi, Fibrati Miositi Osteoporosi Corticosteroidi, Teriparatide Rabdomiolisi Fibrati, Statine Antipsicotici, Agenti ummunosopressivi (ciclosporina) Tendiniti Fluorochinoloni Corticosteroidi, Statine

Emorragie Gastrointestinali Superiori Studio caso-controllo (2813 casi, 7193 controlli) Italia-Spagna Incidenza e mortalità per età e sesso 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 >85 1.000 2.000 3.000 4.000 2 4 6 8 10 Incidenza (n./106/anno) Tasso di mortalità Maschi Femmine Età (anni)

Apparato gastrointestinale ed invecchiamento L’invecchiamento è associato ad una diminuita capacità della mucosa gastrica a resistere ai danni, anche nelle persone sane Un certo numero di fattori importanti per la citoprotezione (flusso sanguigno, prostaglandine, glutatione, bicarbonato, secrezione di muco) diminuiscono con l’età Tali modificazioni possono essere responsabili dell’alterata funzionalità della mucosa gastrica e dell’aumentato rischio di ulcera peptica negli anziani, in particolare in associazione con l’uso di FANS.

Il ruolo delle patologie concomitanti nelle ADR-1- Patologia Farmaco ADR Meccanismo Insuff. renale Aminoglicosidi Ototossicità Inib. eliminazione Cirrosi Lidocaina Tossicità SNC Inib. metabolismo Patologie emorragiche Aspirina ↑ rischio sanguinamento Farmacodinamico Gastroenterite acuta CO Gravidanza indesiderata Inib. assorbimento Schizofrenia Corticosteroidi Aggravamento schizofrenia Asma β-antagonisti Broncospasmo acuto

Il ruolo delle patologie concomitanti nelle ADR-2- Patologia Farmaco ADR Meccanismo Insuff. renale Digossina Toss. digitalica Inib. eliminazione Ulcera peptica FANS Emorraggia GI Farmacodinamico Ipertiroidismo ACO ↓ risposta terap. Alteraz. sensibilità tissutale Infezioni oculari Corticosteroidi topici Esacerbazione infezione Iperuricemia Tiazidi Gotta Glaucoma Corticosteroidi sistemici ↑ pressione endoculare

Prescrivere efficacemente 1 Considerare trattamenti non farmacologici Modificare dieta No fumo, ridurre alcool Esercizio fisico Supporto sociale

Prescrivere efficacemente 2 Trattare le patologie in ordine di priorità Attenzione alle insufficenze d’organo Partire con basse dosi, incrementare con cautela Usare pochi farmaci Monitorare la compliance e la risposta Rivedere periodicamente la terapia COINVOLGERE IL PAZIENTE

COMPLIANCE Circa 1/3 dei pazienti non aderiscono alla terapia Scarsa motivazione Scarsa comprensione Problemi pratici Non-compliance consapevole Migliorare la compliance con Trattamenti semplici; istruzioni scritte Aiutare la memoria Coinvolgere altri soggetti

Alcune osservazioni riassuntive su farmaci e anziani Negli anziani la diminuita clearance epatica e renale di alcuni farmaci aumenta il rischio di reazioni avverse da farmaci La concentrazione plasmatica, la durata d’azione e la risposta ad una determinata dose di un farmaco possono essere alterate nell’anziano Le normali risposte omeostatiche alle modificazioni farmaco-indotte sono alterate con l’invecchiamento Gli anziani hanno frequentemente multi-patologie ed utilizzano politerapie La combinazione dell’alterata attività del farmaco, dell’alterata risposta omeostatica e dell’uso di molti farmaci contemporaneamente è responsabile dell’aumentata frequenza di ADR nell’anziano Sebbene non sia facile riconoscere le ADR nell’anziano, esse sono un causa frequente di morbilità e di ospedalizzazione Poiché il rischio di ADR aumenta con il numero di farmaci assunti è importante sospendere qualsiasi trattamento non efficace Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997